1、生物医用高分子材料摘要 本文简述了生物医用高分子材料发展的历史；着重指出生物医用高分子材料所需要的性能要求，并且根据其特征进行分类；详细描述了人工器官、治疗器具的主要材料和用途，探讨对于生物医用高分子重要性的认识；最后对于其发展前景和产业化趋势做出简要点评。关键词：生物医用高分子材料，性能分类，人工器官、治疗器具，应用前景, 产业化趋势华东理工大学温乐斐10103638AbstractThe histories of the development about the biomedical polymeric materials are simply summarized in this pa
2、per. The emphasis of this paper is placed on the performing requirements about the biomedical polymeric materials and being classified according to their characteristics. Detailed description of the artificial organs and the treatment instruments on their main materials and final uses. Then explorin
3、g the importance of the biomedical polymeric materials. At last, the strategic position and some future investigating trends are also presented.Keywords：The Biomedical Polymeric Materials, Characteristics, Artificial Organs & Treatment Instruments, The Prospects & Future Investigating TrendsEast Chi
4、na University of Science and TechnologyExcalibur101036381引言.12生物医用高分子材料的发展历史.13生物医用功能高分子材料的基本性能要求.23.1力学性能稳定.23.2化学性能稳定.23.3材料与人体的组织相容性好.33.4无致癌性，耐生物老化.33.5不因高压蒸煮、干燥灭菌、药液等消毒措施而发生质变.43.6易于加工成型并且来源广泛.44生物医用功能高分子材料的分类.44.1高分子人造器官.44.1.1人工心脏以及心脏相关材料.54.1.2人工肺、人工肾以及选择透过膜材料.64.1.3其他人造器官.74.2高分子治疗材料.74.2.1
5、眼科材料.74.2.2牙齿粘合和修补.74.2.3人工关节、人工骨.84.2.4人工皮肤.84.2.5整容材料.84.2.6其他应用.94.3高分子包装材料.95生物医用功能高分子材料的发展方向.96生物医用功能高分子材料的产业化之路.117.参考文献.121引言生物医用功能材料即医用仿生材料，又称为生物医用材料。这类材料是用于与生命系统接触并发生相互作用，能够对细胞、组织和器官进行诊断治疗、替换修复或诱导再生的天然或人工合成的特殊功能材料。随着化学工业的发展和医学科学的进步，生物医用功能材料的应用越来越广泛。从高分子医疗器械到具有人体功能的人工器官，从整形材料到现代医疗仪器设备，几乎涉及到医
6、学的各个领域，都有使用医用高分子材料的例子。医用高分子材料所用的材料种类已由最初的几种，发展到现在的几十种，其制品种类已有上千种。生物医用功能材料作为一类新兴材料发展很快，每年以20%30%的速度递增。1980年世界销售额达200亿美元，1990年将增加到500亿美元。其中，医用高分子材料大量用于医疗器具和器械，而且还用作人体器官或机体组织的代用品，短期或长期植入人体内，起到替代人体某种功能的作用。近年来，这类生物医用功能材料的人工器官发展更是迅速，目前国外有数以百计的人靠人工器官维持着生命。而在国内，现有的肢体不自由患者已超过1500万，其中肢残患者约800万；由类风湿引发的大骨节病患者有数
