1、常用抗菌药物的不良反应及耐药性常用抗菌药物的不良反应及耐药性目录第一节常用抗菌药物的不良反应 2一、血液系统 2二、过敏反应 3三、神经系统 4四、肺部 5五、心脏 5六、胃肠道 6七、肝脏 6八、肾脏 7第二节细菌耐药性的发生机制 7一、细菌耐药性产生的生化机理 7二、细菌耐药性产生的遗传机理 9第三节避免耐药性产生的措施 11一、严格掌握指征 11二、加强抗菌药物选择的针对性 11三、制定最佳的用药方案 11四、联合用药的原则 12五、抗生素在医院中实行分类管理制度 12六、科学指导用药 13七、研制和开发新的药物 13第四节常见高度耐药菌感染的治疗 13常用抗菌药物的不良反应及耐药性教学
2、与学习要求：掌握常用抗菌药物的不良反应。掌握细菌耐药性的发生机制。掌握避免耐药性产生的措施。掌握常见高度耐药菌感染的治疗。正文目前抗生素不合理使用、滥用的问题日益严重，不仅造成细耐药性的逐年增长，而且增加了药物不良反应的发生。第一节常用抗菌药物的不良反应大多数抗生素的安全性良好，但仍有许多抗生素伴有多种不良反应，甚至是严重的致命性不良反应。因此，有必要更多地了解抗生素的不良反应，以便能更安全地使用抗生素。一、血液系统1、白细胞减少与血小板减少：各类抗生素常可引发血液系统不良反应，而白细胞减少和血小板减少最为常见，全血细胞减少和贫血很少见。内酰胺类抗生素和磺胺甲噁唑导致白细胞减少或血小板减少最常
3、见。2、贫血：内酰胺类抗生素可引发自身免疫性溶血性贫血；而甲氧苄啶-磺胺甲噁唑则可伴发叶酸缺乏，进而导致巨幼细胞贫血。氯霉素引发不可逆性再生障碍性贫血较为罕见，但再生障碍性贫血是对氯霉素的一种特应性反应，且与剂量无关。3、免疫性血小板功能不全：某些抗生素可减少血小板计数或干预血小板功能。血小板凝集功能受损最常见于抗假单胞菌属的青霉素，且呈剂量相关性，大剂量羧苄西林对血小板凝集的损害最大。4、临床性出血：许多抗生素尤其是内酰胺类可通过干扰依赖维生素K的凝血因子的合成，增加凝血酶原时间(PT)，头孢西丁最常伴发临床性出血。在喹诺酮类抗生素中，曲伐沙星可延长PT，而其它喹诺酮类药物则未见此不良反应。
4、二、过敏反应1、药物热：药物热是最常见的抗生素相关性过敏反应，常见于内酰胺类和磺胺类。药物热病人的体温在停用可疑药物后72小时内，可降到接近正常。药物热常伴有嗜酸细胞增多。2、皮疹：引发药物热的任何药物都可诱发皮疹，但内酰胺类和TMP-SMZ更常见。药疹的表现可为斑丘疹或严重的Stevens-Johnson综合征（一类多形糜烂性红斑）。万古霉素快速静滴时，可伴发红颈或红人综合征，但有这类症状的病人使用万古霉素是安全的。缓慢静滴万古霉素，可消除或大大地减少这种不良反应。3、变态反应：就抗生素类药物而言中，内酰胺类药物最常伴发变态反应。TMP-SMZ亦常可诱发变态反应。研究显示，对青霉素过敏的病人
5、使用氨曲南、亚胺培南以及美洛培南是安全的。4、血清病反应：血清病反应可发生于任何药物，抗生素类药物中则常见于内酰胺类。病症常出现在用药后2周内，伴有非特异性全身表现，包括低热、关节痛和肌肉痛。5、光过敏反应：光过敏反应常见于四环素、司帕沙星。光过敏罕见于多西环素和米诺环素以及其它喹诺酮类药物。6、药源性全身性红斑狼疮：许多药物可诱发全身性红斑狼疮样综合征。但抗生素诱发全身性红斑狼疮较为罕见。目前发现，异烟肼、米诺环素、呋喃妥因以及灰黄霉素可诱发全身性红斑狼疮。三、神经系统抗生素可引起各种神经系统不良反应。最常见的有脑炎、癫痫、神经肌肉阻滞以及肌肉痉挛等。1、脑病：脑病是曲伐沙星常见的不良反应。
