1、除了不能用影像学检查，而仅能用临床检查来评价的病灶之外，所有病灶必须使用影像学检查进行评价。临床病灶：临床病灶只有位于浅表且测量时直径10mm 时才能认为是可测量病灶（如皮肤结节等）。对于有皮肤病灶的患者，建议用含有标尺测量病灶大小的彩色照片作为存档。当病灶同时使用影像学和临床检查评价时，由于影像学更客观且研究结束时可重复审阅，应尽可能选用影像学评价。胸部 X 片：当肿瘤进展作为重要研究终点时，应优先使用胸部 CT，因为 CT 比 X 线更敏感，尤其对于新发病灶。胸部 X 片检测仅当被测量病灶边界清晰且肺部通气良好时适用。CT、MRI：CT 是目前用于疗效评价最好的可用可重复的方法。本指导原则
2、对可测量性的定义建立在 CT 扫描层厚5 mm 的基础上。如果 CT 层厚大于 5 mm，可测量病灶最小应为层厚的2倍。MRI在部分情况下也可接受（如全身扫描）。超声：超声不应作为测量病灶大小的方法。超声检查因其依赖操作者，可重复性差，不能保证不同测量者间技术和测量结果的一致性。如果在试验期间使用超声发现新病灶，应使用 CT 或者 MRI 进行确认。如果考虑到 CT 的放射线暴露，可以使用 MRI 代替。内窥镜，腹腔镜检查：不建议用于肿瘤客观评价，但这种方法在取得活检标本时可以用于确认 CR，也可在研究终点为 CR 后复发或手术切除的试验中，用于确认复发。肿瘤标志物：肿瘤标志物不能单独用来评价
3、肿瘤客观缓解。但如果标志物水平在基线时超过正常值上限，用于评价完全缓解时必须回到正常水平。因为肿瘤标志物因不同的疾病而不同，在将测量标准写入方案中时需考虑到这个因素。有关 CA-125 缓解（复发性卵巢癌）及 PSA（复发性前列腺癌）缓解的特定标准已经发表。且国际妇科癌症组织已制定了 CA-125 进展标准，即将被加入到卵巢癌一线治疗方案的肿瘤客观评价标准中。细胞学/组织学技术：在方案规定的特定情况下，这些实体肿瘤的疗效评价标准（节选更新版 2016-2-25）正大天晴药业集团股份有限公司2/6技术可用于鉴定 PR 和 CR（如残存的生殖细胞瘤病灶中常存在良性肿瘤）。如果治疗中可能出现积液的不
4、良反应（如接受紫杉醇类或抗血管生成治疗）、可测量病灶达到缓解或疾病稳定的情况下，治疗期间出现肿瘤相关的积液或积液加重，可通过细胞学技术来区分疾病缓解（或稳定）和疾病进展。4 肿瘤缓解评估4.1 全部肿瘤和可测量病灶的评估为评价客观缓解或未来可能的进展，必须对基线的肿瘤总负荷（详细评价见附表 1）进行评估，依此与后面的测量结果比较。以客观缓解作为主要治疗终点的临床方案中，只有基线时具有可测量病灶的患者才能入选。即至少有一处可测量的病灶。而对于那些以疾病进展（疾病进展时间或固定日期进展程度）为主要治疗终点的试验中，必须明确说明，仅限于有可测量病灶的患者还是没有可测量病灶也可以入选。4.2 靶病灶和
5、非靶病灶的基线记录基线评估时有超过一个以上可测量病灶，应记录并测量所有病灶，但总数不超过 5 个（且每个器官不超过2个），作为靶病灶，以此代表所有累及器官（也就是说只有一个或两个累计器官的患者最多选择两个或四个靶病灶作为基线测量病灶）。靶病灶必须基于尺寸进行选择（最长直径），能代表所有累及器官，且测量的重复性好。对于某些病例，如随访是发现最大病灶不能重复测量，可重新选择一个可重复测量的第二大病灶。需要特别注意的是，即使没有肿瘤转移，淋巴结正常时也可以在影像上观察到。前面已经明确说明，作为可测量甚至是靶病灶的病理性淋巴结必须满足以下标准：CT图像上淋巴结短径15 mm。只有淋巴结的短径才计到基线
