1、基本病理特征包括胰腺实质慢性炎症损害和间质纤维化、胰腺实质钙化、胰管扩张及胰管结石等改变。临床主要表现为反复发作的上腹部疼痛和胰腺内、外分泌功能不全。摘要背景：近年来，随着人们饮食习惯和生活习惯的改变，慢性胰腺炎发病率显着增高，内镜下胰管支架治疗慢性胰腺炎展现出良好的临床前景。目的：介绍各种支架材料的利弊，阐述国内外胰管支架材料发展状况及临床应用。方法：以“慢性胰腺炎，胰管支架”为中文检索词，以“chronic pancreatitis，pancreatic stent” 为英文检索词，应用计算机在中国期刊全文数据库和 PubMed数据库检索 2005年1月至 2016年11月的相关文章，筛选
2、出可用于体内外及临床研究的内镜下新型材料胰管支架。结果与结论：内镜下胰管支架置入作为慢性胰腺炎的有效治疗手段之一，已成为国内外专家的共识，其中胰管支架材料的开发和应用显得尤为重要；根据胰管支架材料的不同，可将胰管支架分为塑料支架、自膨胀金属支架、具有生物可降解性的支架；塑料胰管支架与自膨胀金属胰管支架虽已广泛应用于临床，但其存在支架与胰管契合度欠佳、支架移位且需二次手术取出等问题；生物可降解性的支架材料可在预期时间内于胰管中完全降解，避免了支架置入术后的诸多并发症。故具有生物可降解性的支架材料的开发及应用已成为国内外专家的研究热点。关键词：生物材料；材料相容性；慢性胰腺炎；经内镜逆行性胰胆管造
3、影术；胰管支架；生物可降解材料主题词：胰腺炎, 慢性；胆管造影术；支架；组织工程基金资助：吉林省发改委资助（2013C023-6）Current development and clinical application of pancreatic stents Wang Jiang, Liu Kai （Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, No. 1 Hospital of Jilin University, Changchun 130021, Jilin Province, China）王江，男，1991年生，黑龙江省牡丹江市
4、人，汉族，吉林大学在读硕士，主要从事肝胆胰脾相关疾病的研究。通讯作者：刘凯，副教授，硕士生导师，吉林大学第一医院肝胆胰外二科，吉林省长春市 130021 中图分类号:R318文献标识码:A文章编号:2095-4344（2017）稿件接受：2017-05-08Wang Jiang, Studying for masters degree, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, No. 1 Hospital of Jilin University, Changchun 130021, Jilin Province, ChinaCor
5、responding author: Liu Kai, Associate professor, Masters supervisor, Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, No. 1 Hospital of Jilin University, Changchun 130021, Jilin Province, ChinaAbstractBACKGROUND: In recent years, the morbidity of chronic pancreatitis has been increasing dramatica
6、lly with lifestyle changes. Fortunately, endoscopic pancreatic stenting for patients with chronic pancreatitis shows favorable clinical prospects.OBJECTIVE: To introduce the advantages and disadvantages of various stent materials and to review thedevelopment and clinical application of pancreatic st