7、百万；冠心病患者已超过1000万；白内障盲人约500万；牙缺损和牙缺失患者高达3亿4亿人；肝炎病毒携带者1.2亿；心血管病患者2000万；需计划生育的育龄妇女2000万；伴随人口老龄化(60岁以上的老年人口已达1.39亿人，约占全国人口的10.69)的骨质疏松患者7000万；每年由于疾病、交通事故和运动创伤等造成的骨缺损和缺失患者人数近1000万人；需要进行颅颌面和胸部美容整形的人数有数千万人。这还不包括数目庞大的各类软组织、血液和器官疾病患者人数。故而，生物医用功能材料具有很大的利用价值和市场前景。目前，生物医用功能材料应用很广泛，几乎涉及到医学的各个领域。按其应用大体可分为不直接与人体接触
8、的、与人体组织接触的和进入人体内的三大类。与人体接触的和进入人体的材料虽然只是小部分，但它决定了最近数十年来医学上的许多成就。它们中绝大多数属于功能高分子范畴，有的具有人体组织或器官的某些功能；有的利用其物理化学性能组织或疏通某些功能障碍，使之恢复正常功能；而剩下的只作为医疗器械使用。2生物医用功能高分子材料的发展历史生物医用高分子材料的发展经历了三个阶段，第一阶段始于1937年，其特点是所用高分子材料都是已有的现成材料，如用丙烯酸甲酯制造义齿的牙床。第二阶段始于1953年，其标志是医用级有机硅橡胶的出现，随后又发展了聚羟基乙酸酯缝合线以及四种聚(醚-氨)酯心血管材料，从此进入了以分子工程研究
9、为基础的发展时期。该阶段的特点是在分子水平上对合成高分子的组成、配方和工艺进行优化设计，有目的地开发所需要的高分子材料。目前的研究焦点已经从寻找替代生物组织的合成材料转向研究一类具有主动诱导、激发人体组织器官再生修复的新材料，这标志着生物医用高分子材料的发展进入了第三个阶段。其特点是这种材料一般由活体组织和人工材料有机结合而成，在分子设计上以促进周围组织细胞生长为预想功能，其关键在于诱使配合基和组织细胞表面的特殊位点发生作用以提高组织细胞的分裂和生长速度。3生物医用功能高分子材料的基本性能要求生物医用功能材料在使用的过程中由于常常与生物肌体、体液、血液等等相接触，有些还长期在体内放置，因此要求
10、其性能较为出色。其要求比普通工业用材料的要求要高度的多，尤其是对于植入性材料的要求更甚。对于在人体内应用的高分子材料一般要求如下。1.力学性能稳定在使用期限内，针对不同的用途，材料的尺寸稳定性、耐磨性、耐疲劳度、强度、模量等应适当。比如，用超高分子量聚乙烯材料做人工关节时，应该用模量高、耐疲劳强度好、耐磨性好的材料。2.化学性能稳定作为生物材料，化学性能稳定，对人体的血液、体液等无影响，不形成血栓等不良影响。人体是一个相当复杂的环境，血液在正常环境下呈现微碱性，胃液呈酸性，且体液与血液中含有大量的钾、钠、镁离子，含有多种生物酶、蛋白质、人体的环境易引起聚合物的降解、交联及氧化反应；生物酶会引起
11、聚合物的解聚；体液会引起高分子材料中的添加剂析出；血液中的脂类、类固醇以及脂肪等会引起聚合物的溶胀，使得材料的强度降低。例如聚氨酯中含有的酰胺基极易水解，在体内会降解而失去强度，经过嵌段改性后，化学稳定性提高。对于硅橡胶、聚乙烯、聚四氟乙烯等分子链中不含可降解的基团，化学稳定性则更为出色。另外需在体内降解的骨钉、骨板、手术缝合线等则要求材料在体内在一定时间降解，尽快地被组织分解吸收，而不应该在体内产生对人体有毒、有害的副产物。目前常使用以下技术来控制降解速度：（1）用形状、表面积以及不同的链接比例来控制合适的降解速度，以保证材料在正常的使用期限中具有良好的性能而在活体康复后尽快降解。（2）在大
12、分子链上引进功能基团，引进抗体、药物活性物质，进行功能团修饰及增进材料的亲水性，加快材料的水解速度。（3）通过前端工具控制缓释药物的释放速度，改善药物通过膜的透过性。3.材料与人体的组织相容性好材料与人体的组织相容性好，不会引起炎症或其他排异反应材料。所引起的宿主反应应该能够控制在一定可以接受的范围之内，同时材料反映应控制在不至于使得材料本身发生破坏。一些含有对人体有毒有害的基团是不能用作生物医用功能材料的，如有些添加剂对人体有害或有些残留单体对人体有不良影响等，这都应该引起极度的警惕。有些添加剂会随时间的变化，从材料内部逐渐迁移到表面与体液和组织发生作用，引起各种急性和慢性的反应。主要有急性