6、总和中。放射学家常用淋巴结的短径来判断该淋巴结是否为实性肿瘤侵犯。淋巴结大小常在获得的二维图像上测量（CT 常为横断面，MRI 可为横断面、矢状面或冠状面），较小的径线即为短径。例如，一个 20 mm30 mm 的腹腔内淋巴结的短径为 20 mm，判断为可测量的恶性淋巴结，此例中，20mm 应记录为淋巴结的测量值，而其它所有病理性淋巴结（短径10 mm 但15 mm）不作为靶病灶。而10 mm 的淋巴结则不属于病理性淋巴结，不必记录或随访。计算所有靶病灶径线总和（非淋巴结来源的靶病灶的长径和作为靶病灶的病理性淋巴结的短径）将其记录和/或报告为基线径线总和。如果靶病灶径线总和包括淋巴结，那么按照
7、上面提到的，只将淋巴结短径计算在径线总和内。基线径线总和将作为将来比较客观肿瘤抑制的依据。所有其他的病灶（或点）包括病理性淋巴结都应视为非靶病灶，基线评估时进行记录，但无需测量。随访时记录为“存在”、“消失”或极少数情况下“明确进展”（随访要更详细）。此外，同一个器官内允许以多发非靶病灶一项填写在报告中（如盆腔内多发淋巴结增大或多发肝转移瘤）。4.3 缓解标准4.3.1 靶病灶评估完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，任何病理性淋巴结（不管靶病灶和非靶病灶）短径必须减小到10 mm。部分缓解（PR）：靶病灶与基线的径线总和比，至少减少 30%。疾病进展（PD）：以整个研究过程中靶病灶径线总和的最小
8、值（如果基线测量值最小就以基线值）为参照，径线总和增加至少 20%；除此之外，径线总和的绝对值至少也要增加 5 mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）。疾病稳定（SD）：研究过程中，依据靶病灶径线总和的最小值，靶病灶径线总和既没有减小到 PR，也没有增加到 PD。4.3.2 靶病灶评估的注意事项淋巴结：试验中，作为靶病灶的淋巴结，即使减小至10 mm 以下，每次随访时仍需记录其短径的实际值（与基线评估时在同一解剖平面上）。也就是说，如果淋巴结也为靶病灶，由于短径10 mm 认为是正常淋巴结，即使达到完全缓解，靶病灶径线总和也不可能为 0。在报告或其它收集数据时，需单独记录靶病灶为病理性淋巴
9、结，每个淋巴结的短径都小于 10 mm，以示达到完全缓解。而 PR、SD 和 PD，作为靶病灶的淋巴结短径实际测量值则需计入靶病灶径线总和。靶病灶缩至无法测量：临床研究中，基线记录的所有病灶（淋巴结来源或非淋巴结来源）在每次随访评估中都应记录实际测量值，即使病灶非常小（如 2 mm）。但有时候可能太小导致 CT 图像不能清晰显示，放射科医生无法测量，就可能报告为“太小而无法测量”。出现这种情况时，在报告中也要记录一个值，这点非常重要。如果放射科医生认为病灶可能消失，记录为 0 mm。如果病灶存在并隐约可见，但因太小而无法测量值，可记录为默认值 5mm。（注：正常淋巴结通常有特定尺寸，常被脂肪组
10、织环绕，比如腹膜后淋巴结，因此淋巴结使用这个规则的可能性不大；但是如果淋巴结存在并隐约可见，但因太小而无法测量时，也记录为默认值 5 mm）。5 mm 的默认值源于CT 扫描的层厚（不应因 CT 图像层厚不同而改变默认值）。由于这类病灶测量的可重复性差，因此提供这个默认值可实体肿瘤的疗效评价标准（节选更新版 2016-2-25）正大天晴药业集团股份有限公司3/6避免测量误差导致的假缓解或假进展情况的发生。但需要重申的是，如果放射医生能给出病灶的确切数值，即使病灶直径小于 5 mm，也必须记录实际值。治疗中病灶的分裂或融合：当非淋巴结来源的病灶分裂成碎片状时，将各分离部分的最长径加起来计算病灶的
