1、美国FDA药品质量控制实验室检查指南1993年美国FDA药品质量控制实验室检查指南1993年药质量量控制实验室反省指南1 9 9 3年1. 导言 药质量量控制实验室是药品消费及管理的最重要的职能部门之一。现行药品消费质量管理规范(21CFR211)中很多篇章均与质量控制实验和产品检验有关。相似的概念也适用于原料药。 本反省指南增补了些含在其他机构反省指南文件中的内容。例如要求新药同意行停止的新药央求或复杂的新药央求反省的7346832号文件中，含有停止产品新药央求或复杂的新药央求反省审计的般指点，以权衡能否契合新药央求和现行药品消费质量管理规范的要求。这些要求包括对半成品和成品检验实验室的反省
2、。 2目的 反省之前应当讲明该反省的特别目的。对实验室的反省可以限定在些特定的方面，也可以围绕实验室能否契合现行药品消费质量管理规范方面停止次综合评价。每个药质量量控制实验验室至少第二年要停止一次这样的综合评价，以此作为法定反省职责的一局部。 般来说这些反省包括： 一将用于新产品检验的特殊方法； 一实验室能否契合药品消费质量管理规范的片面评价； 特定的实验室操作。 3.反省前的预备 FDA的反省指南是树立在组队反省方式基础上的。我们对实验室的反省也是如此。为了力图取得相关致的反省结果，我们希望由位具有专业知识并有实际阅历的实验室剖析专家对复杂的、高技术的、专门的化验设备、化验顺序、数据处置及迷
3、信化实验室操作停止评价。反省人员的委派由地域主管部门确定，但是我们希望，调查人员、剖析人员和其他人员能组成个反省组，并在需求时为了完成项有意义的反省，可建议主管部门添加有关方面的专家。 参与新药审批前反省的小组成员必需阅读并熟习7346832号文件即审批前反省或调查文件的内容。反省前应当审查新药央求或复杂的新药央求的有关局部，假设该央求书不能从别的来源失掉，可对由公司提供的正本停止审查。 假设能够的话，小组成员在反省之前就应当集中，以讨论反省方法，明白每位组员的角色，并确定目的以完成委派的义务。反省前还要确定担任起草各报告，包括预备FDA483文件的责任。 药品评价和研讨中心(CDER)能够曾
4、经收回有关缺陷信件，罗列出存在的各种效果。要求受检企业必需在新药央求或复杂的新药央求和补充文件被同意前予以矫正。希望反省组审查这些曾经在FDA地域办公室归档的信件，并向药厂要求了解这些信件的内容。反省组还要评价药厂对这些信件的回答，以确保数据的准确和真实。即使药厂没有对这些信件作出回答，或许以为药厂的回答不充沛，也应当完成这项反省任务。 4反省方法 A. 总那么 除了采用对药品停止现行药品消费质量管理规范的般反省方法之外，对实验室的反省还要采用观察实验操作和反省原始数据的方法，以评价其契合现行药品消费质量管理规范的状况，以及完成央求书中或许药品工艺档案中商定的义务。对实验室停止综合反省时，应评
5、价实验室操作的各个方面。 实验室记载和实验记载本是不可缺少的资料来源，从这些资料中可以片面了解从业人员的技术才干和全部质量控制顺序。规范操作顺序应当是片面而恰当的，实验室的操作应当与书面的规程相致。规格规范和剖析顺序应当适宜，而且也契合央求中记载的内容及法定方法的要求。 要评价原始实验数据、实验顺序和方法、实验室设备，包括设备的维护和校正，以及实验方法的验证数据，以确定实验室操作的总体质量和契合现行药品消费质量管理规范的才干。反省色谱和光谱图谱以发现能否存在杂质、能否存在操作恰当或许有仪器未校正的状况的证据。大少数消费企业具有对实验室不合格检验结果停止调查的体系。通常这些调查结果记载在某种实验
6、记载本上。要求检查几批不契合规格规范产品的测试结果。审查几批被复检、报废或返工的产品的剖析数据。关于某些批次的产品，当实验室结果说明该产品不能满足规格规范而被发放时，应当评价该发放决议并查明由准决议发放了这些批次的产品。 B审批前反省 有关产品处方、原料药的分解、产品规格规范、产品剖析和其他方面的文件在总部审查工艺进程时停止反省。但是这些反省和评价依赖那些能真正代表产品的准确而又真实的数据。 审批前反省是为了确定药厂在央求中提供的数据能否真实和准确，以及央求中所列出的顺序能否是实践上用来发生这些数据的顺序。此外，审批前的反省也是为了进步证明药厂(包括质量控制实验室)能否契合现行药品消费质量管理
