1、时间依赖性抗菌药物的游离药物浓度在对病原菌的MIC的48倍内，杀菌效果与浓度相关，但超过该浓度范围后，杀菌速率达饱和状态，其杀菌效果与药物浓度超过病原菌MIC时间的长短有关，则主要的PK/PD指数为游离的药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比（%fTMIC），代表药物如-内酰胺类等。此类药物中某些抗菌药抗生素后效应（postantibiotics effects, PAE）无或短，如果PAE较长，则主要PK/PD指数为fAUC0-24/MIC，代表药物如糖肽类等。必须指出PK/PD分类并非绝对的和固定不变。（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则在抗菌药物剂量选择中，基本原则是首先考
2、虑在该给药方案下保证患者安全性和耐受性，然后根据PK/PD研究选择取得最佳的临床和微生物疗效的剂量，且能有效防止细菌耐药性产生。优化给药方案一般策略为：对于浓度依赖性抗菌药物可通过减少每日给药次数或单次给药，使fCmax/MIC和fAUC0-24/MIC值达较高水平；对于时间依赖性无PAE的抗菌药物则日剂量分多次给药或延长输注时间（静脉制剂），使fTMIC的时间延长；对于时间依赖性长PAE的抗菌药，一般在日剂量相同下，减少给药次数，使fAUC0-24/MIC值足够高。（四）抗菌药物PK/PD研究的特点抗菌药物PK/PD研究贯穿于抗菌药物研发的各个阶段，以支持抗菌新药有效性和安全性的确切评价。该
3、研究随着药物研发的进程而逐渐完善，可以分为非临床阶段的PK/PD研究和临床阶段的PK/PD研究两部分。基于动物和人体感染的致病菌为同一类型，作用机制也一致的特点，因此抗菌药物体外药效学结合体外PK/PD研究和动物PK/PD研究等非临床PK/PD研究可间接反映抗菌药物进入机体后在感染病灶内达到抑菌或杀菌效果的动态过程，预测药物在人体内的杀菌和抑菌效果，此对临床PK/PD研究及给药方案制定具有重要参考价值，临床PK/PD研究是决定临床给药方案的制定包括剂量的优化、亚组剂量选择等重要依据。（五）抗菌药物PK/PD研究策略为了充分体现抗菌药物PK/PD研究的价值，缩短研发周期，降低研发风险，其研究策略
4、必须清晰，整体研究计划和方案必须详细，结果分析及决策必须及时。从整体上考虑，其研究策略包括但不限于如下内容：（1）确定PK/PD指数此部分研究主要在非临床阶段的体外或/和体内动物PK/PD研究中完成。临床PK/PD研究加以确认。（2）确定PDT在非临床阶段，通过体外或/和动物PK/PD研究获得抑菌或杀菌效果所需PK/PD靶值，又称药效学靶值（PDT）；在临床阶段，结合临床的适应证和适用人群情况，进一步完善。（3）同步开展抗菌药物对主要目标病原菌的MIC分布研究（4）确定PTA依据早期临床获得的药代动力学数据，如健康受试者的PK数据或目标适应证患者PK数据，结合抗菌药物对目标适应症病原菌不同菌种
5、MIC分布，采用模拟和诸如蒙特卡洛仿真（Monte Carlo simulation，MCS）等方法，拟定或确定抗菌药物不同给药方案达到PDT的几率，据此筛选和评价不同给药方案等（包括剂量、间期和频率）。（5）推荐确证性临床试验的给药方案如抗菌药物对目标适应证主要病原菌的达标概率（一般在90%以上）满足要求时，所制订的给药方案则可推荐为确证性临床试验的给药方案。该部分研究应在确证性临床试验前完成。（6）暴露-效应关系的优化、分析和应用这部分研究可以在确证性临床研究结束后综合分析时确定，并需要在后续的期临床试验中继续完善。研究流程图见附件。（六）本指导原则的目的及应用范围制定本指导原则的目的是建
6、立抗菌药物PK/PD研究技术规范，提升其研究质量，推进其在抗菌药物研发中的广泛应用，降低药物研发风险，为审评审批决策提供科学且充足的技术数据，为未满足的临床需要提供有力武器，保障科学用药。本指导原则主要用于指导和评价新抗菌药物PK/PD研究，包括但不限于抗菌药物给药方案的确定，以及上市后给药方案的优化等。创新抗真菌药物等临床试验也可参照。二、非临床阶段的PK/PD研究非临床阶段的PK/PD研究包括了体外研究和体内研究两部分，前者主要为体外药效学研究和体外PK/PD研究，后者主要为动物PK研究、感染动物PD研究和感染动物PK/PD研究。其目的是阐明抗菌药物的药效学特性，确定PK/PD指数和非临床