11、直径和。同样，对于融合型病灶，各融合部分的平面可区分开的，计算各自的最大径。但如果融合后病灶确实分不开，取融合病灶整体的最长径。4.3.3 非靶病灶的评估这部分对非靶病灶的肿瘤缓解标准进行了定义。虽然一些非靶病灶实际是可测量的，但不需要测量，只需在方案规定的时间点进行定性评估即可。完全缓解（CR）：所有非靶病灶消失，且肿瘤标记物恢复至正常水平。所有淋巴结为非病理性尺寸（短径10mm）。非完全缓解/非疾病进展：仍有一个或多个非靶病灶和/或肿瘤标记物水平仍超出正常值范围。疾病进展：已存在的非靶病灶出现明确进展。注：出现一个或多个新病灶也视为疾病进展。4.3.4 非靶病灶进展评估的注意事项关于非靶病
12、灶进展的定义补充解释如下：患者有可测量的非靶病灶时：在靶病灶评估为稳定或部分缓解时，如根据非靶病灶来断定“明显进展”，则非靶病灶总体水平必须达到实质性恶化，肿瘤总负荷增加足够大以至终止治疗的程度。单个或多个非靶病灶适度增大通常不被确认为明确进展。因此，在靶病灶评估为稳定或部分缓解时，仅根据非靶病灶的改变确定为疾病进展的情况非常罕见。患者只有不可测量的非靶病灶：某些期临床中，入选标准没有规定必须有可测量病灶时，会出现这种情况。整体是依据上文标准，但在这种情况下，病灶无测量数据。因非靶病灶的进展不易评估（根据定义：所有非靶病灶必须确实无法测量）。因此当非靶病灶变化导致肿瘤总负荷增加，依据非靶病灶做
13、出明确进展，需要建立一种有效的检测方法进行评估，如肿瘤负荷体积额外增加 73%（相当于可测量病灶长径增加 20%）。像胸腔积液从“微量”到“大量”，淋巴病变从“局部”到“广泛转移”或方案中可描述为“足够改变治疗方法”。例如胸腔积液量从痕量到大量，淋巴受累由原发灶向远处扩散，方案描述为“有必要改变治疗”。如果发现“有明确的进展”，那个时点该患者应视为总体疾病进展。不可测量病灶最好有客观标准，而疾病本身决定的这是不可能，因此不可测量病灶必须有实质性增加。4.3.5新病灶新的恶性病灶的出现意味着疾病进展，因此，对于新病灶的检测或描述非常重要。虽然目前针对影像学的新病灶确认没有专门的标准，但新病灶的出
14、现应该是非常明确的，也就是说，不因扫描技术差异，影像检查方法改进，或肿瘤以外的其它病灶出现（比如：一些新的骨病灶只是原病灶的治愈或复发）。当病人基线的病灶达到部分或完全缓解时，这一点非常重要。例如：肝脏病灶的坏死在CT 报告上可能被评估为新的囊性病灶，其实不是的。随访时，如果在基线未扫描的解剖部位发现一个新病灶，应视为新的病灶，并提示疾病进展。例如，基线评估为有内脏病灶的患者，随访时行脑 CT 或 MRI 检查，发现有脑转移，其颅内转移病灶应视为疾病进展的依据，即使他在基线检查时并未做脑部影像学检查。如果不能明确一个病灶是不是新的病灶，比如因其太小，则需要继续治疗和随访来帮助确认其是否是一个新
15、的病灶。如果后面检查证实是一个新病灶，那么疾病进展的时间应从其最初发现的扫描时间算起。使用 FDG-PET 评估疗效时需要额外检查，FDG-PET检查和 CT 补充检查相结合来确认疾病进展是合理的（特别对可疑的新病灶）。通过 FDG-PET 检查予以明确新病灶时，可依据以下路径：a、基线 FDG-PET 结果阴性，随访 FDG-PET 结果阳性（摄取超周围组织 2 倍以上）的，为出现新病灶的进展。b、基线无 FDG-PET 检查，随访 FDG-PET 结果阳性：如果随访 FDG-PET 结果阳性，而与经 CT 确认的新病灶位点一致，这是疾病进展。如果随访 FDG-PET 结果阳性，而该位点 C
