1、G u i d e l i n eD O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 1 6 7 3 9 7 5 2 2 0 1 5 1 1 0 0 1基金项目：国家科技支撑计划课题（2 0 1 2 B A l 0 6 8 0 1）通信作者：董家鸿，1 0 2 2 1 8 北京清华长庚医院肝胆胰中心，E m a i ld o n 由h 3 0 1 1 6 3 t o m8 8 1 指南与共识胆囊癌是指发生于胆囊（包括胆囊底部、体部、颈部以及胆囊管）的恶性肿瘤。我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0 4 3 8，位列消化道肿瘤发病率第6 位，患者5 年总生存率仅为5。J。胆囊癌疗效的
2、提高主要取决于对其主要高危因素的认识，准确的临床分期和根治性手术切除方法的应用。由于长期缺乏符合我国国情的诊断和治疗规范，目前对于胆囊癌诊断和治疗方法的认识和应用仍较为混乱。为此，中华医学会外科学分会胆道外科学组基于循证医学原则，通过深入论证制订了本指南，旨在为实现我国胆囊癌诊断和治疗过程的规范化、标准化提供指导性意见。本指南中参考文献及引用数据符合循证医学证据质量等级分类标准。4 1。，其等级由高到低分为：I 级：证据来自系统综述或M e t a 分析；级：证据来自1 个或多个随机对照试验结果；I I I 级：证据来自前瞻性非随机对照试验结果；证据来自回顾性流行病学研究（队列研究和病例对照研
3、究结果）；V 级：描述性研究结果（病例报道和病例系列研究）；V I 级：基于病例资料的专家个人意见和讨论意见。本指南中诊断和治疗策略的推荐等级相应分为：A 级：强烈推荐，高级别（I、级）证据支持；B 级：推荐，中等级别（、级）证据支持；C 1 级：考虑推荐，低级别（V、级）证据支持；C 2 级：不推荐，低级别（V、级）证据反对；D 级：强烈反对，高级别（I、级）证据反对。1主要流行病学危险因素及病因1 1 胆囊结石约8 5 的胆囊癌患者合并胆囊结石1 j。胆囊结石患者患胆囊癌的风险是无胆囊结石人群的1 3 7 倍，在胆囊结石患者中，单个结石直径 3C l l l者患胆囊癌的风险是直径 1 0m
4、 m（约1 4发生恶变）；（2）息肉直径 3r a m 6 个月）。年龄 5 0 岁胆囊息肉患者，恶变倾向增高，需动态观察1 8。9J。1 4 胰胆管汇合异常胰胆管汇合异常是一种先天性畸形，胰管在十二指肠壁外汇合入胆总管，丧失O d d i 括约肌控制功能，胰液逆流入胆囊，引起黏膜恶变，在组织学上多表现为乳头状癌。约1 0 的胆囊癌患者合并胰胆管汇合异常8 1 0J。1 5 遗传学遗传因素是胆囊癌的常见危险因素，有胆囊癌家族史者，其发病风险增加。基因遗传背景占胆囊结石总发病风险的5 一2 5，有胆囊结石家族史者，胆囊癌发病风险亦增加。1 川。1。6 胆道系统感染慢性细菌性胆管炎明显增加了胆管黏
5、膜上皮组织恶变的风险。常见的致病菌是沙门氏菌（如伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌）和幽门螺杆菌，伤寒带菌者中胆囊癌患病率可增加1 2 倍；幽门螺杆菌携带者的胆囊癌患病率增加6 倍。其发病机制可能与细菌诱导胆汁酸降解有关1 2J。1 7 肥胖症和糖尿病肥胖症者 体质量指数（B M I）3 0k g m 2 可明显增加胆囊癌发病率，其B M I 每增加5k g m 2，女性患胆囊癌风险增加1 5 9 倍，男性增加1 0 9 倍。肥胖症引起的代谢综合征可增加患胆囊癌的风险，如糖尿病是形成结石的危险因素，糖尿病与结石协同促进胆囊癌的发生。1J。1 8 年龄和性别胆囊癌发病率随年龄增加呈上升趋势，2 0 4