7、PK/PD靶值。（一）体外研究1. 体外药效学研究申报新药注册有关的微生物学研究详见抗菌药物临床试验技术指导原则等，此部分仅涉及PK/PD研究中的PD研究主要参数、技术方法和要求及结果描述。1.1 最低抑菌浓度（MIC）应根据抗菌药物自身的特点及未来可能拟定的临床适应证选择受试菌株，适当加大未来适应证中可能涵盖的病原菌研究。考虑到病原菌存在地区差异以及随时间的耐药性变迁等特性，入选的受试菌应满足以下要求：（1）代表性：选择的受试菌应尽可能来自未来可能的适应证菌株，并尽量体现其野生株的特点。（2）区域性：至少有3个区域的受试菌株进行汇总分析。（3）近期流行：受试菌一般应选择近23年的临床分离菌株
8、，以反映流行病原菌的敏感性和天然耐药特点。一些收集困难的菌种可考虑5年内的临床分离菌株。应根据国际公认方法对各种受试菌进行分类和MIC测定。测定结果描述包括MIC范围、MIC50和MIC90、MIC众数等。1.2 最低杀菌浓度（MBC）根据抗菌药物对目标病原菌的MIC测定结果，选择具有药效学特点的细菌进行最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration, MBC）测定。每种细菌应包含不同MIC值的菌株。MBC测定根据国际公认方法，测定结果描述需包括MBC范围、MBC50、MBC90、MIC50/MBC50和MIC90/MBC90等重要参数。1.3 抗生素后效应
9、（PAE）根据抗菌药物MIC和MBC结果，选择符合PAE测定要求的受试菌株，应覆盖拟定临床适应证的主要菌种。每种细菌应包含敏感株、有特殊耐药特征菌株以及同种细菌的质控菌株。结果描述需包括细菌生长和杀菌或抑菌曲线图以及PAE值。1.4 时间杀菌曲线时间杀菌曲线（time-kill curve）通常指静态杀菌曲线，是指固定一系列抗菌药物的浓度，观察药物对受试菌的杀菌活性以及杀菌速率随浓度的变化过程。受试菌一般应覆盖拟定临床适应证的主要病原菌种，每种细菌应至少包含不同MIC值的菌株（包含野生型分布的高MIC值端菌株）及质控菌株。杀菌速率通过初始时间段菌落计数对数变化值与时间差的比值得到。结果描述需包
10、括细菌菌落计数时间图（即杀菌曲线图）、细菌杀菌速率药物浓度曲线图和菌落计数药物浓度对数量效曲线等。根据图示和反映量效关系的药效学模型（如Emax模型）等，分析该抗菌药的PK/PD特性属浓度依赖性抑或时间依赖性。药效学参数包括Emax、EC50、（Hill系数，反映曲线陡度）和模型拟合相关指数（R2）等。2. 体外PK/PD模型抗菌药物体外PK/PD模型（in vitro PK/PD model）是一种借助体外装置模拟抗菌药物在机体内药物浓度随时间变化（药代动力学过程）中抑制或杀灭细菌（药效学）动态过程，描述机体用药后抗菌药作用、细菌生长（或死亡）与时间的定量关系，也可称为体外动态杀菌模型，此模
11、型可用于抗菌药物体外PK/PD指数及靶值的制定、给药方案（给药剂量、给药间隔）的筛选，尤其适用于基于细菌耐药机制的抗菌药PK/PD研究。抗菌药体外PK/PD模型主要包括稀释模型和扩散模型，常用的扩散模型为中空纤维感染模型（hollow fiber infection model，HFIM）。应根据抗菌药对目标病原菌体外药效学研究结果，选择拟订临床适应证的主要目标病原菌开展体外PK/PD研究。处于非临床研究阶段的药物可采用动物PK数据进行体外药时曲线模拟，但此数据仅供参考。一般在获得了健康受试者或患者PK数据后，结合这些数据做进一步的模拟。在体外PK/PD模型中模拟抗菌药不同给药方案下药时曲线，