16、T 不能确认，如要认为该位点系真的进展还需要后续 CT 检查（如果真是这样，进展时间从最初 FDG-PET 检查发现异常时算起）。如果随访 FDG-PET 结果阳性，而 CT 检查，之前已经存在的病灶显示没有进展，则该疾病没有进展。4.4最佳总疗效评价最佳总疗效评价是从试验开始至试验结束的最佳疗效记录，要考虑到确认疗效的要求。有时治疗结束后才出现疗效应答，因此方案应该明确规定治疗结束后的疗效评价是否为最佳总疗效。方案必须明确，进展前使用任何新的治疗将影响最佳疗效。患者的最佳疗效主要依据靶病灶和非靶病灶的情况并考虑新病灶。此外，还依赖于试验性质、方案要求，它可能也要求进行评估确认。特别是在非随机
17、临床试验中，缓解情况是首要指标，PR 或 CR 的疗效必须确认，以确认最佳的总疗效。4.4.1时间点疗效评价假设方案在特定的时间，进行疗效检测。表 1 为基线实体肿瘤的疗效评价标准（节选更新版 2016-2-25）正大天晴药业集团股份有限公司4/6检测的患者，在后续时间点进行评价的总体缓解状况汇总表。表 1时间点疗效：有靶病灶患者（含或不含非靶病灶）靶病灶非靶病灶新发病灶总疗效CRCR无CRCR非 CR/非 PD无PRCR不能评估无PRPR非进展或者不能全评估无PRSD非进展或者不能全评估无SD不能全评估非进展无NEPD任何情况有或无PD任何情况PD有或无PD任何情况任何情况有PDCR：完全缓
18、解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；NE：不能评估如果患者无可测量病灶（即无靶病灶），评估参见表 2。表 2特定时间的疗效：仅有非靶病灶非靶病灶新发病灶总疗效CR无CR非 CR 或者非 PD无非 CR 或非 PD不能全评估无不能评估明确 PD有或无PD任何情况有PD注解：由于 SD 越来越多作为有效性评价的终点指标，对于非靶病灶，针对于 SD 而采用“非 CR/非 PD”这项。对于无病灶可进行测量的情况不适用。4.4.2评估缺失和不可评价说明如果在某个特定时间点上根本无法进行病灶成像或测量，则该患者在该时间点上无法评价。如果评价只能对部分病灶进行，通常视为在那个时间点无法评价，
19、除非有证据证实缺失的病灶不会影响特定时间点的疗效应答情况。这种情况很可能发生在疾病进展的情况。患者在基线水平有 3 个总和为 50 mm 的病灶，但是随后只有 2个病灶可评价，总和为 80 mm，该患者应评价为疾病进展，不管缺失的病灶影响有多大。4.4.3 最佳总疗效：全部时间一旦患者所有资料都具备，其最佳总疗效就确定了。当研究中不需要对CR或PR进行确认时的最佳总疗效的评估：这些试验中，最佳疗效是所有时间点上的最佳反应（例如：患者首次疗效评价为 SD，第二次为 PR，最后一次评价为 PD，其最佳总疗效评价为 PR）。当最佳总疗效评价为 SD 时，则必须达到方案规定的从基线开始的最短时间。如果
20、没有达到最短时间的标准，该患者的最佳总疗效将视后续的评价而定。患者首次评价为 SD，第二次为 PD，其未达到 SD 所需要的最短时间，其最佳总疗效应评价为 PD。同样的患者在首次评价为 SD，之后失访时应视为不可评价。当研究需要对CR或PR进行确认时的最佳总疗效的评估：CR 或者 PR 标准在方案中做出声明，在随后的时间点（一般是四周后）再次进行疗效确认，才能确认 PR 或者 CR。在这种情况下，最佳总疗效见表 3 的说明。表 3CR 和 PR 疗效需要确认的最佳总疗效第一个时间点总疗效随后时间点总疗效最佳总疗效CRCRCRCRPRSD，PD 或 PRaCRSD如 SD 持续足够时间则 SD，