6、克拉霉素也可伴发脑病，抗生素诱发的脑病在停药后可很快恢复。2、癫痫：抗生素可诱发癫痫，其可能性取决于病人的癫痫阈和这种药物对中枢神经系统受体的神经刺激作用。这类癫痫在停药后可迅速缓解。3、神经肌肉阻滞：众所周知，氨基糖苷类抗生素可诱发神经肌肉阻滞。腹腔内使用克林霉素可诱发短暂性呼吸停止。4、周围神经病：周围神经病最常见于异烟肼中毒，也可发生于灰黄霉素和环孢素。使用异烟肼的病人，应同时服用维生素B6，以预防异烟肼诱发周围神经病。伴有肾功能不全的病人，长期使用大剂量呋喃妥因同样可导致周围神经病。5、肌肉震颤和肌痛：肌肉震颤和肌痛传统上伴发于金刚胺类药物。金刚胺引起的帕金森病样症状最常见于老年人。但
7、减少老年人的用药剂量可预防或消除这种不良反应。曲伐沙星可引发孤立性肌肉震颤或涉及全身的肌肉痉挛。6、耳中毒：耳中毒最常见于氨基糖苷类或非肠道用红霉素。静脉快速滴注红霉素可导致耳聋。米诺环素可诱发眩晕或前庭中毒，但眩晕可在停药后几天内消失。7、失明：抗生素很少导致病人失明。有报道，乙胺丁醇最常引发视力降低，可导致失明。如果用量不超过15mg/kg，则不会发生眼毒性反应。四、肺部抗生素所致的肺部不良反应较为少见。1、急性肺部反应：抗生素引发的最常见肺部不良反应是使用利福平初期的一种感冒样症状。呋喃妥因的急性肺部反应通常表现为发热、肺浸润、不同程度的呼吸功能不全、胸腔积液以及嗜酸细胞增多，停药后可迅
8、速恢复。2、慢性肺部反应：呋喃妥因的慢性肺部反应可导致肺纤维化。慢性肺部反应没有发热、嗜酸细胞增多或胸腔积液等特征。慢性肾功能不全的病人，接受短程呋喃妥因，应减少用量以避免发生慢性肺部中毒。五、心脏1、QT间期延长：诱发QT间期延长的最常见抗生素有静滴红霉素和某些喹诺酮类药物等。抗生素诱发的QT间期延长可发生于用药后不久，停药后可恢复正常。心脏阻滞是抗生素的一种少见不良反应。2、低血压：抗生素诱发的低血压常见于喷他脒，两性霉素B和曲伐沙星也会诱发低血压。曲伐沙星引起的低血压时间较长，可达1224小时，因此需要补液和使用升压药，以维持血压和器官灌注。六、胃肠道1、恶心和呕吐：在抗生素类药物中，口
9、服大环内酯类药物的耐受性最差。抗逆转录病毒药物常伴发恶心、呕吐或腹部不适，严重者可导致停药。克拉霉素可诱发胃部不适和口味异常。多西环素和米诺环素可引起胃肠道不适，进餐时使用可大大减少胃肠道不适的发生率。2、非梭菌属顽固性腹泻：抗生素诱发非梭菌属顽固性腹泻最常见于大环内酯类药物。阿莫西林或曲伐沙星也可诱发这类腹泻。3、梭菌属顽固性腹泻：某些抗生素可诱发梭菌属顽固性腹泻。在这方面，内酰胺类首当其冲。抗生素诱发的梭菌属顽固性腹泻可发生于用药后的几周内。七、肝脏1、药物诱发肝炎：异烟肼常伴发血清转氨酶升高。苯唑西林是最常伴发肝炎的一种抗生素。单次口服或静脉使用曲伐沙星后可诱发血清转氨酶升高。2、胆汁郁
10、积：红霉素、呋喃妥因以及噻苯咪唑是最常见的诱发胆汁郁积的药物。孕妇使用四环素可伴发肝毒性反应，且呈剂量相关性。3、肝坏死：急性肝坏死和肝功能衰竭可伴发于对氨基水杨酸、酮康唑或曲伐沙星。曲伐沙星的致命性肝坏死可能是一种特应性过敏反应，严重者可导致死亡。八、肾脏1、肾毒性：肾小管毒性比较常见，且常见于多种剂量的氨基糖苷类药物。氨基糖苷类药物诱发的肾小管功能不全，可发生于每日多次静脉给药的2周左右。万古霉素很少或无肾毒性反应。2、间质性肾炎：间质性肾炎大多与内酰胺类抗生素有关。尿嗜酸细胞增多是抗生素诱发急性变态反应性间质性肾炎的一个主要表现。一般情况下，停药后肾功能可恢复正常。第二节细菌耐药性的发生