7、ents.METHODS: With the key words of “chronic pancreatitis, pancreatic stent” in Chinese and English, respectively, a computer-based search was performed for articles published in CNKI and PubMed databases from January 2005 to November 2016. After the initial screening, articles related to endoscopic
8、 pancreatic stenting used in vitro, in vivo or in clinic were included.RESULTS AND CONCLUSION: Endoscopic pancreatic stenting has become a recognized treatment for chronic pancreatitis in recent years. Therefore, the development and application of the materials of pancreatic duct stents appear to be
9、 particularly important. According to different materials, pancreatic duct stents can be classified into plastic stents, fully covered self-expandable metal stents, and biodegradable stents. The complications, including stent migration and secondary surgery, frequently appear in the clinical use of
10、plastic pancreatic duct stents and self-expandable metal stents, although they have been widely used in clinical practice. Biodegradable pancreatic duct stents can be degraded completely in the pancreatic duct within the expected time, and thereby avoid several complications. Consequently, the explo
11、itation and application of biodegradable pancreatic duct stents have become an issue of concern.Subject headings: Pancreatitis, Chronic; Cholangiography; Stents; Tissue EngineeringFunding: a grant from the Jilin Provincial Development and Reform Commission, No. 2013C023-6Cite this article: Wang J, L
12、iu K. Current development and clinical application of pancreatic stents. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2017;21（18）:0 引言 Introduction 慢性胰腺炎是指胰腺组织和功能不可逆的慢性炎症性疾病，病理特征为胰腺腺泡萎缩、破坏和间质纤维化1，随着经济的发展，人民生活饮食习惯的改变，慢性胰腺炎发病率逐年上升，其相关病因较多，主要包括酗酒、胆石症、高脂血症、胰腺外伤、手术、遗传等2-4，临床可表现为反复发作的上腹部疼痛伴或不伴胰腺内外分泌功能不全，其中腹痛是慢性胰腺炎的主要
