1、恩替卡韦分散片说明书核准日期：修改日期：恩替卡韦分散片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语乙型肝炎严重急性恶化，HIV和HBV合并感染患者，乳酸性酸中毒伴肝肿大* 有报告患者在停止乙肝抗病毒治疗(包括恩替卡韦)后，发生病情严重急性恶化。对停止乙肝抗病毒治疗的患者，应密切监测肝功能至少持续几个月。如有必要，需重新开始抗病毒治疗。* HBV合并感染HIV并且没有同时进行高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的患者，不建议使用恩替卡韦，这是由于此部分患者使用恩替卡韦治疗时有可能会出现HIV核苷逆转录酶抑制剂耐药。* 有核苷类似物治疗后发生乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性，甚至死亡的病例报告。
2、【药品名称】通用名称：恩替卡韦分散片英文名称：EntecavirDispersibleTablets汉语拼音：EntikaweiFensanpian【成份】本品主要成份为：恩替卡韦。化学名称：2-氨基-9-（1S,3R,4S）-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物化学结构式：分子式：C12H15N5O3H2O分子量：295.3【性状】本品为白色或类白色片。【适应症】本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。也适用于治疗2岁至18岁慢性HBV感染代偿性肝病的核苷初治儿童患者，有病
3、毒复制活跃和血清ALT水平持续升高的证据或中度至重度炎症和/或纤维化的组织学证据。其具体使用方法参见【用法用量】【规格】0.5mg【用法用量】患者应在有经验的医生指导下服用本品。本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。推荐剂量：成人口服本品，每天一次，每次0.5mg（一片）。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg（两片）。儿童儿童患者的治疗决定应该仔细考虑个体患者的需要，并参考现行儿童治疗指南，包括有价值的基线组织学信息。连续治疗的长期病毒学抑制获益必须权衡延长治疗的风险，包括耐药乙型肝炎病毒的出现。HBeAg阳性慢性乙型肝炎代偿性肝病儿童患者，治疗前血清
4、ALT升高应该至少持续6个月；HBeAg阴性儿童患者至少为12个月。体重32.6 kg或以上患者每日剂量应该为本品0.5mg，伴或不伴食物给药。体重小于32.6 kg患者应该使用口服溶液。儿童患者的治疗持续时间尚不清楚最佳治疗持续时间。按照现行儿童治疗指南可考虑停止治疗的情况如下：* HBeAg阳性患者的治疗应该持续至达到HBV DNA不可测水平和HBeAg血清学转换（至少间隔3-6个月的2次连续血清样本HBeAg消失和抗-HBe阳性）后至少12个月或直至HBsAg血清学转换或疗效缺失。停止治疗后应该定期随访血清ALT和HBV DNA水平（参见【警示语】和【注意事项】）。*HBeAg阴性患者的
5、治疗应该持续至HBsAg血清学转换或有疗效缺失证据。肾功能或肝功能损伤儿童患者中尚未进行药代动力学研究。肾功能不全在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见【药代动力学】）。肌酐清除率50mL/分钟的患者包括接受血液透析或持续性非卧床腹膜透析（CAPD）治疗的患者应调整用药剂量。口服溶液用药剂量调整参见口服溶液说明书。在没有口服溶液时，作为替代治疗可通过延长给药间隔进行调整剂量，详见表1。推荐的剂量调整是基于有限数据的推论，尚未对其安全性和有效性进行临床评估。因此，应该密切监测病毒学应答。表1：肾功能不全患者用法用量恩替卡韦剂量*肌酐清除率（ml/min）核苷
6、类药物初治患者拉米夫定治疗失效 500.5 mg一次，每日一次1 mg一次，每日一次30 - 490.25 mg一次，每日一次或0.5 mg一次，每48小时一次0.5 mg一次，每日一次10 - 290.15 mg一次，每日一次或0.5 mg一次，每72小时一次0.3 mg一次，每日一次或0.5 mg一次，每48小时一次 10血液透析或CAPD*0.05 mg一次，每日一次或0.5 mg一次，每5-7天一次0.1 mg一次，每日一次或0.5 mg一次，每72小时一次*剂量小于0.5mg的，建议服用恩替卡韦口服溶液；*血液透析患者应在当日的血液透析之后应用恩替卡韦。肝功能不全肝功能不全患者无需调
7、整用药剂量。治疗期关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。【不良反应】儿童患者基于2项进行中的慢性HBV感染2岁至18岁儿童患者的临床研究，1项2期药代动力学研究（研究AI463028）和一项3期研究（研究AI463189），获得恩替卡韦治疗儿童患者的安全性数据。这2项研究提供了195名HBeAg阳性核苷初治受试者应用恩替卡韦的治疗经验，中位持续时间为99周。应用恩替卡韦治疗儿童受试者中所观察到的不良反应与成人恩替卡韦临床研究中观察到的一致。成人患者对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI46
8、3027以及3项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。在这7项研究中，共有2596位慢性乙型肝炎患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。在国外进行的研究中，恩替卡韦最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。国外临床试验中的不良事件表2比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能
