1、程序员、统计师、临床检查员、PI等评阅、批准；定稿 发布给成员2016052111PEKING UNIVERSITY DMP封面 申办者 方案名称及代码 DMP版本号 DMP生效日期 作者、审核者、批准者签字及日期 分发到的单位和人员2016052112PEKING UNIVERSITY DMP主要内容 1、研究方案 方案标题及编号 摘要 引用研究方案 2、工作职责、范围、时间表 主要的数据管理员 各方联系信息（比如CRO、PI）相关责任（任务及责任人）人员资质及培训 工作时间表2016052113PEKING UNIVERSITY DMP内容 3、CRF设计 人员 设计时间 审查、批准 修订
2、 注释CRF2016052114PEKING UNIVERSITY DMP内容 4、数据库的设计、建立、维护 设计及建立 计算机系统的使用 CRF发生变化时，数据库的修改和更新 5、CRF追踪 病例报告表递交流程 接收、登记、追踪 6、源数据的监查2016052115PEKING UNIVERSITY DMP内容 7、数据录入 录入前检查 录入指南 录入人员 录入方式 8、数据质量审查 方式和内容 建立逻辑检查标准及指标 建立数据管理自身更正（selfevidentcorrection）的原则、标准和流程 数据质疑流程2016052116PEKING UNIVERSITY DMP内容 9、医学
3、审查 AE及SAE的分布 AE是否得到处理 病患特征分析 研究者不当行为或作假的检查2016052117PEKING UNIVERSITY DMP内容 10、实验室数据以及外部数据 实验室名称、地址、联系人及联系方式 实验室正常范围 数据传输协议 实验室数据的结构标准 格式 提供方式 频率 内容 测试文档 数据接收、加载、验证及纠错2016052118PEKING UNIVERSITY DMP内容 11、SAE一致性检查 定义需要比较的数据库名称、数据项名称、SAE数据的来源 SAE一致性检查的频率和SAE一致性检查表 SAE一致性检查的过程，包括差异的处理2016052119PEKING U
4、NIVERSITY DMP内容 12、编码 字典及其版本 自动编码过程 未能自动编码的术语的处理流程 需要编码的内容：不良事件名称、药名、病史 特定编码 编码的审核、批准程序2016052120PEKING UNIVERSITY DMP内容 13、报告 标准报告的列表 报告频率 14、数据集的传输及提取 预计传输数据的内容以及传输的方式及频率 数据传输的程序2016052121PEKING UNIVERSITY DMP内容15、数据的锁定 数据库锁定的策略 临时还是完全锁定 锁定的范围，按机构，还是访视 锁定的时间表 锁定的程序 临时锁定 时间、程序 临时锁定之后的工作流程 需要提交哪些文件
5、数据库的锁定“清洁”数据的标准 锁定数据库时使用的清单 数据库锁定的审批与锁定 数据库锁定之后的解锁、再锁及其流程2016052122PEKING UNIVERSITY DMP内容 16、质量控制及质量保证过程 预先规定特定数据的质量保证级别及标准 QC计划 检查数据质量的人员、频率和时间（填写CRF、录入数据等）质控内容和范围 可接受的数据库质量标准 稽查数据质量的报告、结果发现、纠正、预防措施 质量保证文档的建立和维护2016052123PEKING UNIVERSITY DMP内容 17、系统/数据库的安全 访问数据库的用户及其权限 用户签名 数据库的备份、数据的传输、以及数据库的安全
6、数据库的归档及保存2016052124PEKING UNIVERSITY 举例：数据管理计划2016052125PEKING UNIVERSITY 二、二、CRF设计及数据库的建立和维护设计及数据库的建立和维护2016052126PEKING UNIVERSITY CRF设计的基本要求 药品临床试验管理规范（GCP）2003 第四十八条 病历作为临床试验的原始文件，应完整保存。病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致，试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署
7、姓名和时间。第四十九条 临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上，在正常范围内的数据也应具体记录。对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。检测项目必须注明所采用的计量单位。第五十条 为保护受试者隐私，病例报告表上不应出现受试者的姓名。研究者应按受试者的代码确认其身份并记录。2720160521PEKING UNIVERSITY CRF的创作过程 制定研究方案制定研究方案 CRF 设计完成设计完成 按照按照 CDASH 标准标准 CRF 修订修订 在研究中在研究中 CRF 定稿定稿 设计设计 CRF 使用使用 CRF 根据研究方案根据研究方案 完成审批完成审
8、批 修改修改 CRF 程序程序 是是 项目团队项目团队 是否需是否需 确定确定 CRF 逐一审核逐一审核 要修改要修改 草案草案 2820160521PEKING UNIVERSITY CRF模块的设计模块的设计 页眉（CRFHeaderFields）封面 填表说明页 入选排除标准 人口统计学 生命体征 病史 体检 实验室检查 受试者治疗或处置 伴随治疗 调查表（如生活质量）不良事件 研究完成情况 研究者签字页2920160521PEKING UNIVERSITY AlthoughSafetyisalwaysourprimaryconcern,amedicationmustimprovethe