11、机制随着抗菌药的大量和长期使用，出现了越来越多的多重耐药细菌，从而极大地危害了人类自身的安全。因此，深入了解细菌的耐药机理，对积极预防细菌耐药性的产生，寻找新的抗菌药具有重要的意义。一、细菌耐药性产生的生化机理细菌的耐药性机理主要有生化机理和基因机理两个方面。目前研究得比较清楚的生化机理主要有以下几个方面：1、细菌产生破坏抗生素结构的酶：这一类的耐药细菌常常可以产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌细胞内的抗生素，使之失去生物活性。如：（1）-内酰胺酶：使-内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性。（2）氨基糖苷类钝化酶：包括磷酸转移酶，腺苷酸转移酶和N-乙酰转移酶三类。这些酶通过磷酸化、
12、乙酰化和腺苷酸化等途径对抗生素进行修饰而使其灭活。（3）氯霉素乙酰转移酶：此酶的主要作用是使氯霉素类抗生素转化为无抗菌活性的代谢物。（4）红霉素酯化酶：此酶的主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。2、靶位的改变：-内酰胺类抗菌药物的作用靶分子为青霉素结合蛋白(PBP)，氨基糖苷类和四环素抗菌药物的作用靶位为核糖体的50S亚基，大环内酯类和氯霉素以及克林霉素的作用靶位为核糖体的30S亚基，利福霉素类的作用靶分子为依赖于DNA的RNA聚合酶，喹诺酮类的作用靶分子为DNA解旋酶。这些作用靶位结构的细微变化都有可能产生很强的耐药性。3、渗透屏障：由于细菌细胞壁的障碍或细
13、胞膜通透性的改变，形成一道有效屏障，抗生素无法进入细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能。这类耐药机制是非特异性的，主要见于革兰氏阴性菌。因为革兰氏阴性菌细胞壁黏肽层外面存在着类脂双层组成的外膜，外层为脂多糖，由紧密排列的碳氮分子组成，阻碍了疏水性抗菌药进入菌体内。抗菌药物分子越大，所带负电荷越多，疏水性越强，则不易通过细菌外膜。外膜上还存在着多种膜蛋白，它们可形成特异性通道和非特异性通道，作为营养物质和亲水性抗菌药物的通道。细菌发生突变失去某种特异膜蛋白后即可导致细菌耐药性，另外由于外膜蛋白非特异性通道的缺失，使药物不易通过而产生耐药性。而在革兰氏阳性菌中细胞膜被一层厚厚的肽聚糖细胞壁所包裹。尽管
14、细胞壁具有很强的机械强度，但由于其结构比较粗糙，几乎不影响诸如抗菌药物这样的小分子物质扩散至细胞内。4、药物的主动外排系统：这是导致细菌对多种抗生素产生耐药性的重要原因。目前认为主要有两大类外排系统：特异性外排系统和多种药物耐药性外排系统。一般来说，两个外排系统的作用各不相同。其中特异性外排系统一般只作用于单一的底物，常常是某一类的抗生素，如四环素、氯霉素、链霉素等。而多种药物耐药性外排系统可以作用于多种抗生素或者一些结构和功能不相关的复合物。它们被认为是由保护细菌细胞免受在生理代谢过程中所产生毒素损伤的内在外排系统进化而来的。越来越多的主动外排系统在不同的细菌中被发现，而且编码这些系统的基因
