1、表1 口帕美国欧观和中国已获批I市的抗休药物偶联物药物列及殉物名称杷点细胞带性药物适应证获禍批准悄况吉妥珠单抗CD33刺抱歸素CD33阳性急性髓性白血病2000年获鮒批准.2010年撤給Ei|f2017年矣国甫新获得批准2018年于欧盟获得批准维布妥昔弧抗1）5（）甲菇澳隣他订E经典型術奇金淋巴如;系统件间变性大细胞 淋巴擀或CD30RI性外周T细胞淋巴孰原 发CD30阳性皮肤间便性大细胞淋巴桶或 CD30阳性的或样肉劳肿2011年T美国获得批准2012年丁欧盟获得批准2020年J中国获得批准总关曲妥珠单抗IIER-2芙坦辛衍生物IIER-2阳性晚期乳膿席:线治疗抗HEK-2新辅助治疗后仍右歿
2、存病灶的乳 腺席辅助治疔2013耶芙国获得批准2Q2O年屮凶获得批准奥英妥珠单抗1）22刺抱襦素成人复发或难治性CD22阳性悔体B细胞 急性淋巴细胞门血病2017年于关国获褂批准Polntuxiiniab edodn（：i）79b甲基澳瑞他汀E联合仪达臾司汀和利妥背单抗治疗复发或 难治性弥漫大B细胞淋巴瘤2019年美国获得批卅Enfortumab edoiinNeel in 4既往接受过含钳化疗和1种PD-1或PD L1抑制刊的局部晚期戒传移性尿路1皮癌2019年于災国获得批准I ruMuzumah lHixtecan1IKR-2Kxaltx an 祈 4：.物无法切除或转m IIER-2阳性
3、乳腺癌1 对转移病灶接受过2种以1抗HER-2治疗2019年戸关国获得批准Sac ituziinul） （JovitcranTROP-2SN.38.供J咨康 的活性代谢产物转移性三阴性乳腺癌既往接受过呈少2线 治疔2020年丁.龙国获得批笊注：1IER-2：人表皮4：氏因子受体2； PD-I：卅库性死广受体I； PD-U；桎用性死亡受体配体I： TR0P-2：抗滋养层细胞表面抗总2：数撫截至2020年10月28 U深入理解ADC药物的硏发历程和机制特点固然重要，但在ADC药物 的临床应用过程中，患者筛选、剂量与疗程选择和不良反应管理亦同 等重要，甚至可能影响患者的生存转归。因此，本共识旨在对市
4、面可 及的ADC药物进行系统概述，从而为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。本共识将重点介绍在我国已上市和 即将上市的ADC药物。由于ADC药物的靶点和作用机制不同，当前批准用于多个恶性肿瘤 的ADC药物难以一概而论，中国抗癌协会肿瘤药物临床硏究专业委 员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会和国家肿瘤质控中心 乳腺癌专家委员会联合北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗 质控专家委员会，共同组织邀请来自肿瘤各学科诊疗专家和相关领域 跨学科专家共同撰写本共识，以推进ADC药物的临床硏究进展，规 范其临床应用，同时强化ADC药物安全性管理。中国抗癌协会肿瘤药物临床硏究专
5、业委员会、国家抗肿瘤药物临床应 用监测专家委员会、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、北京市肿 瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会为联合主体,邀 请国内具有丰富治疗经验的临床肿瘤专家和相关跨学科专家，会前将 相关临床硏究的数据发送至与会专家，并对初稿内容及投票问题提出 建议，随后在共识会议中邀请与会专家对相关问题讨论并汇总成文。 在获得所有公示委员成员确认后发表。1.ADC药物定义：ADC药物是一类由抗体、连接头和细胞毒性药物 组成的靶向生物药剂,旨在通过特定的连接头将靶标特异性的单抗与 高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来。ADC药物通常应包含以下3个组 分：高特异性和亲和力的抗体、高稳
6、定性的连接头和高效的小分子细 胞毒药物。2.临床应用：ADC药物是一类具有独特作用机制的抗肿瘤创新药， 既往临床数据显示,ADC药物在肿瘤治疗中具有很好的疗效和安全 性,本共识旨在推进ADC药物的临床使用规范和安全应用，让更多 的肿瘤患者获益。3.多学科管理：ADC药物的不良反应取决于非肿瘤组织靶标的生理 功能和阳性率、连接头的性质、细胞毒性药物的数量和类型以及旁观 效应等多种因素,因此，针对每种ADC药物应密切关注特异性的不 良反应，并给予对症处理，必要时应邀请相关学科专家会诊，降低不 良反应对患者预后和生活质量的影响。ADC药物临床数据和相关共识截至目前，已有8种ADC药物在全球范围内获批