12、其Cmax、AUC和t1/2等PK参数，结合该药对受试菌的MIC值，建立3个PK/PD指数fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和f%TMIC与其药效学参数（细菌菌落计数变化值，Log10CFU）的药效学模型（如SigmoidalEmax模型。根据拟合度大小选择代表该抗菌药的最佳体外PK/PD指数。将细菌菌落计数对数降低不同单位时（Log10CFU取值0、1或2，分别对应细菌净生长为零、细菌菌落计数降低至1/10和1/100）fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%TMIC的对应值作为PK/PD靶值（PDT）。结果描述中需包括不同抗菌药物给药方案下细菌菌落计数时间图（即杀菌曲线
13、图）、细菌菌落计数降低值PK/PD指数（fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%TMIC）图（即相关性分析图），并对体外PK/PD靶值（PDT）作描述性统计分析。此外，尚可采用该模型评价耐药细菌出现的情况，并对PK/PD靶值确立作相应分析。（二）体内研究动物感染模型（in vivo PK/PD model）可用于研究各种抗菌药物的不同给药方案进入感染或非感染动物体内PK特点、抑菌或杀菌效果（细菌菌落计数降低或动物存活率/死亡率）及治疗时间（疗程）的长短，据此获得的动物PK/PD指数及靶值，其与临床研究结果有较好的一致性，对临床和微生物学疗效的预测性优于体外PK/PD模型。现有动物感染
14、模型如大腿感染、肺炎、心内膜炎、尿路感染、腹腔感染和全身感染模型等已用于治疗细菌性肺炎、血液感染、尿路感染、皮肤软组织感染和复杂性腹腔感染等的抗菌新药研发中。动物PK/PD模型一般采用的感染动物为小鼠、大鼠等，一般同时在免疫缺陷感染小鼠和免疫正常感染小鼠体内评价抗菌药物体内活性。一般通过腹腔注射环磷酰胺的方法诱导嗜中性粒细胞减少以消除免疫状态对结果的干扰。常用免疫缺陷鼠大腿感染模型和免疫缺陷鼠肺炎模型等，其药效判断指标明确（组织中细菌菌落计数变化值），该方法重复性好和简单方便。有条件单位可同时采用微透析技术，动态测定小鼠/大鼠腿部感染、肺部感染组织中药物浓度，评价血液及靶组织中的PK/PD特性
15、。可根据抗菌药自身特点及拟定临床适应证，选择相应血流感染模型或尿路感染模型等其他模型。抗菌药物剂量的选择、PK参数的准确测定和药效学指标的设定等，对构建感染动物PK/PD模型成功与否至关重要。此部分仅以涉及感染动物PK/PD研究中技术方法和要求及结果进行描述。1. 动物PK研究动物PK研究内容、要求及结果分析等详见国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布的非临床药代动力学研究技术指导原则。一般在非感染动物模型中测定抗菌药在动物体内不同时间点血浆（血清）浓度，计算抗菌药物不同剂量、不同给药频率（单次或多次）给药后动物的PK参数。必要时研究感染动物与正常动物PK的差异。如果动物使用过免疫抑制剂环磷
16、酰胺，应研究环磷酰胺对动物PK影响，对于某些动物组织或部位如中枢神经系统、肺和皮肤中药物浓度明显不同于血浆/血清中的浓度，除血浆中药物浓度外，还应提供该感染组织或部位中药物浓度数据和组织体液穿透率等。2. 感染动物PD研究以小鼠腿部感染模型为例，在免疫缺陷或正常小鼠双侧大腿注射对数生长期的细菌，设立治疗组与阳性对照组（未给予药物治疗者），抗菌药物不同剂量、不同给药频率给予治疗组小鼠后，测定给药后不同时间感染动物局部组织或血液中细菌菌落计数，感染动物存活率/死亡率及存活天数等药效学指标。每种动物应包含不同MIC值受试细菌感染的动物。必要时，进行动物体内PAE研究，观察动物体内抗菌药物全部消除后（
17、即测不到动物体内药物浓度）细菌恢复对数生长的延迟时间，此有助于评价动物PK/PD特性。一般动物体内的PAE比体外PAE长，此可能与体内有亚MIC、血清因子等使细菌生长较缓慢所致。结果描述需包括感染动物体内细菌生长曲线、杀菌曲线以及体内PAE值。（三）感染动物PK/PD研究该研究可定量描述抗菌药物不同给药方案下感染动物血中药物浓度随时间变化以及与动物体内细菌菌落（CFU）计数变化、动物存活率或死亡率之间的关系，建立PK/PD指数（fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和%fTMIC）与其感染动物组织/体液中细菌菌落数对数差值（Log10CFU）的药效学模型，动物PK/PD靶值的分析过程参见