15、可以通过它们所处的不同位置而垂直或水平传递给其他同种或异种细菌，从而使耐药性的情况更为严重。二、细菌耐药性产生的遗传机理细菌可通过不同机制的遗传变异产生对抗菌药物的耐药性。根据遗传特性，可将细菌耐药性分为两类。1、自身基因突变：该类耐药性来源于细菌固有的特征。即本身就有耐药基因存在于其染色体上，也叫染色体介导耐药性。一般是由于遗传基因DNA自发变化的结果，具有典型的种属特异性，能够代代相传。细菌的这类耐药性，一般对一种或两种相类似的药物耐药，且比较稳定，耐药性的产生与消失与药物接触无关。在自然界中这类耐药菌占次要地位。2、获得外源基因：这类耐药性是由于细菌获得外源新基因而产生的。细菌外源耐药性
16、基因既可通过染色体垂直传播而获得，又可以通过质粒或转座子水平传播而获得。因此，细菌耐药性的传播方式主要有转化、转导、接合和转座四种。（1）转化主要指耐药菌溶解后释放出的DNA进入敏感菌体内，其耐药基因与敏感菌的同种基因重新组合，使敏感菌成为耐药。转化过程常限于革兰氏阴性菌。（2）转导主要是借助于噬菌体将耐药基因转移给敏感菌。由于噬菌体有特异性，且通过噬菌体传播的DNA量很少，因此耐药性的转导现象仅能发生在同种细菌内，通常仅能传递对一种抗生素的耐药性。临床上是金黄色葡萄球菌耐药性转移的唯一的方式。（3）接合主要是通过耐药菌与敏感菌菌体的直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。接合转移不仅可在同
17、种菌之间进行，也可在属间不同种菌之间进行。通过接合方式，一次可完成对多种抗生素耐药性的转移。这种方式主要出现在革兰氏阴性细菌中，特别是在肠道菌中。（4）转座子是一种比质粒更小的DNA片段，它随意地插入或跃出别的DNA分子中，将耐药性的遗传信息进行传递，转座子不能进行自身复制，必须依赖于细菌的染色体、噬菌体或质粒而得以复制和繁殖。转座子的宿主范围广，它可在革兰氏阴性和阳性菌之间转移，从而使耐药基因的宿主范围也扩大，是耐药性传播的一个重要原因。第三节避免耐药性产生的措施目前，抗生素不断推陈出新，但细菌的耐药问题也日趋严重。除了细菌本身的微生物学特征可能促进耐药性形成之外，另一原因就是抗生素的大量滥
18、用。一、严格掌握指征严格指征即是区别是否用药，对已确定为单纯病毒感染或单纯性腹泻、流感、肠痉挛者不使用抗生素，对于突发或严重感染的病人，如被怀疑或已知有细菌感染应给予抗生素治疗。二、加强抗菌药物选择的针对性在治疗过程中，应有针对性的选择与所感染的致病菌相适应的抗菌药物，理想的方法是根据细菌培养和体外药敏试验结果来选择。抗菌药物的选择还必须全面考虑患者的个体特点，包括年龄、身体状况，感染部位、感染的严重程度、肝肾功能以及合并用药情况等等，在确保疗效的同时，尽量减少不良反应的发生。三、制定最佳的用药方案抗菌药物在体内要发挥抑菌或杀菌作用，必须在靶细胞、靶器官达到有效浓度且维持一定时间。因为过高的药
19、物剂量增加不良反应的发生机会，过低的药物剂量不仅容易导致抗感染治疗的失败，而且会增强对耐药突变菌珠的选择效应。故应掌握各药的药效学、药动学及理化性质，结合患者的病理、生理及免疫情况，制定恰当的给药方案。四、联合用药的原则一般感染情况下不要轻易联合用药，要在充分考虑到影响药物作用的各种因素后制定合理的用药方案，尽量避免长期用同一药物，对多种疾病的治疗也应遵循轻、重、缓、急的原则，以免多种药物相互作用而产生不良后果。五、抗生素在医院中实行分类管理制度为使抗生素使用原则得以有效实施，各医院应根据地方特点及本院情况制定相应的处方原则。目前，国际上统一的办法是将抗生素分为以下三类：非限制类、限制类和排除