9、disease/symptomunderinvestigationifitisevertobecomeavailabletopatients.InvestigatorAssessmentObjectiveevaluations Labs,VitalSignsSubjective requireinvestigatorjudgments Interviews Overallimprovements SubjectAssessments（PatientReportedOutcomes）3020160521PEKING UNIVERSITY 患者报告的结局指标PatientReportedOutco
10、mes（PRO）WhatisaPatientReportedOutcome?ReportofasubjectshealthstatusthatcomesdirectlyfromthesubjectNointerpretationbyclinicianorotherraterMeasurestheeffectsofmedicalinterventionon:PerceivedsymptomseverityFunctioningrelatedtodiseasestatusTreatmentsatisfactionMeasurementcanbe:Absolute（e.g.,frequencyofs
11、ymptoms）Changesfrompreviousassessments（e.g.,improved,unchanged,worsened）3120160521PEKING UNIVERSITY 患者报告的结局指标WhattolookforwhenchoosingaPRO WillthePROsupportaLabelClaim?AppropriateforthepopulationunderinvestigationConceptbestassessedbythesubject（e.g.Howdepresseddoyoufeel?）Welldefined,statisticallyval
12、idatedandreliableAbilityoftheinstrumenttodetectchangeAppropriaterecallperiodforvisitscheduleandpopulation3220160521PEKING UNIVERSITY 患者报告的结局指标 RespondentConsiderationsLengthoftheinstrumentSubjectunderstandingClarityofInstructionsMinimumliteracyrequirementsTimeneededtocompleteQuestionssubjectsareunwi
13、llingtoanswerDatacollectionmethod3320160521PEKING UNIVERSITY 患者报告的结局指标 AdministratorConsiderationsDiseaselimitationsofsubjectsTrainingScoringcomplexityFrequencyofadministrationTranslationorculturaladaptationavailability3420160521PEKING UNIVERSITY 患者报告的结局指标示例3520160521PEKING UNIVERSITY 不良事件模块的设计Anyun
14、towardmedicaloccurrenceinapatientorclinicalinvestigationsubjectadministeredapharmaceuticalproductandwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatmentAnadverseevent（AE）canthereforebeanyunfavourable andunintendedsign（includinganabnormallaboratoryfinding）,symptom,ordiseasetemporallyassoci
15、atedwiththeuseofamedicinal（investigational）product,whetherornotrelatedtothemedicinal（investigational）product不良事件是评价药物、治疗或处置的安全性的主要指标需要记录内容包括：不良事件的名称 严重程度 原因 发生时间 与药物、治疗或处置的关系 处理措施及结果3620160521PEKING UNIVERSITY 入组失败（ScreeningFailures）SubjectsnotmeetingeligibilityrequirementsperprotocolspecificationsD
16、iscontinuedpriortoreceivingstudydrug Whatdatafromthesesubjectswillbeenteredintothedatabase?Howwillthisdatabeused?ImpactonSAP?3720160521PEKING UNIVERSITY 研究完成状况模块的设计 按照GCP的要求，所有填写了知情同意书进入临床研究的受试者，有权无条件退出试验。无论何种原因何时退出试验，只要没有完成研究方案规定的试验计划，均称为中止试验，中止试验的受试者被称为脱落病例，需要填写中止试验相关CRF模块内容 这部分CRF称为研究完成状况，内容包括：是否
17、完成研究 中止试验的原因：疾病复发、发生不良事件或严重不良事件、不能参加此次随访、主要研究者判断不适合继续治疗、患者自愿退出、失访、违背方案 时间3820160521PEKING UNIVERSITY CRF页面结构 表头包括申办者名称、研究方案代码、受试者识别代码、研究机构代码、访视日期等 内容：由一个或多个内容模块组成；注脚：包括CRF的版本、日期、页码，CRF核实者或批准者签字和日期3920160521PEKING UNIVERSITY CRF页面结构示意图申办单位研究方案代码研究机构研究机构代码XX临床研究中心A1029北京XX医院BJ01访视访视名称访视日期（MM/DD/YY）受试者
