欢迎来到冰点文库! | 帮助中心 分享价值,成长自我!
冰点文库
全部分类
  • 临时分类>
  • IT计算机>
  • 经管营销>
  • 医药卫生>
  • 自然科学>
  • 农林牧渔>
  • 人文社科>
  • 工程科技>
  • PPT模板>
  • 求职职场>
  • 解决方案>
  • 总结汇报>
  • ImageVerifierCode 换一换
    首页 冰点文库 > 资源分类 > DOCX文档下载
    分享到微信 分享到微博 分享到QQ空间

    肿瘤分子靶向治疗Word格式.docx

    • 资源ID:5828920       资源大小:38.63KB        全文页数:13页
    • 资源格式: DOCX        下载积分:3金币
    快捷下载 游客一键下载
    账号登录下载
    微信登录下载
    三方登录下载: 微信开放平台登录 QQ登录
    二维码
    微信扫一扫登录
    下载资源需要3金币
    邮箱/手机:
    温馨提示:
    快捷下载时,用户名和密码都是您填写的邮箱或者手机号,方便查询和重复下载(系统自动生成)。
    如填写123,账号就是123,密码也是123。
    支付方式: 支付宝    微信支付   
    验证码:   换一换

    加入VIP,免费下载
     
    账号:
    密码:
    验证码:   换一换
      忘记密码?
        
    友情提示
    2、PDF文件下载后,可能会被浏览器默认打开,此种情况可以点击浏览器菜单,保存网页到桌面,就可以正常下载了。
    3、本站不支持迅雷下载,请使用电脑自带的IE浏览器,或者360浏览器、谷歌浏览器下载即可。
    4、本站资源下载后的文档和图纸-无水印,预览文档经过压缩,下载后原文更清晰。
    5、试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓。

    肿瘤分子靶向治疗Word格式.docx

    1、特别是2000年人类基因组计划的突破, 成为分子水平上理解机体器官以及分析与操纵分子的又一座新里程碑,与之相发展并衍生一系列现代生物技术前沿:基因组学技术、蛋白质组学技术、生物信息学技术和生物芯片技术。除此之外,计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了分子靶向治疗新药研究进程。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来,美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种,并取得了极好的社会与经济效益。肿瘤分子靶向治疗策略1.寻找新的分子靶点寻找可供治疗干预的分子靶点,其实质就是找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差

    2、异。随着基因组学和蛋白组学研究的发展,将不断涌现出新的分子靶点,为肿瘤分子靶向药物的研究提供理论依据。这些靶点包括癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路,法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子、DNA引物酶、组蛋白去乙酰化酶等, 其活性在肿瘤组织都有所变化,是抗癌药物的筛选的目标靶点(表2,图1)。表2.分子靶点按作用机制的尝试分类:作用的主要环节作用机制或靶点代表药物细胞增殖抑制CDK,cyclin活性HMK1275细胞凋亡Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAILG3139,Forminivirson/信号转导

    3、通路PKCISIS 3521, SCH66336, LY317615Ras途径EGFR,PDGFR等ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumabraf kinaseBAY 43-9006,ISIS 5132MAPKR115777, BAY 43-9006血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab血管生成抑制因子Angiostatin,Endostatin肿瘤转移、侵袭基质金属蛋白酶(MMP)Marimastat肿瘤耐药P-gpXR9576MRP, LRP,GST,PKC,TopoII等致病基因抑制突变基因产物形成反义寡核苷酸,SiRNA修复、去除致病

    4、基因同源重组、基因敲除其他端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子2.设计理想的靶向抗肿瘤药物开发一个成功的分子靶向抗肿瘤药物应从以下几方面考虑:(1)与靶分子高特异结合;(2)与靶分子结合时呈高亲合力;(3)分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透;(4)稳定的分子化学结构,有利用于延长药物在体内的半衰期;(5)与治疗对象有生物同源性,最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。同时,还应与新技术、新方法结合,不断地完善分子靶向抗肿瘤药。3.分子靶向治疗前的寻靶工作分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)等图1. 部分靶点作用机制技术正确的寻找分子靶标,根据

    5、其结果筛选合适的靶向药物。每一个分子靶向 药物都是针对一个异常的肿瘤靶点分子,由于肿瘤的复杂性,并不是同一种肿瘤必然都有同样的相应异常的靶点,相反不同肿瘤可能有相同异常靶点,必须先检测后治疗,做到“有的放矢”。4.个体化治疗所谓个体化治疗,就是要根据具体病人的预期寿命、治疗耐受性、期望生活质量和病人自己的愿望和肿瘤的异质性(heterogeneity)来设计具体的多学科综合治疗方案。使用分子靶向药物的个体化治疗的几点补充:(1)按每一例患者的基因序列和蛋白质功能信息, 确定与肿瘤发生、发展密切相关的分子靶点, 选择对该患者的最佳分子靶向药物; (2) 与循证医学相结合精心设计和优化治疗方案:由