13、局部的炎症、坏死、形成血栓以及异物排异反应；急性全身反应如急性毒性感染、发热、循环障碍等；慢性局部炎症，组织增生或组织粘连溃疡；慢性全身反应如慢性中毒，脏器功能障碍等。研究评价生物相容性标准与标准方法一直是生物医用功能材料研究的重要组成部分。临床使用前对生物医用功能材料进行严格的测试与评价以确保临床使用的安全性是十分必要的。国际标准化组织ISO/TC194制定了生物医用功能材料的检验测试项目，其标准实验是可重复性试验，试验程序一般由简到繁，从体内到体外，先动物后人体。4.无致癌性，耐生物老化无致癌性，耐生物老化，长期放置体内的材料及物理机械性能不发生明显的变化。生物医用药用功能材料植入人体时，
14、除应该考虑材料的物理性质和化学性质外，另外还应该考虑其形状因素。引起癌变的因素是多方面的，有化学因素、物理因素以及病毒等。应用高分子材料植入人体后，其本身的性能以及它所包含的杂质、残余单体等都有可能引起和众多副反应的发生。研究表明，高分子材料对人体并不存在更多的致癌因素。当植入材料是粉末、海绵、纤维状时，不会产生肿瘤。虽然组织细胞会围绕它们生长，但它们不会由于氧和营养不足而发生变异，因此致癌的危险很小；但是当植入的材料是片状时，大体积的薄片出现肿瘤的可能性要比在薄膜上穿孔时高出一倍左右，其原因可能是由于植入的高分子材料影响了周围细胞的代谢，细胞营养不充分，长期受到异物刺激而产生变形所致。有些材
15、料需要植入人体长期存放，因此这类材料应选用化学稳定性好，不含降解基团，机械性能稳定的材料。在体内短期放置，机械性能明显下降的材料如尼龙，一般不宜选作长期植入体内的材料。有些材料植入体内后，还要承受一定的负荷及动态应力，如人工骨关节。材料机械性能的降低不会使材料本身破坏从而丧失其实用功能。5.不因高压蒸煮、干燥灭菌、药液等消毒措施而发生质变生物医用功能材料在植入体内之前都必须经过严格的消毒处理，要求如下：（1）蒸汽灭菌的温度一般在120140，不能选用软化点低于此温度的材料。（2）化学灭菌通常使用环氧乙烷、碘化合物、甲醛、戊二醛等、采用化学灭菌可以进行低温消毒，从而避免了材料产生的变形。但化学灭
16、菌应避免材料与灭菌剂发生副反应，除了化学反应外，还应避免材料吸附灭菌剂。因此材料应用时，必须除去灭菌剂之后方可植入体内。（3）射线灭菌的优点是穿透力强，灭菌效果好，可连续操作，可靠性好。但射线辐射能量大，会引起材料机械强度的下降。具有灭菌作用的射线要在3mrad以上，如此剂量的辐射肯定对材料的性能受到影响。6.易于加工成型并且来源广泛除上述一般要求外，根据用途的不同和植入部位的不同有着各自的特殊要求，如与血液接触的不能产生凝血，眼科材料应对角膜无刺激，注射整形材料要求注射前流动性好，注射后固化要快等。作为体外时用的材料，要求对皮肤无害，不导致皮肤过敏，耐汗水等侵蚀，耐消毒而不变质。人工器官还要
17、求材料应具有良好的加工性能，易于加工成所需的各种复杂形状。总而言之，不同的用途有着许多特殊的要求。4生物医用功能高分子材料的分类医用高分子材料主要应用于人造器官和治疗用材料。第一类是指能长期植入体内，完全或部分替代组织或脏器功能的材料，如人工食道、人工关节、人工血管等。第二类是整形修复材料。这些材料不具备特殊的生理功能，但能修复人体的残缺部分，如假肢等。第三类是功能比较单一，部分替代人体功能的人工脏器，如人造肝脏，这些材料的功能尚有待进一步多样化。第四类是体外使用的较大型的人工脏器，可以在手术过程中部分替代人体脏器的功能。另外还有一些性能极为复杂的脏器的研究，这些研究一旦成功将引起现代医学的重
18、大飞跃。1.高分子人造器官高分子人造器官主要包括人造心脏、人造肺、人造肾脏等内脏器官；人造血管、人造骨骼等体外器官；人造假肢等。由于这些人造器官需要长时间与人体细胞、体液和血液接触，因此此类材料除了需要具备特殊的功能外，还要求材料安全无毒，稳定性好，具备良好的生物相容性。大多数的高分子本身对生物体并无毒副作用，不产生不良影响，毒副作用往往来自于高分子生产时加入的添加剂，如抗氧剂、增塑剂、催化剂以及聚合不完全产生的低分子聚合物。因此对材料的添加剂需要仔细选择，对高分子人造器官应进行生物体测定。人造器官在使用前的灭菌也是重要的一个环节。另外，人造器官要求在使用条件下材料不能发生水解、降解和氧化反应