7、用于临床，其中， 我国已有2种ADC药物获得批准使用（表1 ）。（1）国内已上市的ADC药物1.恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab Emtansine , T-DM1 ）T-DM1是首个在实体瘤中获批的强效ADC药物，由重组人源化抗人 表皮生长因子受体 2 （ human epidermal growth factor receptor 2, HER-2 ）免疫球蛋白 G1 （ Immunoglobulin G1 , IgG1 ）单克隆抗 体曲妥珠单抗、非还原性硫醛接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物 （maytansinoid , DM1 ）组成。每个抗体平均偶联3.5个DM1 , 通过共价
8、键偶联到曲妥珠单抗的赖氨酸残基上oDM1和长春碱药物作 用机制相似,通过与微管蛋白结合来抑制微管蛋白聚合，进而诱导细 胞周期阻滞和细胞凋亡。体外硏究显示，DM1的细胞毒性比紫杉醇类 高24 270倍。T-DM1与HER-2受体结合使复合物可通过受体介导 的内吞作用进入靶细胞,T-DM1中的抗体组分在溶酶体中被降解，将 DM1释放至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。另外， 体外硏究显示,T-DM1与曲妥珠单抗的作用机制相似，可以抑制 HER-2受体信号转导，同时诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用， 抑制HER-2过表达的人乳腺癌细胞中HER-2胞外域的脱落。（1 ） HER-2阳性早
9、期乳腺癌：KATHERINE研究是一项国际、多中心 ID期临床硏究，共纳入1 486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后，未 达病理学完全缓解（pathologic complete response , pCR ）的 HER-2阳性乳腺癌患者，患者随机接受14个周期T-DM1治疗或14 个周期曲妥珠单抗治疗，中位随访41个月时，T-DM1组患者3年无 浸润性疾病生存率（invasive disease free survival , iDFS ）为 88.3% ,曲妥珠单抗组为77.0% （ HR二0.50 , P3级不良反应发生率分别约为25.7%和1 5.4% KATHERINE硏究改变了 H
10、ER-2阳性早期乳腺癌的诊疗路径。2020 年1月，T-DM1在中国上市，获得批准用于治疗接受新辅助治疗后 仍有残存病灶的HER-2阳性早期乳腺癌。该药推荐用法用量为3.6 mg/kg ,静脉输注（首次输注90 min ,如耐受良好，后续可缩短至 30 min ），每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。T-DM1用量禁止超过3.6 mg/kg ,禁止与曲妥珠单抗相互代替使用 （表 2）。表2抗体药物偶联物药物常见给药方;药物名称初诊的CD33阳性AML成人和M1个月的儿童患者复发或难治性CD33阳性AML成人和M2岁的儿童 患者维布妥昔单抗作为复发或进展风险较高的CHL ASCT后
11、巩固治疗； 不适合ASCT.ASCT失败后或既往至少2种多药化疗 方案失败后的CHL；既往至少1种多药化疗方案失败 后的sALCL：既往接受过全身治疗的原发性皮肤间变 性大细胞淋巴瘤或CD30阳性的蕈样肉芽肿未经治疗的IV期CHL未经治疗的MLCL或其他表达CD30的外周T细胞淋 巴瘤恩美曲妥珠单抗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物单独或联合治疗 的HER-2阳性晚期乳腺癌患者。患者应满足以下条件 之一;既往接受过针对转移性疾病治疗;在辅助治疗期 间复发;完成辅助治疗后6个月内岀现复发;在基于紫 杉烷和曲妥珠单抗的新辅助治疗后残留浸润性疾病的 HER-2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗复发或难治性前