18、体外PK/PD模型部分。亦可建立PK/PD指数与动物生存率/死亡率的药效学模型，获得反映治疗效果的最佳PK/PD指数及靶值。对研究株数的要求，应覆盖主要的目标适应证细菌，一般需要35株，且部分菌株的MIC应在其野生型分布的上端。感染动物模型可用于筛选抗菌药物不同给药方案（剂量、间隔、治疗天数）下取得的微生物学疗效（感染血液/组织中细菌菌落数降低）和治疗效果（动物存活率），推荐预期人体内最大杀菌效果和临床疗效的给药方案，为I期临床试验给药剂量范围确定、II、III期临床试验有效剂量的选择提供参考。结果描述参见体外PK/PD模型部分。三、临床阶段的PK/PD研究抗菌药物获准进入临床试验后，在制定各
19、期临床试验方案时，需在临床各期中开展PK/PD研究，对临床试验给药方案的制定提供数据资料，支持抗菌药物有效性和安全性确切评价。（一）PK研究1.健康人群PK研究抗菌药物在健康受试者中的药代动力学研究是新药临床研究中必不可少的部分。其研究内容、要求及结果分析等详见化学药物临床药代动力学研究技术指导原则。该研究获得的PK研究数据可同时用于后续的PK/PD研究。2.目标适应证患者人群PK研究在目标适应证患者中开展PK研究可了解抗菌药物在目标适应证感染患者中药代动力学特征及其影响因素，对制定有效给药方案尤为重要。研究方法包括经典药代动力学研究和群体药代动力学（PPK）研究等。2.1经典药代动力学研究抗
20、菌药物在目标适应证受试者中的PK研究设计基本同健康受试者的PK试验，入选的目标适应证患者需病情稳定、无并发症和少有合并用药，一般为612例。以临床推荐的给药方案用药，一类抗菌药物宜采用探索性或确证性临床试验中的给药方案。可单剂量给药或多剂量给药达到稳态后在一个给药间期内多点采集患者的血样，用于经典PK参数的计算。如果该抗菌药属非线性PK特征或前期的健康受试者PK结果显示多剂量给药后呈积蓄，有必要在感染患者中开展多种剂量给药后在不同给药间隔内采集血样，进行PK计算和统计分析。结果描述需包括PK参数。统计分析时需包括与健康人体PK参数比较。如果样本量足够时，需按性别、体重及年龄等分组后比较PK参数
21、的差异性。2.2群体药代动力学研究抗菌药物注册临床试验建议同步开展PPK研究，通过稀疏点采样方法采集感染患者不同时间点的血样，收集患者生理（年龄、性别、体重等）、病理（肝、肾功能损害和其他疾病状态等）和合并用药等影响患者体内PK参数的各种数据（固定效应因素或协变量），建立PPK模型，定量描述抗菌药在患者体内PK过程，以及患者群体间存在的PK差异，确定主要影响PK的因素、对制定各感染患者群体的给药方案非常具有价值，尤其对一类抗菌新药探索性和确证性临床研究中各期给药方案的制定尤为重要。抗菌药物群体药代动力学研究内容、要求及结果分析等详见群体药代动力学研究技术指导原则。PPK研究可在临床试验一部分患
22、者中开展，更推荐全体入组患者，后者可以获得更多的研究信息。3.特殊人群PK研究抗菌药物在特殊人群如肝、肾功能减退者的药代动力学研究内容、要求及结果分析详见肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则和肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则。需特别强调，抗菌药物在肝功能或肾功能损害患者的药代动力学研究不同于其他药物，伴有研究药物治疗适应证的肝、肾功能受损的感染患者不宜纳入研究，仅选择伴有肝功能或肾功能损害的受试者开展此类研究。对于一类抗菌新药，在健康受试者PK研究完成后，根据其体内代谢、排泄特点，应尽早开展此类研究，以便为确证性临床研究中入排标准和给药方案的制定提供依据。尽管在抗菌药物的探索性
23、和确证性临床研究中开展了PPK研究，但受限于入排标准，因此不可能纳入重度肝、肾功能减退患者，因此尚需单独开展此类特殊群体的PK研究。4.其他要全面了解抗菌药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等临床药理学过程，需要进行以下研究：4.1组织分布及穿透性研究抗菌药物入血后，与血浆蛋白呈可逆性结合，一般认为从毛细血管中游离出来的抗菌药物到达感染部位的细胞外液才能发挥抑菌或杀菌作用，因此，研究中需先获得该药的血浆蛋白结合率。进行PK/PD分析时，一般采用游离抗菌药物浓度或暴露量进行计算，以游离药物百分率（1-血浆蛋白结合率）与血药浓度及暴露量乘积（fCmax/MIC和fAUC0-24/MIC）来反映感染组