6、 9 岁发病率为0 1 6 1 0 万；5 0 6 4 岁为1 4 7 1 0 万；6 5 7 4 岁为4 9 1 1 0 万；7 5 岁为8 6 9 1 0 万。此外，女性发病率较男性高2 6 倍。推荐1：为了预防胆囊癌的发生，出现下列危险因素时应考虑行胆囊切除术。且胆囊标本应广泛取材进行病理学检查：（1）直径 3c m 的胆囊结石；（2）合并有胆囊壁不均匀钙化、点状钙化或多个细小钙化的胆囊炎以及瓷性胆囊；（3）胆囊息肉直径 1 0m m；胆囊息肉直径 3m m 6 个月）；（4）合并胆囊结石、胆囊炎的胆囊腺肌症；（5）胰胆管汇合异常合并胆囊占位性病变；（6）胆囊结石合并糖尿病。（推荐等级A
7、 级，证据等级I 级）推荐2：出现下列情况时，建议间隔6 1 2 个月行彩色多普勒超声动态检查胆囊：（1）胆囊息肉；（2）年龄超过5 0 岁，特别是女性；（3J 肥胖症；（4）有胆石症或胆囊癌家族史。（推荐等级A 级，证据等级I 级）2 胆囊癌的T N M 分期和病理学类型2 1 胆囊癌的T N M 分期美国癌症联合委员会（A J C C）和国际抗癌联盟（U I C C）联合发布的T N M 分期在胆囊癌各种分期方法中应用最广泛（表1）卜1 4 1。其提供了胆囊癌临床病理学诊断的统一标准，对胆囊癌的局部浸润深度、邻近脏器侵犯程度、门静脉和肝动脉受累情况、淋巴结及远处转移等临床病理学因素给予了全
8、面评估，有助于胆囊癌的可切除性评估、治疗方法的选择及预后判断。表1 美国癌症联合委员会（A J C C）胆囊癌T N M 分期标准（2 0 0 年第7 版）T、N、M 字母的含义分别为：T 原发肿瘤T x：原发肿瘤情况无法评估。1 1 0：没有证据证明存在原发肿瘤。T i s：原位癌。T l：肿瘤侵犯黏膜固有层或肌层。万方数据空堡趟垡处丝苤查!生!旦筮!堡鲞筮!塑!望照坠垡：堕!翌蛙!坠：F Ia：肿瘤侵犯黏膜固有层。T lb：肿瘤侵犯肌层。1 2：肿瘤侵犯肌层周围结缔组织，但未突破浆膜层或侵犯肝脏。r 3：肿瘤突破浆膜层（脏层腹膜），和（或）直接侵犯肝脏，和（或）侵犯肝外1 个相邻的脏器或组
9、织结构，例如：胃、十二指肠、结肠、胰腺、网膜或肝外胆管。7 r 4：肿瘤侵犯门静脉主干，或肝动脉，或2 个以上的肝外脏器或组织结构N 区域淋巴结N x：区域淋巴结情况无法评估。N O：无区域淋巴结转移。N l：胆囊管、胆总管、肝动脉、门静脉周围淋巴结转移。N 2：腹腔干周围淋巴结、胰头周围淋巴结、肠系膜上动脉周围淋巴结、腹主动脉周围淋巴结等。M 远处转移M 0：没有远处转移。M 1：已有远处转移。2 2 胆囊癌病理学类型根据W H O2 0 1 0 年版胆囊癌病理学分型（表2）”14 1，最常见的病理学类型为腺癌。其他还包括：腺鳞癌、鳞癌、未分化癌，神经内分泌来源肿瘤及间叶组织来源肿瘤等。部分