7、规范的要求。 药物央求的剖析局部通常只包括化验结果和用来取得这些结果的方法，并不要求担任人提交一切的化验数据，由于这样做会使提交的资料体积太大，并可招致提供过多不用要的资料。担任人能够有意有意地选择并报告那些能显示药物平安有效并能失掉同意的数据，而不报告那些证明该产品不能满足预先制定的规格规范的数据。反省组必需确定这样做能否存在有效的、迷信的解释。 企业总部与消费现场的协调分歧对完成药物央求和药厂的片面审查是必不可少的。当发现有关规格和规范的效果时，有阅历的凋查人员和剖析人员可以同参与审查的化学家联络(由适宜的主管人员协助)。 反省时应将提交的剖析结果与所消费的其他批次的剖析结果比拟。评价这些
8、方法并且留意实践运用的顺序或设备与央求中所列的顺序和设备有无例外，要进步证明央求中所列的方法与实践用的方法是相反的。希望剖析人员评价对参检批次(小试与临床实验样品)所检验失掉的原始实验数据，并将该原始数据与央求中的数据比拟。 5.不合格不契合规格规范(Outofspecification)的实验室结果 评价公司用来调查实验室检验结果不合格的系统。这些调查关于决议一种产品是被发放或是报废起着至关重要的作用，它也是复检、重新取样的基础。 在最近一次法院的判决中，法官用术语不契合规格规范(OOS)的实验室结果替代FDA调查人员和检验人员更习气的术语产品不合格。法官裁定，项不契合规格规范结果如经调查或
9、许经outlier检验(系指一数据超出普通偏向，为决议能否可以不采用而做的检验)，发现是由实验室误差所致，或复检结果契合规则，那么并不表示产品不合格。 不契合规格规范结果可以分红三类： 一实验室误差； 一非消费工艺性误差或许称为操作者误差； 和消费工艺有关的误差或许称为消费工艺误差； A实验室误差 实验室误差发生于以下状况：化验员未能正确地按剖析方法操作；运用不正确的规范和(或)复杂地算错了数据。实验室误差必需经过一项调查来确定，以便鉴定不契合规格规范的缘由。旦不契合规格规范结果的性质被确定了，就可以把它归入上述三类中的一类。由于调查的目的不一样，查询能够很不相反。 B.实验室调查 要确定化验
10、员误差或过失确实切缘由是困难的，同时希望化验员误差总能确定和记载上去是不理想的。但是，一项实验室调查并不只限于停止复试，无法有掌握地鉴别误差缘由会影响复检的顺序，而不影响对最后的不契合规格规范结果所要求的调查讯问。 药厂化验员应当遵照书面的调查顺序，似乎完成剖析进程样，核对每一操作步骤。 我们希望实验室检验数据能直接记在记载本上，防止运用纸片或活页纸。这些知识性方法可以增强数据的准确性和完整性。 审查和评价实验室用于停止产品不合作风查的规范操作顺序，对单一和多个不契合规格规范结果的调查应遵照不同的顺序。对单一不契合规格规范结果，调查应包括以下步骤，并且这些调查应当在该样品被复检之行停止： 停止
11、检验的化验员应向主管人报告不契合规格规范结果； 化验员和主管人应停止一次非正式的实验室调查。 调查范围如下： (1讨论检验顺序； (2)讨论汁算进程； (3)反省仪器； (4)审查包括不契合规格规范结果的记载本。 假设对不合格结果的凋查不能查明缘由，种可以使最后的不契合规格规范结果归于有效的变通方法是outliertest。但是运用这种检验应有特别的限制： (1公司不能经常以此为基础否认化验结果； (2)美国药典规范规则outlier test只用于特定的状况； (3)该检验不适用于化学剖析结果； (4)以统计为基础的检验(如含量平均度和溶出度检验)不能用outliertest。 确定药厂能否
12、运用outliertest，并评价其不契合规格规范。 确定对多个不契合规格规范结果能否做了片面的查询，这种查询不只与实验室任务人员有关，也触及到质量控制和质量保证人员，以便确定误差能否与消费工艺有关。 当实验室调查不能得出结论(误差缘由不明)时，该药厂： (1)不得停止两次复检和依据三次化验的平均值对产品停止发放； (2)不能用。outlinertest做化学检验； (3)不能用重复取样的方法假定取样或制备进程误差； (4)当确认可以复检时(见另外的规范)，可以取同一样品中的不同药片做复检。 C正式调查 超出厂实验室范围的正式调查，必需依照一个提纲停止，并要特别留意整改措施。 公司应当： (1