20、类。每类药物具体规定不同的权限。1、非限制类：此类抗生素安全、有效，且价格相对便宜。如青霉素G。2、限制类：由于某些耐药菌的出现、价格因素或安全性原因，对某些抗生素规定一些限制性措施，限制程度分为若干级别。如规定每张处方的配药量；规定该药的临床应用适应症；该药处方须经某一级医生同意，或由药事管理委员会掌握使用等。限制类抗生素必须有管理机制，紧急情况下可给予初始剂量，而后再履行批准程序。3、排除类：此类药物包括被认为没有任何优点超过现有药物的抗生素。这些药物仅在某些特殊情况下才可使用。所有新型抗生素应归入此类，直至相应医院药事委员会认定它们在治疗中的地位为止。六、科学指导用药现在抗生素的档次越来
21、越高，价格越来越贵，不少人因此产生了一种误解，最贵的就是最好的。更有一些患者身体一有不适时便随意服药。如此的滥用抗生素，破坏了人体的微生态平衡，损害了健康，同时又使耐药菌增多，因此，对患者要进行合理用药指导。七、研制和开发新的药物根据细菌耐药性的发生机制及其与抗菌药物结构的关系，寻找和研制具有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性的新抗菌药；同时可以针对某些因细菌灭活酶而失效的抗菌药物，寻找适当的酶抑制剂，与抗菌药物联合应用时可保护药物不受灭活酶的破坏而保存其抗菌活性。第四节常见高度耐药菌感染的治疗随着抗生素的广泛使用，耐药菌株已成为引起临床感染较为常见的病原菌。特别是医院内耐药菌株的感染使病死率大幅增
22、加，其治疗已成为临床上的难题。目前临床常见的重要耐药革兰阳性菌有：1、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)：肺炎链球菌是社区获得性肺炎最主要的致病菌。20世纪60年代在澳大利亚分离出PRSP，随后 PRSP感染遍及全球，我国PRSP的检出率约为22.5%左右。由于PRSP高耐药株常呈多重耐药，故其所致感染的治疗常选万古霉素，其他如噁唑烷酮类药物利奈唑烷(linezolid)和链阳性菌素类(streptogramins)等均在积累临床经验。2、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)：MRSA由于其多重耐药性给临床治疗带来了很大的困难，特别是MRSA引起的院内感染更为严峻。我国大、中城市MRSA的分离率
23、高达30%甚至64% 。MRSA对氯霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氨基苷类四环素类及复方磺胺甲噁唑等抗菌药的耐药率均很高。目前MRSA感染的治疗主要依赖万古霉素或去甲万古霉素，尤其是对MRSA的多重耐药株，糖肽类抗生素是有效治疗的唯一选择，必要时联合用药，常用者有万古霉素或去甲万古霉素与磷霉素或利福平联合。3、耐万古霉素肠球菌(VRE)：引起感染性疾病的肠球菌主要包括屎肠球菌、尿肠球菌、鸟肠球菌。肠球菌的耐药性20世纪70年代表现为对氨基苷类药物的耐药，如庆大霉素、链霉素等；20世纪80年代出现了对-内酰胺抗生素药物及糖肽类药物的耐药，如万古霉素和替考拉宁等；20世纪90年代则表现为多重耐药性