12、体B细胞急性淋巴细胞白血病成人 患者Polaltizutihili V（tk）lin既往接受过治疗的不适合造血十细胞移植的弥漫性 大B细胞淋巴瘤成人患者Enfortumab Vedotin曾接受PD1或PD丄1抑制剂治疗，或曾接受含钳方 案新辅助/辎助化疗的局部晚期或转移性尿路上皮据（2 ） HER-2阳性晚期乳腺癌：两项DI期临床硏究EMILIA硏究和 TH3RESA硏究支持T-DM1在HER-2阳性晚期乳腺癌中获得批准并 使用。EMILIA硏究（991例）结果显示，对于既往接受过紫杉类药物 和曲妥珠单抗为基础的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1较拉帕 替尼+卡培他滨可显著延长患者的中
13、位无进展生存时间 （progression-free survival, PFS 汾别为 9.6和 6.4个月;HR = 0.65 , P0.001 ）和中位总生存时间（overall survival, OS ;分别为30.9和 25.1个月，HR二0.68 ; P0.001 ）,并且T-DM1组患者的级不 良反应发生率更低（分别为41 %和57% ）。TH3RESA硏究（ 602例） 也显示，与医师选择的治疗方案相比（中位OS和中位PFS分别为1 5.8 和3.3个月），T-DM1可改善患者的中位OS和中位PFS （分别为 22.7 和 6.2 个月,均 P0.005 ）。2013年起，美
14、国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA ）陆续批准T-DM1用于HER-2阳性晚期乳腺 癌或新辅助治疗后有残留病灶的早期乳腺癌，用量用法同表2。2019 年一项II期临床硏究结果显示，T-DM1治疗HER-2突变肺癌的客观 缓解率（objective response rate , ORR ）高达 44%。因此，NCCN 指南推荐,HER-2突变的非小细胞肺癌可考虑T-DM1治疗 但T-DM1 在肺癌中的适应证尚未获批。共识建议:T-DM1用于HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后仍有残留病 灶患者的辅助治疗，与曲妥珠单抗比较，T-DM1可使患者显著
15、获益r 可大幅提高无浸润性疾病生存率。因此,共识推荐，接受抗HER-2 新辅助治疗后仍有残留病灶的HER-2阳性乳腺癌患者，选择接受14 个周期的T-DM1治疗。共识推荐，对于以曲妥珠单抗为基础治疗方案进展的HER-2阳性晚期 乳腺癌患者，或曲妥珠单抗辅助治疗结束后6个月内复发的HER-2 阳性患者，建议选择T-DM1进行治疗；对于接受过多线抗HER-2治 疗进展后的晚期乳腺癌患者，也可选择T-DM1进行治疗。血小板减少是T-DM1的特殊不良反应，血小板计数降低通常是一过 性的，但亚洲人群中血小板减少的发生率更高，建议临床应用T-DM1 时，应常规监测血小板动态变化，及时进行干预和治疗，详见安
16、全性 管理章节。2.维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin , BV ）BV （ SGN-35 ）是一类在临床实践中证实的强效ADC药物，由靶向 CD30的单克隆抗体（通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重 组嵌合IgG1 ）共价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E （ MMAE ）组成， 每个抗体平均偶联4个MMAE , MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏 有丝分裂，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。除直接与CD30阳性 淋巴细胞结合外，BV还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞 死亡和肿瘤旁细胞杀伤作用来増强对肿瘤的杀伤作用。最初两项II期研究证实了 BV在经典霍奇全淋巴瘤（cl
17、assic Hodgkin lymphoma , CHL ）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma , sALCL ）中的有效性。BV 治疗 复发或难治性CHL患者（102例）的ORR高达75% ,而5年生存率 达41% ;治疗复发或难治性sALCL患者（58例）的ORR和5年生 存率分别高达86%和60%。后续在复发或难治性霍奇全淋巴瘤患者中 进行的HI期硏究AETHERA （ 329例）进一步证实，患者自体造血干 细胞移植（autologous stem cell transplant , ASCT ）后，给予 BV 16