13、)说明调查的理由； (2)提供能够惹起效果的消费工艺的各个步骤； (3)提出必要的可保管该批药品，并防止相似效果再发作的整改措施； (4)列出其他能够受影响的批次和产品，对这些批次和产品的调查结果及各项整改措施，特别是反省由暂时工或代用机器消费的其他批次产品，反省暂时加工或操作消费的其他产品； (5)保管好一切曾参与调查及同意运用再检后返工物料的消费和质量控制人员的评语和签字。 D调查记载 化验员的过失，如未被发现的计算误差，应当详细说明并提供证据。调查及取得的结论要以书面文件方式保管，文件中应列出调查的每一步。如有评价、结论和整改措施的话，应当保管在调查报告里，并存人中心档案。 E调查时限
14、全部对不合格结果的调查应当在效果发生起20个任务日内完成，并且要记载和写进对不合格结果的调查报告中去： 6产品不合格 个不契合规格规范实验室结果假设被证明为实验室误差所致，就可以被认定为有效。但是，由于操作者的过失、设备(实验室设备除外)缺点、完善的消费工艺(如不恰当的混合时间)等惹起的与消费工艺有关和有关的误差，那么意味着产品不合格。用上述指南第五局部作指点，反省调查结果，评价对产品的发放、复检或返工的决议。 7复检 评价公司复检的规范操作规程能否依照了迷信上正确、适宜的顺序。最近的一次法庭判决所做出的重要判决提供了一套顺序用来指点复检项目。这项地方法院的判决为评价药品实验室的某些方面提供了
15、出色的指点，但该判决尚不能被视为法律、法规或有约束力的法律判例。法庭以为公司应具有一套预先确定的检验顺序，应确定检验终止和产品评价的时间，假设结果不令人满意，产品将被拒收。 此外，公司应依据该产品一切记载文件思索一切复检结果，包括该产品的历史数据、所停止的检验类型、以及消费进程中检验的结果。不能单纯由于药品含量平均度的结果可以接受，就无视不合格的含量测定结果。 在药厂得出结论，以为一项无法解释的不契合规格规范结果有效或产品不能予以接受之所停止的复检次数是个迷信判别的效果。复检的目的是为了剔除不契合规格规范结果，但不能有限制地复检。 至于与消费工艺有关和有关的过失，复检值得疑心。由于在这些状况下
16、，最后的检验是真实的，附加检验自身有益于产品的质量。法庭供认某些复检能够是在与消费工艺有关或有关的误差发现之行停止的。虽然如此，以测定产品能否契合规格规范与目的的附加复检是不能接受的。 例如在为检测混料或片剂的差异性而设计的含量平均度检验中，合格和不合格的检验结果在实质上并非毫不相关，经过数次复检而取得过的结果并不扫除一种能够性，即这批药品不平均。作为调查的局部，药厂应参照前几个批次的记载，由于不同批次中相似或相关的不合格结果也许是由同一缘由所致。 法庭以为对不契合规格规范结果停止的复检只要在此种状况下才是适宜的，即对不合格的调查正在停止且该调查局部地决议厂复检能否适宜。当调查发现不契合规格规
17、范结果确由化验员误差所致或对化验员任务的复查是无结论性的(inconclusive)状况下，复检是适宜的。而关于众所周知，没有争议的与消费进程有关或有关的错误，复检是不适宜的。 关于复检，法庭规则： 必需运用原样品，不得用其他样品； 可以运用与第一等份式样同一来源样品中的第二等份试样； 可以运用以前为实验目的而取的同个样品中的一局部。 8再取样 药厂不得依赖再取样来发放经检验和复检均不合格的产品，除非对不合格结果的调查查出证听说明原样品不具有代表性或预备不当。 评价每次再取样活动能否遵照厂本指南。 9平均剖析结果 当调查的对象是全批产品的含量测定时，平均法不失为一种合理的、有效的方法。但作为般