13、临床表现，主要由胰管结石或狭窄的胰管内胰液积聚引起胰管压力增高所致。对于慢性胰腺炎的治疗，传统药物治疗效果不理想，外科手术治疗损伤大。近年来，内镜下胰管支架疗法因其创伤小、且疗效肯定5-8，已成为治疗慢性胰腺炎的重要手段之一。胰管支架置入术是扩张胰管直径、通畅引流的有效手段，不仅用于慢性胰腺炎合并胰管狭窄、胰腺假性囊肿、胰腺外伤后胰管破裂9、胰瘘和胰源性腹水等治疗，也可以用作预防经内镜逆行性胰胆管造影术后急性胰腺炎的发生10-13。研究表明，胰管支架还可以用于治疗胰腺恶性肿瘤、胰腺分裂症、胰管结石等14-15。然而，内镜下胰管支架置入仍存在诸多问题，如：支架不能适应胰管生理弯曲而导致胰管瘢痕狭
14、窄；后期需再次手术取出胰管支架，增加患者创伤及医疗费用等。临床中可出现胰管穿孔、狭窄和堵塞、支架移位脱落、急性胰腺炎等并发症16-17。对于这些问题需通过研制新型胰管支架材料试行解决，比如对现有材料的改进或开发新型材料来制备生物相容性、顺应性好的可降解新型胰管支架。因此，新开发的胰管支架应该具有以下特点18：良好的生物相容性；生物可降解性，即能在要求的时间内降解脱落；较好的生物力学性能：一方面能牢固地固定在胰管内不发生移位，另一方面能很好地顺应胰管生理解剖结构，尽量减少或避免支架引起的胰管瘢痕性狭窄；良好的材料-细胞界面关系；适合的三维空间多孔结构。内镜下逆行性胰胆管造影术（endoscopi
15、c retrograde cholangiopancreatography，ERCP）由美国乔冶?华盛顿大学的McCune于1968年首次报道，目前被作为胆胰疾病诊疗的常用手段。为治疗慢性胰腺炎引起的胰管梗阻，Seigel于1983年借助内镜技术将塑料胰管支架置入主胰管，取得较好的临床效果。塑料胰管支架在一定程度上缓解了胰管梗阻，其缺点是塑料胰管支架管径小，并不能明显扩张胰管狭窄段。随着各种医用材料研究的发展，现代胰管支架材料呈现出多样化。自膨胀金属支架较塑料支架管径大，支撑能力更强，已广泛应用于临床，但其缺点是需要通过手术二次取架；可降解支架克服了上述2种支架的缺点，管径大且可在规定时间于胰
16、管内降解，无需二次手术，从而成为目前学者研究的热门。文章依据临床常用支架的材料差异，将其分为塑料胰管支架、自膨胀金属胰管支架、具有生物可降解性的胰管支架，综述不同支架的利弊及发展现状。1 资料和方法 Data and methods 资料来源 以“慢性胰腺炎，胰管支架”为中文检索词，以“chronic pancreatitis，pancreatic stent”为英文检索词，应用计算机在中国期刊全文数据库和 PubMed数据库检索2005年1月至2016年11月的相关文章，筛选出可用于体内外及临床研究的内镜下新型材料胰管支架。 纳入与排除标准纳入标准：文章所述内容与生物支架材料密切相关；可用于
17、体内外及临床研究的内镜下新型材料胰管支架。排除标准：与文章无密切相关性；重复性研究；结论有待商榷的文章。 数据提取 共检索到文献224篇，其中中文文献57篇，英文文献167篇，经筛选排除后纳入34篇符合标准的文献进行综述。 质量评价 符合纳入标准的34篇文献中，文献1-18简单概述慢性胰腺炎及内镜下胰管支架置入术的利弊，文献19-21简要概述塑料支架材料，文献22-26简要概述自膨胀金属支架材料，文献27-31阐明生物可降解胰管材料，文献32-34阐述了未来支架材料的发展方向。2 结果 Results 塑料胰管支架 目前，塑料胰管支架在临床上得到广泛应用，具有稳定性好、排斥性低等优点，不可否认
18、，传统塑料胰管支架可改善慢性胰腺炎患者胰管狭窄所引发的腹痛等一系列症状，但其仍然存在不能适应胰管生理弯曲以及后期需要再次手术取出等弊端。从胰腺的解剖角度来看，主胰管在胰体至胰头部的部分多弯曲走形，传统的直型胰管支架置入主胰管时需对胰腺组织压迫变形来适应主胰管的走形，期间增加了支架移位的风险，术后近端、远端移位的风险约占%和%19。Ishihara等19将原有的直型胰管支架改为S型，较直型胰管支架更好地适应胰管生理弯曲，将其成功置入20例症状典型的慢性胰腺炎患者中，术后患者主胰管通畅，腹痛症状缓解，无支架移位等并发症，术后支架估计有效时间为 d，S型胰管支架的大胆创新提高了临床医师对胰腺解剖的认
19、识，为胰管支架的研究提供了新思路。Takao Itoi团队对传统的单猪尾塑料胰管支架进行改造20，将其称之为新型塑料胰管支架，其总长度为 20 cm，有效使用长度为15 cm；其尖端呈锥形，提高了支架穿过狭窄胰管的能力；于胰管上增加了4个内凸缘（2个在远端和2个在近端）和1个单一的外部尾纤，使得新型塑料胰管更易被固定，明显减少了支架移位风险，加大了引流效果。研究中选取了8例急性胰腺炎后主胰管狭窄或胰肠吻合术后吻合口狭窄的患者，全部成功放置了新型胰管，平均手术时间为 min，术后平均随访时间个月，无支架移位等不良事件发生，仅有1例出现轻微的自限性腹痛，此支架术后疗效肯定。Boursier等21回