18、疗程巩固治疗，与安慰剂相比，显著改善患者的中位PFS （分别为 42.9和24.1个月，P二0.001 3 ）。在其他CD30阳性淋巴瘤中，BV 同样显示有效。ALCANZA HI期硏究（131例）结果显示，与经医师 选择的治疗方案甲氨蝶吟或贝沙罗汀相比,BV治疗CD30阳性的皮 肤T细胞淋巴瘤可显著提高患者持续个月的ORR （分别为1 3%和 56% , P0.000 1 ）,并延长患者的中位PFS （分别为3.5和16.7个 月3级的高血糖发生率约为3% ,周围运动神经病变是接受BV 治疗患者最常见的不良反应（28% ），但主要以2级不良反应为主, 约13%的患者可能发生输液相关反应（in
19、fusion-related reactions , IRR ）o长期随访结果显示，国际预后评分（international prognostic score, IPS ） 4分的HIIV期CHL患者中，BV+AVD方案（阿霉素 +长春新碱+达卡巴嗪）与标准ABVD方案（阿霉素+博来霉素+长春 新碱+达卡巴嗪目比，改善了患者的2年无进展生存率 分别为81.0% 和74.4% ）,减少了肺毒性（分别为2%和7% ）,但该方案増加了粒 细胞减少性发热及外周神经毒性的风险。BV于2020年5月正式获得中国国家药品监督管理局批准上市，在中 国获批的适应证为复发或难治性sALCL以及复发或难治性CHU推
20、荐 剂量为1.8 mg/kg , 30 min以上静脉输注给药，每3周1次，直至 疾病进展或出现不能耐受的不良反应（表2）。共识建议：对于复发难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者r推荐 接受BV治疗。sALCL优选BV+CHP方案（环磷酰胺+多柔比星+泼 尼松），其他任何CD30阳性的组织学亚型可考虑选择BV+CHP方 案。ECHELON2研究中入选的为10% CD30阳性肿瘤细胞的外周T细胞淋巴瘤的患者，但是对于CD30阳性的临界值目前还存在较大争议。老年和肺功能不全的患者可考虑选择BV+AVD方案治疗，推荐化疗 期间预防性应用粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony st
21、imulating factor , G-CSF ）支持治疗。对于复发或难治性CHL患者的治疗，首选二线解救方案化疗后进行大 剂量化疗+ASCT ,肿瘤原发耐药或一线治疗后12个月内复发或复发 时伴有结外病灶等不良因素的患者,行ASCT治疗后可进行BV单药 维持治疗1年,ASCT失败后亦可选择BV治疗。此外，还可考虑BV+ 苯达莫司汀或纳武利尤单抗用于复发或难治性CHL的二线治疗。BV+AVD或达卡巴嗪可作为60岁I II期预后不良或HIIV期 CHL患者初治治疗的可选方案；BV单药治疗可作为60岁复发难治 性CHL患者的可选方案。（二）FDA已批准上市的其他ADC药物1.Polatuzuma
22、b Vedotin （ PV ）PV由重组人源化CD79b （在绝大多数恶性淋巴瘤患者体内高表达的 B细胞受体组分）单克隆抗体、可裂解接头和MMAE细胞毒性药物组 成。一旦PV完成内吞、接头裂解，释放出的MMAE即可抑制细胞有 丝分裂并诱导凋亡。ROMULUS Ib-n期研究（39例）显示，PV与利妥昔单抗联合治 疗在复发或难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma z DLBCL ）患者的ORR和CR率分别为54%和21 % ,在 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma , FL ）患者（20例）中则分别 为70%和45%。此外，PV
23、治疗在DLBCL人群中的中位PFS和中位 OS分别为5.6和20.1个月，在FL患者中分别为15.3个月和未到达。 ROMULUS研究者评估了 PV+奥妥珠单抗在复发或难治性DLBCK 21 例）和FL （ 23例）患者中的疗效,ORR分别可达52%和78%。在 不适合进行造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant , HSCT ）的复发或难治性DLBCL患者中，P-BR方案（PV+苯达莫司 汀+利妥昔单抗）经正电子发射计算机断层扫描评估的CR率（40% ） 显著高于BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗；1 8% , P = 0.026 ）,疾 病控制时间