21、否则为 PDCRPD如 SD 持续足够时间则 SD，否则为 PDCRNE如 SD 持续足够时间则 SD，否则为 NEPRCRPRPRPRPRPRSDSDPRPD如 SD 持续足够时间则 SD，否则为 PDPRNE如 SD 持续足够时间则 SD，否则为 NENENENE注解：CR：完全缓解，PR：部分缓解，SD：疾病稳定，PD：疾病进展，NE：不可评价。上标“a”：如果在第一个时间点 CR 真正出现，在随后的时间点出现的任何情况，即便相对于基线该受试者疗效达到 PR 标准，其疗效评价仍然为 PD（因为在 CR 之后病灶再次出现）。最佳缓解取决于是否在规定的最短间隔内出现 SD。然而有时第一次评价
22、为 CR，随后的时间点扫描提示小病灶似乎依然出现，因而实际上在第一个时间点的疗效应该是 PR 而不是 CR。这种情况下，首次CR 判断应该修改为 PR，最佳疗效是 PR。4.4.4 疗效评估的特别说明当总的靶病灶中含淋巴结病灶，特别是当淋巴结缩小至“正常”大小时（10 mm），依然需要病灶的扫描报告。为避免高估基于淋巴结改变所反映结果，即便淋巴结正常，测量结果也应记录。正如前面提及的，这意味着疗效评价为 CR（完全缓解）的患者，CRF 记录表上也不能记录为 0。在需要进行疗效确认的试验中，连续的“不可测量”会使最佳疗效评估变得复杂。试验的分析计划必须说明，缺失的数据/评估在确认疗效时如何解释。
23、比如，大多数试验中，将 PR-NE-PR 的疗效认为其疗效是经确认的。当患者健康状况出现全面恶化要求终止治疗，却没有客观证据证明疾病进展时，应该记录为症状恶化。即便在治疗终止后，也应尽力收集客观进展的情况。症状恶化不用来描述客观疗效：它是停止治疗的原因。此类患者的客观疗效应通过表 13 所列的靶和非靶病灶情况进行评估。定义为早期进展，早期死亡和不可评估的条件是研究中的特殊情况，应该在每个方案中进行明确的描述（取决于治疗时间和治疗周期）。有些情况下，正常组织中区分残存病灶比较困难。当作出完全缓解的评估基于以上情况时，推荐对残存病灶的疗效评估前进行（穿刺/组织）活检。当患者残存病灶的常规影像学评估
24、出现异常，FDG-PET 诊断为纤维化或者疤痕，可作为与活检相似的评估标准，对完全缓解进行疗效实体肿瘤的疗效评价标准（节选更新版 2016-2-25）正大天晴药业集团股份有限公司5/6确认。这种情况下使用 FDG-PET 应该提前在研究方案中进行描述，同时应得到特异疾病的医学文献指征的支持。但是必须意识到，由于 FDG-PET 和活检可行性/敏感性本身的限制，二者都可能导致完全缓解评估的假阳性。对于发现不明确的进展（如非常小且不确定的新病灶；原有病灶的囊性病变或坏死），治疗可以继续，直到进行再次评估。如果再次评估时，证实了疾病进展，进展时间应该是先前发现可疑进展的日期。4.5.肿瘤评价的频次治
25、疗期间的肿瘤评价频次应在方案中说明并依据治疗的类型和时间表进行。而在二期研究阶段，治疗的效果未知，每 68 周进行随访（依每个研究周期结束的时间）一次是合理的。比这更短或更长的时间间隔在特定的方案或情况下也是合理的。研究方案应强调哪些器官部位在基线时必须检测评估（常包括研究中肿瘤类型易发生转移的部位）以及多长时间重复进行评估。正常情况下，所有靶病灶和非靶病灶每次评估时都应进行评价，在特定的情况下，某些非靶病灶可以减少评价频次，例如，只有在靶病灶被确定为 CR 或怀疑存在骨进展时才需重复骨扫描。治疗结束后，肿瘤是否重复评估取决于试验指标是以缓解率还是终点事件（进展/死亡）。如果“事件发生的时间”