20、顾了大量胰管支架手术的案例，总结了胰管支架的两大缺陷：其一，术中整个主胰管不插管；其二，支架缺乏顺应性且缺乏侧孔。为了改善胰管支架的性能，作者设计了一款新型的支架，称之为Johlin?支架（一种新型柔性多侧孔支架，由新型聚氨酯材料合成，末端呈锥形），相比于传统的聚乙烯材料支架具有更加灵活、顺应性更强的特点；其支架侧孔明显减少了炎症反应，达到了更好的引流效果，且不易形成胆盐沉积而堵塞支架，从而增加了支架使用寿命；锥形尖端使得Johlin?支架更易通过主胰管，减少了术中对胰管组织的刮擦损伤；同时，支架规格多样，其有效长度从8 cm至22 cm不等，适应更多人群。为进一步评估Johlin?支架治疗慢
21、性胰腺炎的可行性，Boursier等将其置入31例慢性胰腺炎患者中，其中30例患者腹痛明显好转，2例患者发生支架移位，5例患者支架移除后出现再梗阻。故该新型塑料胰管支架可明显缓解腹痛，治疗慢性胰腺炎所致胰管狭窄是可行的，缺点为该支架需每8-10个月定期更换。塑料胰管支架因价格低廉且手术操作简单等优点被广泛应用于临床。目前，为使胰管支架更好的亲和胰腺主胰管，减少术后并发症，人们对传统支架创新性改造。改造方向主要体现在：其一，选择顺应性更好的塑料材料；其二：更改塑料支架管型，如直管、S管、猪尾管、凸缘、辅助管孔等。 自膨胀金属胰管支架 近年来，全覆膜自膨胀金属支架对于慢性胰腺炎的治疗安全性及有效性
22、得到了肯定22，已经逐渐应用于临床，与塑料支架相比，全覆膜自膨胀金属支架具有置管较易、管径相对较大、通畅时间较长的优点23。Park等24设计了一款新型全覆膜自膨胀金属支架，支架所附薄膜由镍钛合金丝和聚四氟乙烯组成，形状呈现为“”型。与传统塑料支架相比，新型全覆膜自膨胀金属支架管径明显增大，提供持续性的主胰管引流，避免了因胰腺组织通过支架网孔嵌入支架管内而影响胰液引流及拔管困难的风险；然而，不可忽略的是，所附薄膜也会影响侧支胰管的通畅性，增加了胰腺脓毒症或支架诱导性胰腺炎的风险。作者选取了13例慢性胰腺炎患者或行塑料支架治疗后再发腹部疼痛不适的患者，经内镜于胰管内置入全覆膜自膨胀金属支架，术后
23、出现2例轻度胰腺炎、5例支架移位和2例淤胆性肝功能障碍，未发生急性坏死性胰腺炎；于2个月后移除胰管支架，随访见所有患者胰管狭窄症状明显好转。故新型胰管金属支架治疗胰管狭窄有效并且相对安全。Moon等25对以往全覆膜自膨胀金属支架进行了改造，新型的全覆膜自膨胀金属支架两端渐进性膨大；中部呈波浪状，覆以聚四氟乙烯膜，提高了支架的整合性。为了对新型全覆膜自膨胀金属支架进行安全性综合评估，作者选取了32例慢性胰腺炎合并主胰管狭窄患者，内镜下置入全覆膜自膨胀金属支架，所有患者腹痛均得到缓解，无术后胰管支架移位、胰腺炎及胰腺坏死等并发症发生。经3个月随访证实：新型的全覆膜自膨胀金属支架可更好地固定于主胰管
24、内，其棱角可能会损伤主胰管，术后统计这种损伤一般都是轻微的，可自行缓解；另一方面，支架所附薄膜并未影响胰液引流，可能是因为支架并未完全贴敷于管壁，且支架仅支撑于胰腺头部及体部，尾部胰液引流正常，新型的全覆膜自膨胀金属支架可有效治疗慢性胰腺炎所致的主胰管狭窄。全覆膜金属支架对于治疗慢性胰腺炎所致胰管狭窄常出现支架移位等问题，尤其是远端移位，Ogura 等26创新性地在全覆膜金属支架上增加一辅助牵引线，易于移位后支架的取出。作者将此种新型全覆膜金属支架置入1例慢性胰腺炎老年患者主胰管，术后6个月后无支架移位等严重并发症。全覆膜自膨胀金属支架较传统塑料支架而言具有更大的优势，其提供了更大的支撑直径，
25、引流效果更佳。但全覆膜自膨胀金属支架仍存在诸多缺陷，例如支架易移位、且需二次手术取出。借鉴以上作者对支架改进的新思路和新方法，这些问题可尝试通过更改支架管型或增加辅助工具来得以改善。 具有生物可降解性的胰管支架 自从1988年Stack等报道了聚乙二醇合成的生物可降解支架应用于血管和尿道支架以来，可降解材料在外科领域中的应用研究已陆续展开。胰管可降解支架因其在管腔内成形时间短，生物相容性良好，并可在要求时间内完全降解，避免永久支架的不良反应等优点，成为新型胰管支架的开发目标。目前，美国食品和药物管理局批准的可降解人工材料主要有聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PGA）、聚己内酯（PCL）等。可降解