24、亦显著延长（分别为10.3 4.1个月，P二0.032 ） , P-BR 方案组患者的OS是BR组的近3倍（分别为12.4和4.7个月，P = 0.002 3 ）。基于此硏究结果，FDA和欧洲药品管理局已经分别授予PV治疗 复发或难治性DLBCL突破性疗法认定和优先药物资格。PV与其他免疫治疗的联合方案亦在探索之中。GO29044是一项在初 治DLBCL患者中使用PV-R-CHP方聚利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔 比星+泼尼松）进行一线治疗的II期单臂硏究，对于国际预后指数 （international prognostic index , IPI ） 2 5 分的中高危 DLBCL 患者，PV-
25、R-CHP方案可以达到89%的ORR率和77%的CR率。因 此,为了证明PV-R-CHP方案能否优于标准R-CHOP方案（环磷酰 胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），全球多中心的Polarix硏究在IPI 2分的初治DLBCL患者中，将PV-R-CHP和R-CHOP方案进行了 双盲随机对照硏究，常见的PV相关不良反应包括白细胞减少症 （40%）、贫血（11% ）和周围感觉神经病变（9%）。2019年，FDA 批准PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗难治或复发DLBCLO2.Trastuzumab Deruxtecan （ TD ）TD（ DS-8201 ）由重组人源化抗HER-2IgG1单克隆抗体曲
26、妥珠单抗、 可裂解肽基连接头和喜树碱类似物（CPT或称拓扑异构酶I抑制剂） 组成。同样剂量的TD在HER-2过表达和低表达的肿瘤中均具有良好 疗效。（1 ）乳腺癌：DESTINY-BreastOI II期硏究（184 例,其中 52.7% 为激素受体阳性）显示，在曾接受曲妥珠单抗和T-DM1治疗的HER-2 阳性转移性乳腺癌患者中，TD治疗患者的ORR为60.9% （ 112例， 95%CI 为 53.4 68.0 ）,其中 6.0%的患者为 CR （ 11 例）,54.9% 的患者为部分缓解（101例）。截至2019年8月1日，患者的中位 缓解持续时间（duration of respons
27、e, DOR ）为 14.8 个月（95%CI 为13.8-16.9），此外，在11.1个月的中位随访时间中，患者的中 位PFS为16.4个月（95% CI为12.7不可估计）。TD常见的级不良反应包括中性粒细胞减少（20.7% ）、贫血（8.7% ） 和恶心（7.6% ）;间质性肺病（interstitial lung disease , ILD ）的 发生率为13.6% ,1-2级ILD发生率为10.9% , 34级为0.5% , 4 例患者（2.2% ）因ILD死亡，ILD需要引起特殊关注。（2 ）胃癌：DESTINY-GastricOI II期试验（187 例）评估了 TD 对 HER
28、-2阳性晚期胃癌患者的疗效，硏究纳入接受过至少2次治疗的 HER-2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者,所有患者随机分组,分别接 受TD （ 6.4 mg/kg，每3周1个周期）或化疗治疗z结果显示，TD 对比化疗可以显著改善患者的ORR （分别为51%和14% , P0.001 ） 和OS （分别为12.5和8.4个月;HR二0.59 , P=0.01 ）,最常见的n 3级不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和食欲降低， TD组共12例（10%）患者出现ILD或肺炎。2020年欧洲肿瘤医学协会公布DESTINY-GastricOI研究II期结果显 示，TD在HER-2低表达（免疫组化染色2+/原位杂交检测-）的胃癌 和胃食管交界腺癌二线以上治疗也取得很好的疗效。TD尚未在中国获 得批准相应的适应证。2019年，FDA批准TD用于治疗接受过种抗HER-2疗法、HER-2 阳性、无法切除或转移性乳腺癌成人患者。2020年，日本厚生劳动省 批准TD用于治疗HER-2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。3.Sacituzumab Govitecan （ SG ）SG （ IMMU-132 ）是将SN-38 （伊立替康的活性代谢产物）通过其 特异性位点以较高的药物抗体比与hRS7结合而成的ADC药物具中 hRS7