9、与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。表2：四项为期两年的恩替卡韦临床研究中，中到重度（2至4级）的临床不良事件a全身系统/不良事件核苷类药物初治患者b拉米夫定治疗失效患者c恩替卡韦拉米夫定恩替卡韦拉米夫定0.5mg100mg1mg100mgn=679n=668n=183n=190任意24级不良事件a15%18%22%23%肠胃腹泻1%01%0消化不良1%1%1%0恶心1%1%1%2%呕吐1%1%1%0全身疲劳1%1%3%3%神经系统头痛2%2%4%1%头晕1%1%01%嗜睡1%1%00精神病学失眠1%1%010倍ULN且2倍基线值2%4%2%11%ALT 5.0倍ULN11%16%12%2
10、4%AST5.0倍ULN5%8%5%17%白蛋白2.5g/dl1%2.5 倍ULN2%2%3%2%淀粉酶 2.1倍ULN2%2%3%3%脂酶 2.1倍ULN7%6%7%7%肌酐3.0倍ULN0000确认肌酐增高0.5mg/dl1%1%2%1%高血糖症,空腹血糖250mg/dl2%1%3%1%糖尿e4%3%4%6%血尿f9%10%9%6%血小板50,000/mm31%1%1%1%a治疗期间,除白蛋白(10倍ULN和2倍基线水平以外所有指标较基线值变差达3级或4级b AI463022和AI463027研究C包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期
11、研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1,0.5和1.0mg）,或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周d包括血常规、常规生化、肾功能和肝功能检查、胰酶和尿常规e 3级=3+大量、 500 mg/dL；4级=4+，显著、严重f 3级=3+大量；4级= 4+，显著、严重、多量ULN:正常值高限在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。停止治疗后的
12、肝炎加剧（见【警示语】）肝炎症状急性加剧或ALT复燃的定义为：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的参考水平（基线值或停药时最后一次检测值间的最小值）。所有停止治疗（无论何种原因）的患者中，出现了ALT复燃的患者例数均记录在表4中。这些研究中，如果在第52周或之后达到方案所规定的治疗应答后，可允许一亚组患者停药。如果未达到治疗应答而停用恩替卡韦，则停药后发生ALT复燃的概率可能更高。表4：在AI463022、AI463027和AI463026研究中，核苷类药物初治患者在停药后随访期发生的肝炎恶化ALT增高大于10倍正常值上限和大于2倍参考值a的患者恩替卡韦拉米夫定核苷类药物初治HBeAg
13、阳性4/174(2%)13/147(9%)HBeAg阴性24/302(8%)30/270(11%)拉米夫定失效6/52(12%)0/16a 参考值是指基线或停药时最后一次检测值中的最小值。停药后恶化的中位时间对于恩替卡韦治疗的患者为23周，而对于拉米夫定治疗的患者为10周。合并感染HIV和HBVAI463038双盲研究中观察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韦1 mg(N=51)或安慰剂（N=17）治疗24周，两组的安全性相似，并且与未合并感染HIV患者中观察到的安全性相似（见【警示语】）。肝移植受体患者在一项开放性的肝移植后试验中，65名受试者接受了恩替卡韦治疗，其中，不良事件的频率和
14、性质与接受肝移植的患者中预期的反应和恩替卡韦的已知安全特征一致。失代偿性肝病研究AI463048是一项随机、开放性研究，比较恩替卡韦每日一次每次1 mg与阿德福韦酯每日一次每次10 mg，疗程长达48周治疗，研究对象为有肝功能失代偿证据（定义为Child-Turcotte-Pugh (CTP)评分为7或以上）的慢性HBV感染成人受试者。在102名接受恩替卡韦的受试者中，不论与研究药物的因果关系，48周治疗中出现的最常见不良事件包括外周性水肿(16%)、腹水(15%)、发热(14%)、肝性脑病(10%)和上呼吸道感染(10%)。表2中未列出的48周内观察到的临床不良反应包括血碳酸氢盐下降(2%)
15、和肾功能衰竭(2倍基线且10倍正常值上限）。在48周内102名经恩替卡韦治疗的受试者中11名(11%)以及89名经阿德福韦酯治疗的受试者中11名(13%)发生经确认的血清肌酐升高0.5 mg/dL。在中国进行的临床试验中，恩替卡韦最常见的不良事件有：ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良事件多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，恩替卡韦不良事件的发生率与拉米夫定相当。上市后的不良反应恩替卡韦上市后的临床使用中报告有以下不良反应。鉴于该不良反应为自发报告，人数不详，故不能可靠地评估该不良反应的发生频率或与恩替卡韦暴露量之间的因果关系。免疫系统
16、失调：类过敏反应。皮肤和皮下组织的不良反应：脱发，皮疹。代谢及营养障碍：有乳酸酸中毒报道，多和肝功能失代偿或其他严重疾病或药物暴露相关。肝功能失代偿期患者乳酸酸中毒的风险较高。肝胆系统异常：氨基转移酶升高。【禁忌】对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。【注意事项】警示语1乙型肝炎严重急性恶化有报告患者在停止乙肝抗病毒治疗（包括恩替卡韦）后，发生病情严重急性加剧。对停止乙肝抗病毒治疗的患者，应密切监测肝功能至少持续几个月。如有必要，需重新开始抗病毒治疗。2合并感染HIV 尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治疗的患者中评价恩替卡韦。有限的临床经验提示，如果恩替卡韦用于慢性乙型肝炎合并