    6、于分子靶向药物的年轻,没有足够的临床经验积累,所以更应与循证医学结合,寻找疗效最佳的、与患者的具体情况相符病案来选择剂量、给药途径等; (3)综合治疗是关键:由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态,并不根治肿瘤,这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法,取长补短,用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。5.科学地评价分子靶向治疗的疗效,进一步指导临床用药在完成一定疗程后,目前主要通过FDG-PET/CT、CT、MRI、肿瘤标志物等检查方法评价疗效与预后,而近几年内发展起来的体内分子成像则是一种更进一步微观评价疗效的新技术,它可以检测癌前病变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物

    7、、基因的改变,这种成像手段若与分子靶向治疗等新型靶向技术相结合,可在肿瘤的表型产生之前进行疗效评估。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准,利用上述这些检测技术的检测结果,不断调整和探索更趋合理的剂量、程序和组合。肿瘤分子靶向药物分子靶向治疗药物按药物本身性质特点主要分两类,单克隆抗体和小分子化合物,单抗类分子靶向药物常用的有:Rituximab(美罗华)、Herceptin(贺赛汀)、IMC-C225 (Erbitux)和Avastin等;小分子化合物常用的有:Glivec(STI571, 格列卫)、ZD1839(Iressa)、OSI774 (Tarceva)等。分子靶向治疗药物也可

    8、按其作用靶点分类,如表3。表3按靶点分类的部分肿瘤分子靶向治疗药物TargetAgent#TrialsAngiogenesisEndostatinZD6474PTK787SU6668SU5416SU1124831approvedEGFR/HER2ZD1839OSI-774cetuximab MAB225EMD7200EKB569RG83852trastuzumab PKI166 GW5720162BCL-2G3139Farnesyl transferaseBMS-214662R115777L778,123SCH66336MMPBAY 12-9566COL-3BMS-275291Neovasta

    9、tPKC ISIS 3521LY317615DNA MTaseMG98mTORCCI-779BAY 43-9006ISIS 5132MEKCI-10401.单克隆抗体:分子靶向治疗单克隆抗体药物一般包括非结合型单抗和结合型单抗。结合型单抗,或称免疫偶联物(immunoconjugate),由单抗与“弹头”药物两部分构成。可用作“弹头”的物质主要有3类,即放射性核素、药物和毒素,与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。Mylotarg是由抗CD33分子的单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin连接的偶联物,在抗肿瘤单抗药物中, 是第一个于2000年获批准上市的药物与单抗偶

    10、联物。2002年2月Zevalin在美国获批准, 是第1个上市的放射免疫偶联物。Mylotarg与Zevalin的研究与开发表明,单抗偶联物可以作为一种技术平台,即利用特定的“弹头”药物分别与不同的单抗进行连接,制备一系列靶向性各异的单抗药物。1.1Rituximab(美罗华)Rituximab是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗,通过与B细胞及B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结合,经ADCC、CDC等途径发挥抗肿瘤作用。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于某些复发、难治、CD20阳性B细胞性NHL。Rituximab在治疗各类NHL均显示出一定的疗效,与CHOP、MCP等化疗方

    11、案联合应用时疗效更加显著3-5。对CLL6及毛细胞性白血病7,Rituximab也显示出一定的临床疗效。总体上讲,使用Rituximab是相对安全低毒,但其发生最严重的肿瘤细胞快速溶解综合征的毒性反应的几率是10% 8。1.2 Herceptin(Trastuzumab,贺赛汀)Herceptin是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗,能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年9月美国FDA批准上市,是第一个以癌基因为靶的HER-2阳性乳腺癌转移患者的治疗药物,与紫杉醇联用,可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案

    12、。单药可作为紫杉醇、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案9。无论是联合用药或是单药,均取得了明显疗效。一项重要的期临床联合试验验证了Herceptin联合阿霉素、紫杉醇较单用化疗疗效有明显提高10。有许多临床试验报道了采用Herceptin联合化疗药治疗肺癌、膀胱癌和食道癌等其他恶性肿瘤也有效。Herceptin主要的毒副作用是发热和寒战和有一定的心脏毒性,因此,不提倡与蒽环类药物同时应用11。1.3cetuximab (IMC-C225, Erbitux)cetuximab是抗EGFR人/鼠嵌合IgG(1)单克隆抗体,和EGFR的细胞外配体直接结合,抑制肿廇的生长,并与化疗、放