26、（如进展时间、无疾病生存、无进展生存）是研究的主要终点，那么方案中应详细说明再评估的流程图是必要的。尤其在随机对比临床试验中，应该依确认的计划流程表执行（例如：治疗期间每 6-8 周或治疗后每 3-4 个月），且不应受延迟治疗的影响。药物假期或任何其他事件可能会导致治疗疗效评价时治疗组间的不均衡。4.6.疗效评估/缓解期的确认4.6.1.确认非随机临床试验中，当以客观缓解为主要研究终点时，PR 和 CR 要求进行确认，以便确定不会因测量误差而被判为肿瘤缓解。这也能合理解释原来就要求进行疗效确认的临床研究历史数据。然而在所有其他情况下，如随机临床研究（2 期或 3 期）或以疾病稳定或者疾病进展为
27、主要终点时，由于不需要对试验结果注释，故可以不要求进行疗效确认。然而取消确认疗效，对预防研究偏移而开展的中心复核显得更加重要，特别是在非盲态下的研究中。针对 SD 的情况，在进入研究后最短的时间间隔（一般不短于 68 周），至少有一次结果达到研究方案规定的SD 标准。4.6.2 总缓解期总缓解期是从测量首次达到 CR 或 PR（无论哪个先测量到）标准的时间到首次记录的客观资料说明疾病复发或进展的时间（疾病进展参照研究中记录的最小测量值）。总完全缓解时间是从首次测量达到 CR 标准的时间到首次客观资料说明疾病复发的时间。4.6.3.疾病稳定时间是从治疗开始到疾病进展的时间（随机化试验中，从随机分
28、组的时间开始），参考试验中最小值（如果基线值最小，就依此计算 PD）。疾病稳定时间因研究和疾病的不同而不同。在特定的试验中，以超过最短稳定时间的病人比例作为主要研究终点，方案应特别说明达到 SD 标准时两个检测最短间隔。注意：缓解期、稳定期以及 PFS 受基线评价后随访频率的影响。界定随访频率不属于本指导原则范围。随访频率应考虑许多因素，如疾病类型和分期、治疗周期及标准规范等。然而如果比较不同的研究，应考虑对这些准确检测终点的界定。4.7.PFS/TTP4.7.1.期临床试验本指导原则主要关注期临床试验中以客观缓解作为研究终点的应用。某些情况下，缓解率可能不是评价潜在抗癌活性的新化合物/新方案
29、的最优选择。这种情况下，里程碑时间点的 PFS/PPFProportion progress-free 无进展率可提供针对新化合物生物学效应的早期信号一个恰当替代指标。然而明显的是，在非对照试验中，这种评估会受到质疑，貌似一个有价值的研究可能与诸如病人选择和无干预的影响这类生物因素有关。因此，以此为研究终点的 II期临床试验最好设计随机对照。但有些肿瘤的临床表现始终如一（通常一直差），非随机试验也是合理的。然而在不清楚治疗效果的情况下，评估预期的 PFS 或 PPF 时需提供至关重要的资料作为基础。4.7.2.III 期试验在晚期肿瘤患者中开展的 III 期试验越来越多的采用PFS 或疾病进展时间作为主要疗效指标。如果方案规定所有的病人都有可测量病灶，那么进展的评估相当简单。但是，限制纳入这一亚组患者会受到质疑：如果研究中一定比例患者排除，可能导致试验结果没有代表性；甚至限制入组将延长招募时间。所以，越来越多的试验允许纳入有可测量病灶的患者，也纳入只有不可测量病灶的患者。此时，必须谨慎而明确的说明对于没有可测量病灶的患者，如何判定疾病进展。另外，这种情况下，研究方案应明确说明，如果记录的可测量最大靶病灶，其数目可从 5 个放宽到 3 个（根据 Bogaerts10和 Moskowitz11的数据