17、HIV感染且未经抗HIV治疗的患者，有可能出现对HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药。因此，不建议HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的患者使用恩替卡韦。开始恩替卡韦治疗前，应该检测所有患者的HIV抗体。尚未进行恩替卡韦治疗HIV感染的研究，因此，不建议将恩替卡韦用于抗HIV治疗。3. 乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性有单独核苷类似物治疗或与抗逆转录病毒药物联合使用后发生乳酸性酸中毒和肝肿大伴脂肪变性、甚至死亡的病例报告。发生此类事件的大部分患者为女性。肥胖和延长使用核苷类药物可能是此类不良事件的危险因素。存在这些危险因素的任何患者，在使用核苷类似物药物治疗肝脏疾病时，均
18、应特别注意；然而，此类事件也曾发生在不存在这些危险因素的患者中。接受恩替卡韦治疗的患者，有乳酸酸中毒报道，多和肝功能失代偿或其他严重疾病或药物暴露相关。肝功能失代偿患者乳酸酸中毒的风险较高。如果有临床或实验室检查结果提示其发生了乳酸性酸中毒或明显的肝脏毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，甚至氨基转移酶也未见明显升高）时，应暂停服用本品。注意事项：肾功能不全的患者肌酐清除率 50mL/min，包括血液透析或CAPD的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量（见【用法用量】）。肝移植受体患者恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的
19、免疫抑制剂，如:环孢菌素或他克莫司的治疗，应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能。（见【药代动力学】)耐药性和拉米夫定治疗失效患者的特别注意事项HBV聚合酶区的拉米夫定耐药位点突变可能会导致继发突变，包括恩替卡韦耐药相关位点的突变。少数拉米夫定治疗失效的患者在基线时就存在恩替卡韦耐药相关位点rtT184、rtS202和 rtM250的突变。拉米夫定耐药的患者随后发生恩替卡韦耐药的风险高于无拉米夫定耐药患者。在拉米夫定治疗失效研究中，恩替卡韦治疗1, 2, 3, 4和5年后，恩替卡韦基因型耐药的累积发生率分别为6%, 15%, 36%, 47% 和51%。儿童患者基线HBV DNA 8.0
20、 log10 IU/ml的儿童患者中观察到了较低的病毒学应答率（HBV DNA 50 IU/ml）。只有当潜在获益超过对儿童的风险（例如耐药）时，这些患者才应用恩替卡韦。因为有些儿童患者可能需要长期、甚至终生治疗慢性活动性乙型肝炎，要考虑到恩替卡韦对未来治疗选择的影响。患者须知患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。患者在开始恩替卡韦治疗前，需要进行HIV抗体的检测。应告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV药物治疗，恩替卡韦可能会增加对HIV药物治疗耐药的机会（见【警示语】）。
21、使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。若内包装开封或破损，请勿使用。【孕妇及哺乳期妇女用药】恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。目前尚无资料提示恩替卡韦能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。【儿童用药】2岁至10 M;当病毒水平降低时观察到更低的EC50值。在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出 HIV逆转录酶的M184I位点置换，在恩替卡韦高浓度水平
22、时证实了抑制作用。含M184V位点置换的HIV变异株对恩替卡韦失去敏感性。耐药性细胞培养位于逆转录酶区有rtM204I/V和rtL180M位点置换的拉米夫定耐药株 (LVDr)对恩替卡韦的敏感性较HBV野毒株下降了8倍。合并其他恩替卡韦耐药氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位点改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合并额外（rtT184A,C,F,G,I,L,M或S；rtS202 C,G或I；和/或 rtM 250I,L 或V）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了16至741倍。单独出现rtT184,rtS202和rtM250恩替卡韦耐药
23、位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响，在超过1000例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变HBV逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的HBV毒株复制能力减弱。临床研究临床研究中对初始接受恩替卡韦0.5mg（核苷初治）或1mg（拉米夫定失效）治疗，并且在治疗24周或之后有治疗中的HBV DNA PCR检测值的患者均进行耐药监测。核苷类药物初治患者：核苷类药物初治患者研究中恩替卡韦长达240周治疗发现有rtT184、rtS202和/或rtM250恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者为3例，其中两例发生病毒突破(见表5)。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点(rtM204V和 rtL180M)的基础上发生恩替卡韦耐药。表5：核苷类药物初治患者治疗5年出现的恩替卡韦基因型耐药的情况1年2年3年a4年a5年a治疗和监测耐药性的患者数b663278149121108特定年份中