    13、疗有协同作用12。单独或与依立替康联用均对依立替康治疗无效的转移性结直肠癌有效,美国已批准其单用和与依立替康联用。Cetuximab同时也对头颈部肿瘤和NSCLC有效。其耐爱性好且不会加重化疗药物的毒副作用13。Saltz LB14等为了评价其单药对EGRF高表达且抗化疗的结直肠癌的抗肿瘤作用和毒性而进行的II期临床试验表明:每周静注一次Cetuximab具有中等的疗效、耐受性良好。Cetuximab与紫杉萜联用治疗难治或复发性NSCLC其有效率明显高于单用紫杉萜12。Cetuximab副作用主要为皮疹。1.4 Bevacizumab(Avastin) Bevacizumab 2004年2月F

    14、DA批准首个血管生成抑制剂Avastin上巿,用于一线治疗晚期结直肠癌。Avastin是一种基因工程单克隆抗体,通过抑制可刺激新血管形成的血管内皮生长因子(VEGF)起效。Bevacizumab可导致高血压等副作用,极少情况下引发结肠穿孔。2.小分子化合物 2.1 Glivec(STI571,imatinib,格列卫)Glivec是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号转导的抑制剂,可选择性抑制bcr-abl、c-kit和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)等酪氨酸激酶,属小分子化合物,已成功用于慢性髓细胞白血病(CML),试用于胃肠基质瘤(GIST) 15、特发性嗜酸粒细胞增多综合征16、(5

    15、;12)染色体异位与Tel-PDGFR融合而引起的白血病17以及恶性胶质瘤 18等的治疗,均显示出良好前景。bcr-abl引起的酪氨酸激酶(TK)是慢性粒细胞性白血病(CML)发病机制中的重要环节,而Glivec能特异地与bcr-abl基因的ATP位点结合,抑制该酶的活性,阻断肿瘤细胞信号传导,选择性抑制肿瘤生长,而不影响正常细胞的功能。在干扰素(INF)治疗失败的CML慢性期,加速期和急变期患者身上进行的、期临床试验,表明格列卫是剂量依赖型药物,具有明显的量效关系19-21。期临床试验研究显示,对于初发的CML慢性期患者,首选格列卫治疗不论是疗效还是耐受性均优于INF-+Ara-C22。Ka

    16、ntarjian HM等报道了用Glivec治疗IFN-治疗失败的ph阳性的CML病人,可以延长其生存期和提高细胞遗传学缓解率和分子反应率23,但Terre C等报道了在1001例用Glivec治疗的ph阳性的CML病人中 34例出现了克隆性染色体异常(clonal chromosomal abnormalities) 24。2.2Iressa (ZD1839,Gefitinib) Iressa是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂,也是信号转导干预治疗药物,属小分子化合物,2003年5月被FDA批准三线单药用于的晚期非小细胞肺癌。ZD1839的抗肿瘤作用机制由表皮生长

    17、因子受体(EGFR)介导的信号转导的异常与肿瘤的发生、发展关系密切。ZD1839可诱导细胞周期停滞、促进凋亡、抗血管生成25-26。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差,患者预后不好。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)。采用单药Iressa治疗经含铂类化疗失败的晚期NSCLC的临床期试验结果显示:女性和未吸烟者有更好的疗效,采用ZD1839联合化疗,对化疗没有益处,因此,不提倡化疗与ZD1839联用27;另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率28。除了NSCLC外,在体外实验中, ZD1839抑制包括头颈癌、膀

    18、胱癌、乳腺癌、卵巢癌和结肠癌等多种肿瘤细胞株的生长29。目前,正在进行1839治疗前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、头颈癌等多种肿瘤的临床研究,均证实有效 30-32。Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹,患者均容易耐受。新的分子靶向药物TELCYTA(TLK286)是一种针对谷氨酰S转移酶(glutathioneS-transferase P1-1,glutathione S-transferase P1-1 (GSTP1-1)的小分子药物。机理与Iressa是不同,GSTP1-1的活化与肿瘤细胞的永生化和耐药有关。应用该药可以诱导肿瘤细胞凋亡,也可以使对紫杉醇和铂类药物耐药的肿瘤对

    19、化疗更加敏感,即通过干扰该酶的表达可以提高传统化疗药物的有效性。因此,这种药物与现有的化疗药物合用可能更好。2.3OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781) OSI-774 也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物,2002年9月,美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。存在问题和发展方向 肿瘤分子靶向治疗虽然取得了较好的疗效,但是面临更多的是挑战。正确和客观的认识分子靶向治疗的作用和地位,是临床肿瘤医生当前之要务。1. 分子靶向治疗本身的问题:如何

    20、寻找新的特异性分子靶点并建立有效分子靶向药物筛选模型?如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能?如何建立精确的分子靶向治疗方案和疗效评价标准并降低治疗临床费用? 是近期分子靶向治疗亟需解决的问题。2分子靶向治疗对肿瘤诊断提出新的要求:由于肿瘤分子特征的复杂性,生物靶向治疗需要根据每位患者肿瘤的分子学特征进行分类,制定出个性化的治疗方案。因此,分子靶向治疗要求逐步建立相应的肿瘤分类学方法,即肿瘤的分子诊断学。肿瘤的诊断必将由现在的以病理学为主的形态学诊断,逐渐向形态学、免疫学、细胞遗传学和分子基因学的综合方向发展。3. 分子靶向治疗还有待进一步完善:大多数实体瘤形成的机制很