19、等。（1）人工心脏以及心脏相关的材料：人工心脏的研究由体内埋藏式人工心脏、完全人工心脏以及辅助人工心脏。对于人工心脏来说，优良的抗血栓性是十分重要的。改进材料的抗凝血性能常常使用的方法如下所示：1.增加材料表面的光洁度，减少血小板等血液成分在材料表面的凝聚，以防止血栓的形成。2.在材料中引入带负电的集团，利用静电排斥，防止带有负电荷的血小板凝聚。聚离子络合物是由带有相反电荷的两种水溶性聚电解质制成的。例如美国的Amoco公司研制的离子型水凝胶Ioplex是由聚乙烯苄三甲基铵氯化物与聚苯乙烯磺酸钠通过离子键结合得到的。这种聚合物水凝胶的含水量与正常血管一致，通过调节这两种聚电解质的比例，可制得中
20、性的正离子型或负离子型的产品。其中负离子型的材料可以排斥带负电的血小板，有利于抗凝血，是一类优良的人工心脏、人工血管的材料。3.适当引入亲水基团，改善材料的亲水性，可以提高材料的血液相容性。4.使用微相分离的高分子材料，促使人造器官表面生成具有抗凝血能力的伪内膜。例如在聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯的结构中接枝上亲水性的甲基丙烯酸-羟乙酯，当接枝共聚物的微区尺寸在2030nm范围内，具有良好的抗凝血性能。美国开发了“左心室同轴对称辅助泵”。此设备是气动的，压缩空气使聚氨酯橡胶球式泵腔张合，帮助输送血液。球囊外包一金属钛壳，在钛壳和球囊与血液接触的表面按严格规定栽植了聚酯纤维，以有利于生物衬里的生成
21、。通过手术将此设备安置在左心室顶部(人血口)和主动脉(出血口)之间，压缩空气管从胸腔和腹部引出。美国犹他大学采用聚氨酯橡胶球做旁路道球囊，用狗试验了多年，一些狗活得一直很好，该技术将用于临床。美国的维克研制了有2个心室的人工心脏，外有铝壳保护，铝壳外还有一层聚合物包膜。铝壳内每个心室各有一中间夹丁基橡胶的聚氨酯橡胶隔膜，每个隔膜上方都有2个反向活门。右心室的，一个连接右心房，另一个连接肺动脉；左心室的，一个连接左心房，另一个连接主动脉。隔膜下部空间与压缩空气管相连。2条压缩空气管从腹部引出到体外与心脏驱动装置相连，全套设备均由电子计算机控制，整个系统如同2个联立的双缸内燃机，交替往复运动不止。
22、1982年上述双心室人工心脏为一位61岁患者进行了移植。手术后患者很正常，但仅活了112天。他的死并非人工心脏本身的问题，而是由腹部气管处病毒感染造成的。（2）人工肺、人工肾以及选择性透过膜材料：人工肺需要使用氧气富集化技术，使人体保持氧气供应。空气中氧气的富集包括吸附-解吸法和膜富集法，在人造肺中主要采用膜富集法。血液通过薄膜使血液进行氧气和二氧化碳的交换。人工肺根据其形状可分为层积式、螺管式和中空式三类。人工肺的分离膜要求氧气透过系数要大，血液相容性要好，机械强度要高。目前已作为人工富氧膜面市的高分子材料很多，其中较重要的有硅橡胶、聚烷基砜、硅酮聚碳酸酯等。其中硅橡胶可用聚酯、无纺布等来增
23、强其机械强度。硅橡胶具有较好的氧气与二氧化碳的透过性以及良好的抗血栓性，在硅橡胶中加入二氧化硅后再硫化制成含硅橡胶SSR具有较高的机械强度，但血液相容性降低。聚烷基砜的氧气与二氧化碳的透过系数都较大，抗血栓性良好。将聚烷基砜膜与聚丙烯膜复合，可制得厚度为25m的膜，聚烷基砜的膜层厚度仅为总厚度的1/10，它的氧气透过系数为硅橡胶膜的8倍，二氧化碳透过系数为硅橡胶的6倍。聚（硅氧烷-碳酸酯）是硅氧烷、碳酸酯的共聚物，该膜能够将氧气富集为含氧量为40%的空气。此外，聚丙烯膜、聚四氟乙烯膜利用其微孔性使得空气富集化，都可以用来作为人工肺的膜材料。肾脏是人体的排泄器官，主要用于过滤和排泄代谢产物。人工