18、性原那么，应防止运用平均法，由于平均数掩盖厂每个测试结果的差异性。当检验既得出不契合规格规范结果，也有单个合格的结果，而平均结果又契合规格规范时，这种现象特别费事，这里，不对单个不契合规格规范结果停止审查和解释就信任平均数，极易形成误导，而且是不能接受的。 含量平均度和溶出度结果不允许采用平均法以取得经过。 至于含量测定的微生物浊度剖析法和培育皿剖析法，美国药典优先采用平均值，在这种状况下，将不契合规格规范结果包括在平均数内较好，除非outliertest(微生物法含量测定)说明不契合规格规范结果异常。 10混料的取样和检验 实验室极端重要的一项功用就是检验混料，在提高发现劣等产品批次的能够性
19、方面，混料检验必不可少。不能因偏好于依赖对成品的检验而坚持对混料平均度的检验，由于成品检验有其局限性。 某法庭规则，因取样量影响最终混料检验的结果，取样量应与制剂取样量相当，其他任何做法只会混杂混料各局部之间的区别，从而无法到达检验目的。假设样品的初次取样量必需大于运用的单位量，那么应细心取出与制剂取样量相当的等份用于检验、复检及留样。显然，最后的大用量样品在等份被取出前不易另行搅拌或处置，否那么会掩盖样品的非平均性。用作混料平均度测试的数个样品，假设采自不同区域，那么相互之间不得混合，除非在以含量测定为目的而不是为了调查其差异性的状况下，才允许混合。 假设药厂的样品不是取自混合器，那么应经过
20、验证证明其取样技术能反映混料各个局部和总体的特征。也就是说，这些样品必需可以代表消费中能够发作效果的位点，如混料中的单薄点或过热点。 11微生物方面 对制剂产品微生物学数据的审查最好由微生物学家(化验员)完成。应审查的数据包括防腐剂的有效性测试、生物负荷数据以及特定产品的微生物检验及其方法。 从细菌内毒素与无菌性两方面审查过滤前和(或)灭菌前产品的生物负荷状况。关于原料药检验实验室，要评价其方法验证以及无菌性和细菌内毒素检验、环境监测、滤器及过滤方法验证的原始数据。此外，还要评价实验室检验及确定生物负荷量所采用的方法。 参考微生物学检验指南，以便获取更多关于反省微生物实验室的资料。 12取样
21、在药品审批前反省时采集样品。依照CP7346832第三局部，第五、六页上关于取样的指点停止取样。 13实验室记载和文件 审查化验员保管的实验室团体剖析记载，并将其与任务单及总实验室记载比拟。为厂准确与牢靠起见，预备反省一切记载与任务单，核实确已保管上去的原始数据，以便保证从实验室结果中得出的结论。 参照消费日期的顺序审查实验室记载的剖析顺序。检验的日期应与样品确实存在于实验室的日期相契合。假设运用电脑数据库，应确定改动数据的方案，对数据变卦应树立跟踪审计顺序。 我们希望原始实验数据能成册保管(防止散乱或用系统纸张记载)，或以书本、或以事前编号可以计数的化验单的方式保管。大少数消费企业复印的多套
22、记载或原始数据中，不乏未标明页码的散纸片。一些公司运用磁盘或磁带记载并贮存原始数据，只需表述明白(原始数据予以标明)，且经过验证，这样的系统是可以接受的。 细心反省并评价实验室任务记载、任务单和其他记载，其中包括诸如称量、稀释、仪器形状、计算等原始数据。留意原始数据有无遗失，记载能否经过改写，能否运用厂涂改液来掩盖失误。结果变卦必需有解释。将被更改正的数据相互参照以证明其真实性。未经凋查得出迷信的、有效的依据，不得随意将不契合规格规范的实验室结果贴上实验误差的标签，产品不得以此种方式被检验契合要求。 不得只抄录检验结果而不保管原记载，也不得有选择地记载检验结果。例如有调查发现药厂用散页纸有选择
23、地抄录理想数据替代化验单和(或)任务记载薄的作法，有的吸收度值和计算数字居然写在台历上。 对没有进针显示的剪切下的图表、在直接数据输入系统中的对文件的删除、未阅历证就直接输入的数据以及无视顺序特征而改动计算机顺序的行为应细心反省。这些作法应惹起对数据全体质量的疑心。药厂应对遗失的进针记载，尤其是应对从正式的任务单或卷宗内遗失延续的进针记载作出书面解释。屡次记载下的进针记载必需保管于延续的文件内，并具有延续记载的时间。希望看到对各种文件的删除作出的书面的正确解释。 确定药厂的检验顺序能否充沛，能否能保证药厂在原辅料的接受、消费进程、成品和保管的动摇性样品等方面已思索过一切有效的实验数据。对照实验