    21、复杂,靶向治疗难度很大。肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变,但随着肿瘤生长,可能带来新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖,最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。目前,针对多基因突变开发不同的靶向药物是肿瘤治疗所面临的最大挑战,需要完全了解肿瘤靶点的特性、肿瘤相关基因及其蛋白产物的功能,因此分子靶向治疗还有很长的路要走。4. 靶向治疗药物中的单克隆抗体的人源化的问题:在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应,通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低,但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目

    22、标。噬菌体抗体库技术和转基因小鼠技术是制备完全人源单抗的两种方法。转基因小鼠产生完全的人源抗体在动物试验中显示很好的效果,而我们正拭目以待进一步的临床试验结果。5. 分子靶向治疗要注意与新理论、新技术的结合:随着后基因时代的到来在人类30000个左右的基因中,有相当数量的基因与肿瘤的发生与防治密切相关,这些基因有可能极大地推动新分子靶标的发现, 成为肿瘤分子靶向治疗发展的源泉。另外,分子靶向并非如理论所说的那么精确,是相比较而言。就目前而言,它可以与纳米靶向技术结合而更臻完美。尽管肿瘤分子靶向治疗的前景非常乐观,但并不十分成熟,只有与手术、放疗、化疗以及生物治疗的其他手段结合,取长补短,正确认

    23、识分子靶向治疗的地位和作用,才可能在未来的肿瘤治疗领域大放异彩。 参考文献:1. Ko EC, Wang X, Ferrone S. Immunotherapy of malignant diseases. Challenges and strategies. Int Arch Allergy Immunol. 2003;132(4):294-309.2. Bethge WA, Sandmaier BM. Targeted cancer therapy and immunosuppression using radiolabeled monoclonal antibodies. Semin O

    24、ncol. 2004 Feb;31(1):68-82.3. Mc Laughlin P, Grillo-Lopez A J, Link B k, etal. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment programJ. JC lin oncol.1998,16:2825-2833.4. Hainsworth JD. First-line and maintena

    25、nce treatment with rituximab for patients with indolent non-Hodgkins lymphomaJ. Sem in Oncol. 2003,30:9-15.5. Coiffier B. Rituximab in the treatment of diffuse large B-cell lymphomasJ. Sem in Oncol. 2002,29:30-35. 6. Schulz H, Klein S K, Rehwald U. Phase 2 study of a combined immunochemotherapy usin

    26、g rituximab and fludarabine in patients with chronic lymphocytic leukemiaJ. Blood.2002,100:3115-3120.7. Nieva J, Bethel k, Saven A. Phase II study of rituximab in the treamtment of cladribine-failed patients with hairy cell leukemiaJ. Blood,2003,102(3):810-813.8. Byrd J C, Waselenko J K, Maneatis T

    27、J, etal. Rituximab therapy in hematologic malignancy patients with increased infusion-related side effects and rapid blood tumor clearance J. JC lin oncol,1999,17:791-795.9. Whats so special about symbol: see text trastuzumab? Drug-Ther-Bull. 2002; 40(9): 65-710. Baselga J. Clinical trials of Hercep

    28、tin(trastuzumab). Eur J Cancer, 2001,37:18 2411. Suter TM, Cook-Bruns N, Barton C. Cardiotoxicity associated with trastuzumab (Herceptin) therapy in the treatment of metastatic breast cancer. Breast. 2004 Jun;13(3):173-83.12. Govindan R.Cetuximab in advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer R

    29、es. 2004 Jun 15;10(12 Pt 2):4241s-4244s13. Humblet Y.Cetuximab: an IgG(1) monoclonal antibody for the treatment of epidermal growth factor receptor-expressing tumours. Expert Opin Pharmacother. 2004 Jul;5(7):1621-33. 14. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ Sr .Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth fac


    注意事项

    本文(肿瘤分子靶向治疗Word格式.docx)为本站会员主动上传,冰点文库仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容本身不做任何修改或编辑。 若此文所含内容侵犯了您的版权或隐私,请立即通知冰点文库(点击联系客服),我们立即给予删除!

    温馨提示:如果因为网速或其他原因下载失败请重新下载,重复下载不扣分。




    关于我们 - 网站声明 - 网站地图 - 资源地图 - 友情链接 - 网站客服 - 联系我们

    copyright@ 2008-2023 冰点文库 网站版权所有

    经营许可证编号:鄂ICP备19020893号-2


    收起
    展开