24、肾脏是以高分子材料制成的具有透析过滤功能的膜，根据其原理可分为透析型人工肾脏、过滤型和吸附型人工肾脏。透析型人工肾脏主要采用半透膜，它能使血液中的低分子物质可以透过透析膜扩散到透析液中，而高分子物质则不能透过。透析半透膜所用的材料主要有聚甲基丙烯酸甲酯、聚砜、聚碳酸酯等。吸附型人工肾的吸附材料为高分子材料所覆盖的活性炭。活性炭可以用椰壳、石油树脂等造粒而成，覆盖材料则可以是硝化纤维素、聚丙烯酰胺水凝胶等。透析型人工肾去除小分子代谢物效率高。1973年，美国海迪逊研制成功了过滤型人工肾。这种人工肾模拟人体肾球清除溶质的生理功能，比透析型人工肾更接近人体肾。透析型人工肾去除小分子代谢物效率高。过滤
25、型人工肾，使用过滤膜，依靠液体静压差作为推动力，使血液中水和要清除的代谢物通过而去除。过滤膜上微孔要稍大于透析膜，有效过滤面积也大。对分子量中等的物质如维生素B12 (分子量1355)、菊酚(分子量5200)，具有很高的清除率。吸附型人工肾所用的材料为活性炭。1970年Chang等用椰子壳制成活性炭，外用硝化纤维素与血清白朊双重覆盖，用于治疗慢性肾功能衰竭获得成功，硝化纤维素的作用是防止活性炭微粒游离，而包覆的血清白朊的作用是保证吸附型人工肾有很好的血液适应性，防止凝血，形成血栓。吸附型人工肾由于对血液的处理时间短，所以对急性中毒的解救特别有效，如用200BAC型炭肾，对重症安眠药中毒、有机磷
26、农药中毒等患者抢救有特效，对鼠药磷化锌中毒有很好的疗效。（3）其他人造器官：人工肝脏的功能是将肝代谢功能障碍患者的血液进行透析，除去异常代谢物达到解毒的目的。所用的透析膜一般采用高分子材料，所用的过滤介质一般以多孔性的聚苯乙烯离子交换树脂来取代活性炭。人工肝脏是一个具有解毒功能的辅助性急救装置，只能在体外应用。人工胰脏是以移植的异体或动物胰岛为基础开发的生物学新材料，胰岛是胰脏内分泌胰岛素的细胞群，胰岛分泌的胰岛素是控制糖尿病的重要激素。为了避免排异反应，人工胰脏所用的活性胰岛表面覆盖一层高分子膜，这层膜应即能防范淋巴及抗体的排异伤害，又能透过胰岛分泌物。已研制成功并埋人人体的有空心微粒型、盒
27、式扩散型，近年来又开发了中空纤维型人工胰脏，其性能更好。此外，用硅橡胶做的人工喉发音膜已经临床使用，它能达到发音、吃饭、呼吸通畅的正常功能。人工器官、人工食道、人工血管等都得到了广泛的应用。人工脏器的研究目前已经涉及到人体脏器的绝大多数领域，研究的方向正向着体内化、小型化和与人体长期适应的方面发展，功能高分子正日益广泛地应用于人工脏器的研究与应用。2高分子治疗材料用于治疗用的功能高分子材料主要包括牙科材料、眼科材料、美容材料和外用治疗用材料。对这种材料的基本要求首先也是稳定性和相容性好，无毒副作用；其次才是机械性能和使用性能。（1）眼科材料：经常用于眼科材料的功能高分子主要有人工角膜、人工晶状
28、体、人工玻璃体、人工眼球、人工视网膜、人工泪道以及接触式隐形眼镜。这类材料的基本要求是：具有优良的光学性质，折光率与角膜相接近；良好的润湿性和透氧性；生物惰性，即耐降解且不与接触面发生化学反应；有一定的力学强度，易于精加工及抗污渍沉淀等。制作人工角膜和接触眼镜主要以高分子材料为主，因为眼睛的条件比较特殊，对于制造人工角膜、接触眼镜的材料要求非常严格。人的角膜上没有血管组织，需要通过泪液从空气中吸入氧气进行新陈代谢，因而需要人工角膜和接触眼镜具有良好的透气性。聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸硅氧烷和乙酸丁酸纤维素是制作硬式镜片的主要材料，聚甲基丙烯酸-羟乙酯、聚甲基硅氧烷和聚乙烯吡啶是制备软式镜片
29、的主要材料。人工晶状体以前多用硅玻璃水晶体，后采用硅橡胶球，也可以用甲基丙稀酸环和甲基丙烯酸丁酯的共聚物来提高其折光性和韧性。20世纪80年代初，聚乙烯醇水凝胶被用来制造人工玻璃体，PVA水凝胶的特性与玻璃体比较接近，注入后可以与玻璃体完全融合。（2）牙齿的粘合和修补：用于牙科材料的功能性高分子有假牙与人工牙根、填补用树脂、人工齿冠材料和牙托软衬垫。牙齿的粘合和修补需要使用多种功能高分子材料，其中-氰基丙烯酸丁酯是常用的医用粘合剂，除应用于牙科之外，还用于骨折的粘合和人工关节的固定；聚甲基丙烯酸甲酯与其相应单体混合也可以作为生物粘合剂。齿科黏合剂在口腔中应用所需要环境比较苛刻。口腔中的唾液使得粘结时难以使牙齿表面完全干燥，即使有微量水分的存在