26、胰管支架需通过增加硫酸钡含量来提高透视下支架的清晰度，而硫酸钡对胰腺组织的毒性尚无定论，Lamsa等27于2006年为评估一种新型可降解胰管内支架（PLA65-BaSO4）置入胰腺组织后的毒性反应，设计了一组对照试验，共选取了65只大鼠，将其开腹置入不同支架，分为新型支架（PLA65-BaSO4）组、惰性钢支架组及空白对照组；21 d后观察各组胰腺组织病理及淀粉酶活性，结果提示可降解支架置入后胰腺炎症反应较轻，与惰性钢支架的毒性作用相似，故作者认为该新型材料（PLA65-BaSO4）可作为胰腺内可降解支架的医用材料，有望广泛应用于临床。面对传统的胰管支架管径小且需术后二次取管等缺点，Laukk
27、arinen等28于2008年开发出新型可生物降解的自膨胀胰管支架（厚0.25 mm，长20 mm，最大膨胀直径35 mm，并加入23%的硫酸钡成分，可在X射线下明显成像），该支架提供了较大管径并可在规定时间内降解。为评价新型支架的降解率、胰管的通畅性和支架的组织学变化，作者选取4只猪作为研究对象，切开其十二指肠经乳头置入胰管支架，术后观察所有猪无明显不良反应，淀粉酶于1，3，6个月复查与术前无差异性，X射线下透视见胰管支架1个月后全显影，3个月后未见显影，6个月后观察置管处与术前无明显差异，镜下病理仅提示轻度炎性反应，可忽略不计，新型支架提供足够的径向力支撑胰腺狭窄段。该实验充分说明新型胰腺
28、支架的安全性较高。作者选取大型动物进行新型可降解支架的实验，实验数据充分说明该型胰管支架的有效性，为进入临床试验奠定了基础。面对自膨胀金属支架置入术后支架移位或取架困难的问题，Itoi等29于2012年手制了自膨胀可降解胰管支架，由单丝4-0缝线（日本东京Johnson公司生产）在塑料管上编织而成，完全扩张后新型支架管径3 mm、长35 mm，具有良好的弹性和形状记忆性（图1），可膨胀直径超过原始支架的98%，临床应用试验显示此支架抗压强度可维持3周左右。所有支架全部安全稳定地置入4个实验猪的胰、胆管内，动物尸检提示所有支架均位于胰管内，作者认为猪模型胰管内使用新型支架是可行的，但该支架存在最
29、主要问题是无法X射线下透视，且需进一步动物实验评估支架的短期通畅性、组织反应性及可降解程度，未来该可降解支架有希望广泛应用于临床，如：ERCP术后胰腺炎、术后胰瘘、外伤性胰管断裂等。图1 自膨胀可降解胰管支架29图注：由单丝4-0缝线（日本东京Johnson公司生产）在塑料管上编织而成，完全扩张后新型支架管径3 mm、长35 mm，具有良好的弹性和形状记忆性。Nordback等30于2012年设计了一款新型可降解胰管支架，由聚乳酸构成，掺入一部分X射线下透视可显影的硫酸钡，由于设备上的缺乏、临床内镜及经皮穿刺的禁用，通过胰肠吻合术于29例患者使用新型可降解胰管支架，观察新型可降解支架的降解速率
30、、吻合口通畅度、组织毒性等，进行1年的临床期观察，总结出：新型支架可在人体内3个月完全降解，其中57%的患者胰管通畅度良好，43%的患者出现不同程度的胰管狭窄，并未显示新型支架的早期风险，表现出良好的生物相容性。目前为止，仍未有相关可降解支架用于消化道应用的临床研究，此文关于新型可降解胰管支架临床研究开创了新纪元，为临床推广提供了重要的理论基础。新型可降解自膨胀式胰管支架因其优越的性能深受临床医师的关注，但从未在临床工作中开展，Cahen等31于2015年选取了7例慢性胰腺炎所致纤维化胰管狭窄患者，成功置入一种新型可降解非覆膜自膨胀胰管支架（直径6 mm，长-4.0 mm，预期降解时间为3-6
31、个月），取得良好的临床表现，6个月后所有患者行ERCP术，发现体内支架完全降解，其中1例患者3个月后行二次置入塑料支架，2例患者接受手术治疗，其余4例患者1年内胰管狭窄明显缓解，作者认为新型可降解非覆膜自膨胀胰管支架可明显缓解慢性胰腺炎胰管狭窄，短期内可完全降解，操作上简易安全。可降解胰管支架作为近年来研究的热点，一直深受临床医师的关注，至今仍未在临床中广泛应用，仅停留于实验阶段或临床试用阶段，但其临床前景十分可观，由起始的动物模型到如今的临床试用已取得长足的进步，新型胰管支架未来可能成为内镜下胰管支架的明星产品。3种胰管支架的优缺点见表1。 胰管支架的展望 新型可降解胰管支架材料研究蓬勃发展，相比于传统材料（塑料、金属），未来的胰管支架材料既要提供足够的支撑力以缓解胰管梗阻症状，同时也应提供胰管稳定