10、肿瘤虽属良性病变，但其生物学行为介于良|生和恶性之间，术后需密切随访。推荐3：胆囊癌的T N M 分期标准及病理学分型有助于治疗方式的选择和患者预后的判断。（推荐等级A 级，证据等级I 级）3 诊断依据除了临床表现（如右季肋区疼痛、包块、黄疸等）和实验室检查以外，胆囊癌临床诊断主要依赖影像学检查。3 1 彩色多普勒超声检查彩色多普勒超声检查是筛查胆囊癌最常用方法，其表现为：（1）息肉型；（2）肿块型；（3）厚壁型；（4）弥漫型L l5|。3 2 内镜超声（E U S）检查E U S 检查经十二指肠球部和降部直接扫描胆囊，可精确显示胆囊腔内乳头状高回声或低回声团块及其浸润囊壁结构和深度，以及肝脏
11、、胆道受侵犯的情况。3 3 多排螺旋C T（M S C T）检查M S C T 检查准确率为8 3 0 9 3 3，动态增强扫描可显示肿块或胆囊壁的强化，在延迟期达高峰，可显示胆囊壁侵犯程度、毗邻脏器受累及淋巴结转移情况”1 7o。3 4 磁共振成像（M R I）检查M R I 检查准确率为8 4 9 9 0 4，动态增强扫描呈现快进慢出的特性，必要时可联合血管成像及磁共振胰胆管成像（M R C P）检查，可诊断肿瘤大小、肝脏侵犯程度、是否合并胆管扩张、血管侵犯、腹腔淋巴结转移及远处转移等J。表2W H O2 0 1 0 年版胆囊癌病理学分型分类生物学行为编码分类生物学行为编码lI：皮组织来源
12、1 2 4 与侵袭性癌相关的黏液性囊性肿瘤31 1 癌前病变1 2 5 鳞状细胞癌31 I 1腺瘤0I 2 6 未分化癌3管状01 3 神经内分泌肿瘤乳头状01 3 1 神经内分泌瘤3管状乳头状混合0神经内分泌瘤G l 级31 I 2 胆道七皮内瘤变3 级2神经内分泌瘤G 2 级31 1 3 乳头状瘤伴有低或中等级别上皮内瘤变01 3 2 神经内分泌癌31 1 4 乳头状瘤伴有高级别上皮内瘤变大细胞型31】5黏液性囊性肿瘤伴有低或中等级别上皮内瘤变2小细胞型31 1 6 黏液性囊性肿瘤伴有高级别上皮内瘤变01 3 3 混合性腺神经内分泌癌31 2 癌21 3 4 杯状细胞类癌31 2 1 腺癌
13、31 3 5 管状类癌l胆管型32 间叶组织来源胃小凹类型32 1 颗粒细胞瘤0肠型32 2 平滑肌瘤0透明细胞腺癌32 3 卡波西肉瘤3黏液腺癌32 4 平滑肌肉瘤3印戒细胞癌32 5 横纹肌肉瘤31 2 2 腺鳞癌33 淋巴瘤1 2 3与侵袭性癌相关的乳头状肿瘤34 继发性胆囊癌注：生物学行为编码0：良性肿瘤；l：生物学行为不确定，介于良性和原位癌之间；2：原位癌或3 级上皮内瘤变；3：恶性肿瘤万方数据主堡消丝处型苤查!鲞箜!塑鱼!旦延塾望，盟!坐!竺!i：13 5 正电子发射计算机断层显像（P E T）检查P E T 检查对胆囊癌灵敏度高，可发现胆囊癌早期病变，并可检出直径1 0c m
14、的转移淋巴结和转移病灶9。2 0o。推荐4：彩色多普勒超声检查常作为胆囊癌的首选筛查手段；M S C T 和（或）M 砒、E U S 检查可进一步判断肿瘤浸润程度和肝脏、血管受累情况。以及是否有淋巴结转移及远处转移。P E T 检查不推荐作为常规检查方法，可作为补充诊断手段，有助于判断局部和全身转移病灶。（推荐等级A 级，证据等级I 级）4 病情评估胆囊癌病情评估包括T 分期评估、淋巴结转移评估、术中再次分期评估及可切除性评估，旨在为选择合适的治疗方法提供依据。4 1 胆囊癌T 分期评估胆囊癌局部浸润深度是决定手术方式的基础。T 1 和他期多为隐匿性胆囊癌，术前影像学分期较困难，其分期主要依靠