24、。国家细菌耐药性监测网2000年共分离到 VRE54株。目前尚无理想的治疗VRE感染药物，普遍采用联合用药，如氨苄西林加高浓度庆大霉素或链霉素、环丙沙星加高浓度庆大霉素加磷霉素等。控制感染和合理使用万古霉素是遏制VRE蔓延的最好办法。4、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)：VRE出现后人们就担心VRSA的出现。1996年日本发现首株对万古霉素低度耐药的金黄色葡萄球菌，接着美国、法国也各分离到了。国家细菌耐药性监测中心就MRSA对万古霉素抑菌圈的平均直径统计学分析结果证明， MRSA 对万古霉素抑菌圈的平均直径正在变小。这表明，从总的趋势上讲MRSA对万古霉素的敏感性确实降低了，VRSA的出现
25、仅是时间问题。根据药敏试验结果合理使用抗生素是减缓VRSA出现的重要手段。5、非结核分支杆菌：非结核分支杆菌广泛地分布于自然界(如土壤、水) 。近年来由非典型分支杆菌引起的感染受到人们的普遍重视，特别是医院内感染。非典型分支杆菌引起的感染由于细菌广泛的耐药性而给治疗带来困难，对常用的抗菌药物几乎全部耐药。目前较为敏感的抗菌药物有阿米卡星、克拉霉素、阿奇霉素、头孢西丁和亚胺培南/西司他丁，通常采用三联药物治疗，符合手术切除病灶者应积极创造条件进行手术，并结合抗菌药物进行巩固治疗。6、产超广谱-内酰胺酶的革兰阴性细菌：超广谱-内酰胺酶(ESBLs)是质粒介导的-内酰胺酶中的一种，这种酶除了水解原有
26、的内酰胺类药物以外，还可以水解超广谱头孢菌素类药物如头孢曲松、头孢唑肟等。此外 ESBLs的耐药基因经常与其他的耐药基因联结而使耐药性更加复杂，如和氨基苷类及磺胺类药物的耐药基因联结而同时对氨基苷类及磺胺类药物耐药。ESBLs的产生使抗菌药物的选择范围更窄。产生ESBLs的细菌多为肠杆菌科细菌，如肺炎克雷白杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷白杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌，还有铜绿假单胞菌等。而这些细菌是呼吸道和泌尿道感染的致病菌。产ESBLs菌的增多与超广谱-内酰胺类抗生素的应用增多呈平行关系，该类菌的检出率随国家、地区、医院规模、病区等不同情况有很大区别，在教学医院的重症监护住院者、免疫功能缺陷者、严
27、重基础疾病患者、接受过侵袭性诊疗操作等医院内感染患者中产 ESBLs菌检出率高。亚洲许多国家的报道 ESBLs产生菌占4.8%70.0% 。目前认为产ESBLs菌感染的治疗以碳青霉烯类(如亚胺培南、美罗培南、帕尼培南)为首选，严重病例宜与氨基苷类联合应用。头孢类(如头孢西丁)、大剂量-内酰胺类抗生素与-内酰胺酶抑制药的联合制剂(如哌拉西林/他唑巴坦、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、羧苄西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸等)亦可应用。全球的监测资料均显示，细菌耐药性的发生和发展速度远远超过人类研制开发新抗菌药物的速度，抗菌药的不适当使用不但不能达到预期的治疗效果反而会引起耐药性的出现。因此若要控制耐药性的出现和传播，不能单纯依赖新药的研制，而应根据地方或国家耐药性监测数据和治疗指南来合理选择抗菌药物，尽量不要使用广谱抗菌药；同时医院内常规消毒隔离防止交叉感染等措施的作用不可低估。