18、识别代码Visit1入组筛选_/_/_A10033.生命体征3.01 身高 _厘米3.02 体重_公斤3.03 血压_mmHg（收缩压）_mmHg（舒张压）3.05 心率 _次/分钟CRF版本号：V2.3生效日期：2014年10月10日共40页，第3页核实者：_核实日期：（MM/DD/YY）_/_/_批准者：_批准日期：（MM/DD/YY）_/_/_4020160521PEKING UNIVERSITY CRF设计时对缺失数据和模糊应答的考虑 字段层面的考虑：不能允许“空白”为预期的应答 确实没有数据或应答时，应设计选项注明，如NA（不适用）,ND（未做）,orUNK（不详）模块层面：如果预期
19、机构对整个模块或整页没有应答，则应在该模块或该页起始位置设置一个条目，注明未做或没有。比如不良反应事件。4120160521PEKING UNIVERSITY CRF修改和精炼试验方案修改会引起CRF的修改，如增加实验室检测项目、修改入选和/或排除标准需要创建一个记录文档，评价变动的影响：怎么处理已包含数据的CRF页面，必须转录吗？旧的和新的CRF都发给研究机构吗？空白页需要换出吗？对数据库的影响，包括增加/减少条目，或仅需要修改录入界面；对数据清理规则有怎样的影响，是否需要增加、删除或修改数据清理规则？已经存在的数据怎么办，需要发疑问确认已接收数据符合新的要求需要记录一个机构具体每个患者使用
20、CRF的版本号，不同版本将影响到数据如何分析和报告 在数据管理过程中发现CRF的问题，需要在下次研究中对CRF进行修改和精炼。4220160521PEKING UNIVERSITY CRF填写指南 CRF填写指南是指导所有填写人员按照统一标准填写CRF的规范性文件，它是数据准确性和一致性的依据和保证 内容包括 总的要求，比如要求将选中答案前的方框内划“X”；再比如修改填错数据要求在错误数据上划一条“56cm”，将正确答案填在旁边，并签字 对每个数据项（尤其是重要数据项）的收集要求和注意事项做明确规定，比如药物剂量，要明确规定是单次剂量还是每日剂量4320160521PEKING UNIVERS
21、ITY CRF填写指南的基本要求 遵守方案 文字简洁、易于理解、尽可能详细 CRF修订后，CRF指南也要做相应修订 提供指南作者姓名及联系方式，以便在理解发生歧义时能得到及时帮助 解释如何填写、修改和删除数据4420160521PEKING UNIVERSITY CRF设计的标准化 CRF设计的标准化就是将组成CRF的模块内容标准化，达到如下标准：录入规范相同；数据库设计相同；编辑核查相同；相关列表和分析程序相同；不同研究间比较或合并数据更加容易；CRF设计标准化的工具 CDASH标准：CDASH通过定义标准化CRF，包括变量名、问题文字、及编码，有效地提高了CRF设计效率4520160521
22、PEKING UNIVERSITY CRF设计的质量控制 遵守设计CRF的SOP SOP勾画出CRF设计流程，包括谁负责启动和领导团队，谁在最终版本上签字 必须包括CRF修改和确认修改的标准化程序 有经验的CRF设计队伍，认真设计评价每页CRF并签字，做到：方案规定的每项检测和数据出现在CRF适当的访视中；用于分析的数据确实被收集到了 如有可能，使用标准或历史沿用的CRF模块 字段变量的应答或编码在本研究内或与相关研究一致。CRF印刷版结构清晰，不模棱两可4620160521PEKING UNIVERSITY 数据库的建立和维护 进行设计决策 高影响字段 瘦高矮胖 标准化数据库的应用 数据库设
23、计的质量保证2016052147PEKING UNIVERSITY 数据库的设计 数据库的设计应依赖于研究方案 临床试验数据库应保证完整性，并尽量依从标准数据库的结构与设置,包括变量的名称与定义 就特定的研究项目来说，数据库的建立应当以该项目的CRF为依据，数据集名称、变量名称、变量类型和变量规则等都应反映在注释CRF上2016052148PEKING UNIVERSITY 数据库设计决策应考虑的问题1.设计的目的是尽可能准确的储存数据，需要平衡几个关系：清晰、易读、数据录入迅速 分析数据集可以迅速有效地创建 数据转移文件的格式 数据库设计的理论 数据库用哪种软件2016052149PEKIN
24、G UNIVERSITY 2.数据库的设计总是在试验方案的后面3.数据采集工具（CRF或eCRF）将影响但不能完全决定数据库设计，也不能完全决定数据库的结构4.CRF或eCRF中数据经过许多途径进入数据库，字段的种类和组织将影响到数据储存、分析和整个流程2016052150PEKING UNIVERSITY 高影响字段 隐含的文本字段，文本数据和数值数据同时出现在一个变量中；各种各样的日期 文本字段和 注释信息 首行信息 各个检查框 计算得出数据 特殊整数2016052151PEKING UNIVERSITY 隐含文本的数值字段 比如实验室检查结果中出现的“微量”“5”“510”，处理方法包括
25、：数据库中设置为文本字段，分析时转为数值字段，但会限制字段水平的核查；数据库中设置为数值型字段，将其中的文本数据登记下来 设置文本型字段记录所有数据，其中的数值型数据自动转入一个数值型字段记录；设置为数值型字段，将其中的文本数据另存为文本字段 制定录入规则：比如“微量”录入为“0,”“5”为“4”“1015”为“13”（中位数）2016052152PEKING UNIVERSITY 日期型数据 常见问题包括日期不完整、格式不一致，比如6/95，欧洲采用dd.mm.yyyy格式，美国采用mm/dd/yyyy,其他国家可能用ddmonyyyy CRF中的日期数据大致分为三类：与研究有关的已知日期（访视时间、实验室采样时间）：遵循方案、用于分析、必须完整，数据库中可设置为日期类型；历史性日期（以前的手术、治疗日期）：常不完整，通常不用于分析，仅用于参考和医学评价，