24、织体液PK/PD与疗效相关性，此更具指导意义。分析抗菌药物在组织体液的总浓度-时间曲线数据和/或组织体液中的游离浓度-时间曲线数据，并与血浆（血清）药时曲线关联，对指导给药剂量的选择有重要意义。较重要的组织体液浓度数据包括：治疗尿路感染时，需提供抗菌药物尿药浓度及尿排出数据；治疗肺炎的药物需提供抗菌药在上皮细胞衬液（ELF）中的浓度数据；治疗中枢神经系统感染药物需提供在脑脊液（CSF）中的药物浓度。通常以非感染患者为研究对象进行组织穿透性评价，鼓励从目标适应证患者中获得组织体液药物浓度数据。4.2代谢产物活性研究抗菌药物在体内通过肝脏或肠道等器官代谢后，代谢物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性减弱
25、或消失。如果在健康受试者PK研究中，发现代谢产物暴露量（AUCmetabolite）占母药暴露量（AUCparent）10%以上时，需对该代谢产物进行体外药效学研究，包括该代谢产物对目标适应证主要病原菌MIC50、MIC90和MIC范围等，从而了解代谢物的抗菌谱和抗菌活性。此项研究需在该抗菌药确证性临床试验开始前完成。当代谢产物PK参数个体间差异较大，半衰期较长时需关注其是否有抗菌活性。4.3基因多态性对于某些抗菌药物，由于基因多态性导致其体内PK变化，在PK/PD研究时需加以分析和评估。4.4药物相互作用研究对于某些药物，由于药物间相互作用导致PK变化，在PK/PD研究时需加以分析和评估。抗
26、菌药物相互作用研究内容、要求及结果分析等详见药物体内代谢和药物相互作用研究指导原则。（二）PD研究抗菌药物的探索性和确证性临床试验中，获得其在目标适应证患者的临床疗效和微生物学疗效，测定临床分离致病菌MIC，其结果可反映该试验药对临床目标病原菌等临床致病菌的抗菌活性，与临床疗效和微生物疗效进行相关分析。抗菌药物临床和微生物学疗效的指标和判断标准参见抗菌药物临床试验技术指导原则。（三）临床PK/PD关系建立动物或体外PK/PD关系研究尚不能完全和准确反映临床PK/PD关系，在获得了临床阶段的PK和PD数据后，应开展临床PK/PD关系建立研究，其研究内容包括临床PK/PD靶值的制定和临床各期给药方
27、案的制定，其技术方法、要求及结果描述如下。临床PK/PD指数及靶值在目标适应证患者群体中，采用稀疏点采样方法，开展抗菌药物在感染患者中的PPK研究，建立PPK模型，采用Bayesian等获取感染患者个体PK参数，结合该患者自身感染病原菌MIC值，计算该患者的PK/PD指数值（fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%TMIC），并与该患者临床疗效（治愈或失败）、微生物学疗效（病原菌清除或未清除）或综合疗效（临床疗效和微生物疗效综合，治愈或失败）建立药效学模型（如Logistic回归模型），据此从临床PK/PD角度确定该药的PK/PD指数，同时确定其临床PK/PD靶值。一般而言，临床治愈
28、率、细菌清除率达到90%时的PK/PD值即为体内达到最大杀菌效果临床PK/PD靶值。结果描述需包括临床治愈率、细菌清除率或综合疗效率与PK/PD指数（fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和f%TMIC）相关性图。临床PK/PD靶值平均值、标准偏差和95%可信区间等。根据临床PK/PD靶值筛选和优化抗菌药物给药方案最具临床意义，但需要注意的是：在一些抗菌药物临床研究中，由于细菌培养阳性率不高，患者同时获取PK和PD数据较为困难；临床研究中分离得到的细菌种类和数量缺乏代表性等因素，导致PK/PD指数和其疗效间的定量关系较难建立，不易获得临床PK/PD靶值，此时可参考非临床PK/PD分析及结果。在这一阶段的PK/PD关系建立中，由于还可以获得临床