15、术中快速冷冻切片病理学及术后病理学检查；r 1 1 3 和T 4 期根据术前影像学检查结果可作出临床分期。由于彩色多普勒超声检查易受肠道气体干扰，对病灶及淋巴结情况显示不清楚，术前I 临床T 分期主要依靠M S C T 及M R I 检查。T 3 期肿瘤M S C T 检查显示：胆囊浆膜层肿瘤结节，其与邻近器官之间的脂肪层消失，侵犯肝脏或一个邻近器官7 2 1 1；M R I 检查显示：T 1 期反相位显示胆囊外层低信号层破坏提示侵犯肝脏或一个邻近器官2 2。2 3J。T 4 期肿瘤M S C T 及M R I 检查均显示：肿瘤侵犯门静脉或肝动脉主干，侵犯2 个或2 个以上的邻近器官7 2 1
16、。23|。4 2 淋巴结转移评估胆囊的淋巴回流首先沿胆总管旁淋巴结（1 2 b组）向离肝方向回流，并与门静脉后（1 2 p 组）和胰头后上方（1 3 a 组）淋巴结汇合后流人腹主动脉旁（1 6组）淋巴结。现已明确1 3 a 组淋巴结系胆囊癌淋巴转移第一站淋巴结和第二站淋巴结的分界点，1 6 组淋巴结是胆囊癌淋巴结远处转移的分界点。超声检查对肝门区、胰头周围及腹膜后的淋巴结显示较好，但对肠系膜根部的淋巴结显示不理想，C T、M R I 检查对各区域的淋巴结都可较好显示。目前，从影像学角度判定淋巴结是否转移常根据以下几个方面：淋巴结的最短径I 5m m；强化；融合分叶或毛刺状；淋巴结内部坏死等。2
17、2 I。4 3 术中再次分期评估可根据术中超声、快速冷冻切片、淋巴结活组织检查或经皮穿刺细胞学检查、诊断性腹腔镜探查对是否存在远处转移进行评估，若病理学检查发现不典型增生或怀疑有恶变者，需扩大取材行病理学检查以指导治疗方式。术中应常规行胰头后上方（1 3 a 组）、腹主动脉旁（1 6 组）淋巴结活组织检查，以准确判断淋巴结转移情况及决定淋巴结清扫范围：（1）1 3 a 组淋巴结是胆囊癌淋巴结转移第一站淋巴结和第二站淋巴结的分界点，其阳性提示第二站淋巴结有转移；（2）1 6 组淋巴结是胆囊癌淋巴转移的终点，其阳性可作为放弃根治术的依据。术中为获取肿瘤的精确分期，应清扫至少6 枚淋巴结。对于术前评
18、估为T 3 期及以上胆囊癌，因容易发生腹膜、肝脏远处转移，可考虑先行腹腔镜探查，以避免不必要的开腹手术。4 4 胆囊癌可切除性判断应根据患者一般状况，肝脏和其他重要脏器功能及肿瘤分期等情况进行综合评估。根据M S C T 及M R I 影像学检查结果对胆囊癌分期进行评估。需要联合大范围肝切除者，术前应量化评估肝功能储备和肝脏体积，进而确定患者必须功能性肝体积和安全肝切除量。合并黄疸者预留肝脏体积（f u t u r el i v e rr e m n a n t，F L R）需 4 0，具体标准可参考肝切除术前肝脏储备功能评估的专家共识（2 0 1 1 版）L2 4 ，以及中华医学会外科学分会
19、胆道外科学组和解放军全军肝胆外科专业委员会制订的肝门部胆管癌诊断和治疗指南（2 0 1 3 版）。25 I。胆囊癌可根治切除的条件包括：（1）胆囊及邻近脏器癌灶和区域性转移淋巴结可清除；（2）剩余肝脏功能可代偿，且其脉管结构完整性可保存或重建；（3）手术创伤患者可耐受。推荐5：经临床和超声检查怀疑胆囊癌的患者。应常规行肝脏M S C T 和（或）M 检查，以准确评估肿瘤侵袭范围和淋巴结转移情况。（推荐等级B 级，证据等级级）推荐6：胆囊癌术中应常规行胰头后上方（1 3 a组）或腹主动脉旁（1 6 组）淋巴结活组织检查，以准确判断淋巴结转移情况及决定淋巴结清扫范围。（推荐等级B 级，证据等级级）
20、推荐7：对于可能需联合大范围肝切除的患者。术前应常规行预留肝脏结构评估和预留肝脏体积量万方数据主堡逍丝处型苤查!兰鲞筮!翅g 些!旦歪!强：里!竺；化评估，以准确判断患者的必需功能性肝体积和预留功能性肝体积。（推荐等级B 级。证据等级级）5 胆囊癌的治疗5 1 外科治疗原则根治生手术是原发f 生胆囊癌患者获得治愈可能的唯一方法西J。胆囊癌的外科治疗应在具有丰富经验的胆道外科医师和病理科医师的医疗中心内完成。手术方式的选择应基于胆囊癌的T N M 分期悼6。2 7o。5 1 1 肝切除范围：根据不同T 分期的肿瘤入侵肝脏的途径和范围确定肝切除范围，包括肝楔形（距胆囊床2c m）切除、肝S 4 b
21、+S 5 切除、右半肝或右三肝切除。（1）T i s 或T 1 a 期胆囊癌侵犯胆囊黏膜固有层。此期多为隐匿性胆囊癌，行单纯胆囊切除术后5 年生存率可达1 0 0，不需再行肝切除术或二次手术1 2 6。7 I。（2）T 1 b 期胆囊癌侵犯胆囊肌层。由于胆囊床侧胆囊没有浆膜层，肿瘤细胞可通过胆囊静脉回流入肝造成肝床微转移。T 1 b 期肿瘤肝床微转移距离不超过1 6m m，故需行距胆囊床2c m 以上的肝楔形切除术。（3）T 2 期胆囊癌侵犯胆囊肌层周围结缔组织，未突破浆膜层或未侵犯肝脏。此期胆囊癌细胞经胆囊静脉回流入肝范围平均距胆囊床2 5e m，且至少有一个方向范围 4c m，仅行肝楔形切
22、除术不能达到R。切除，应至少行肝S 4 b+S 5 切除术29|。（4）乃期胆囊癌突破胆囊浆膜层，和（或）直接侵犯肝脏，和（或）侵犯肝外1 个相邻的脏器或组织。此期胆囊癌侵犯肝实质主要途径包括：直接浸润至邻近胆囊床附近的肝实质；经胆囊静脉途径进人肝脏侵犯肝S 4 b 和S 5；通过肝十二指肠韧带淋巴结经肝门途径沿淋巴管道和G l i s s o n 系统转移至肝脏。治疗方法包括：对于B N 0 期肝床受累 2e m、肿瘤位于胆囊颈部、侵犯胆囊三角或合并肝十二指肠韧带淋巴结转移者（T 3 N 1 期），提示癌细胞沿淋巴管道或G l i s s o n 系统转移至整个右半肝，需行右半肝或右三肝切除
23、术。（5）T 4 期胆囊癌侵犯门静脉主干或肝动脉，或2 个以上的肝外脏器或组织。有研究结果表明：T 4期胆囊癌行扩大根治术，切除率为6 5 8，手术组患者5 年生存率为1 3 7，其中联合肝胰十二指肠切除术后5 年生存率为1 7；联合门静脉切除重建者1、3、5 年生存率分别为4 8、2 9 和6；非手术组患者5 年生存率为0，手术组预后明显优于非手术组（P 0 0 5）旧1 I。因而，本指南认为：对T 4 N 0 1 M 0期胆囊癌患者行联合脏器切除的扩大根治术仍可能达到R n 切除，能改善患者预后，肝切除范围为右半肝或右三肝切除。5 1 2淋巴结清扫范围（根据淋巴结受累的路径）：术中根据1 3 a 组和1 6 组淋巴结活组织检查结果，选择行肝十二指肠韧带淋巴结（1 2 组、8 组）清扫术或扩大淋巴结（1 2 组、8 组、9 组、1 3 组）清扫术。（1）T i s 期或T 1 a 期胆囊癌无需行区域淋巴结清扫。（2）T l b 期胆囊癌淋巴结转移首先累及胆囊三角淋巴结及沿胆总管分布的淋巴结，淋巴结转移率为1 5 7，淋巴管浸润率为1 8，故需行淋巴结