24、室任务记载和文件能够会发现某些数据被药厂删除了，药厂决议发放产品而对说明产品不契合规格规范的检验结果又不能做出任何令人满意的解释。对这种无视检验结果(说明产品不契合规格规范)的行为所作的解释停止评价。 14实验室规范溶液 确定(实验室)能否运用了适当的规范品，如在有效期内且保管适当。反省能否未确定其动摇性就再次运用储藏液。储藏液通常寄存于实验室冰箱内。反省实验室冰箱内的溶液，核对区别标志能否适当。审查制备规范溶液的记载以确信文件完整而准确。任何药厂简直都不能够准确地、一直如一地称量到异样的微克数。因此，反映这种水平的规范化或形式的数据值得疑心，应予以细心调查。 15检验方法的验证 对检验方法验
25、证资料的评价应细心调查其完整性、准确性和牢靠性。尤其是当有种法定方法存在，而药厂却采用其他方法时，应将两种方法停止比拟，并证明所用内控方法与正式顺序相比，其效果相当，甚至更佳。药厂还应证明法定方法是在实践运用条件下运用的。 有几种途径可以验证检验方法。美国药典中的方法被视为曾经过验证；被同意的复杂的新药央求方法也视为经过验证。药厂也可以对他们的方法停止验证研讨，但系统顺应性数据自身缺乏以也不构成对方法的验证。 在审查方法验证数据时，希望复检的数据具有分歧性，受检溶液的浓度变化应可以得出线性结果。如今，许多含量剖析和杂质检验都运用高效液相色谱仪，在系统适当性检验中，这些剖析的准确性应同等于或低于
26、RSD的精度，美国药典第22章(1225页)罗列的剖析参数，标题为法定方法的验证可以用作确定方法验证中的剖析参数(如准确性、精细度、线性、牢靠性等)的指点。 16.仪器设备 反省实验室设备的运用、维护状况、校正记载、维修记载及维护的规范操作规程。确认能否备有在剖析方法中运用的公用设备，留意其状况。核实当检验各批次产品时，所用仪器确实存在并处于良好的任务形状。确定仪器能否运用正确。 除此之外，假设某仪器参与了临床实验样品或小试样品的剖析，那么应核实该仪器在一切运用中能否均处于良好的任务形状，由于人们会疑心从一台失灵的仪器中得出的数据。所以，继续运用该仪器并据此发放产品是对现行药品消费质量管理规范
27、的严重违犯。 17原料检验 有的调查还包括原料药消费厂。制剂的平安性与有效性在很大水平上取决于原料药的纯度与质量，考察原料药剖析的原始数据，其中包括纯度检验、图表等。核对用于小试和临床实验样品的原料药杂质剖析结果，以确定其能否与消费整批产品所用的原料药结果相反。确定消费厂家能否有审查原料药剖析证书的项目规程，假设有，考察这些检验结果。如发现杂质剖析结果与其他检测结果有实质上的区别，应给以报告。 一些老的法定测试方法能够测不出产品的杂质含量，而杂质含量的剖析又是控制消费进程所不可缺少的。曾经研讨出些新测试法可以检测这些产品。这些新方法必需阅历证以确保它们能满足对控制和验证原料药消费进程停止剖析的
28、目的。药品消费企业必需完全了解消费进程和最终产品中能够出现的潜在杂质。没有一种适当的、经过验证的方法就无法评价这些杂质。 物理检测，比如原料的粒径、膏药的粘连测试、注射剂挤压测试等关于保证消费和控制系统的延续操作，保证产品的质量与药效来说是必不可少的。这些检测右的已列入新药央求文件中，其他的可以经过药品消费方案来树立。对这些检测力法的验证，与对药物的化学特性的检测同等重要。 物理功用的检测经常要求有专门的设备和方法规程，这些检测在其他实验室能够不能重复。因此，有必要停止现场评价。 18. 消费进程控制及规格规范 评价在消费区域或实验室内完成的消费进程检测结果，看其能否契合制定的取样、检验方案、
29、剖析方法和规格规范，例如评价重量差异、硬度和脆度。这些检测可以在压片或装胶囊进程中每15或30分钟停止一次。各项检测应遵照现行药品消费质量管理规范的要求。 药品央求书中能够包括某些消费进程检测方案，其中包括检测方法及规格规范。调查必需核实消费进程中的检测已按方案停止，且检测结果契合规格规范。对较长时间检测的实验室任务也应予以审查。 消费进程中检测所用的方法能够不同于药品发放检测方法。普通说来，无论方法异同，消费进程中检测的规格规范能够更严厉些。如某产品发放的含量检测规范90.0-110.0，而其消费进程中的混料规格规范能够需限制在95.0-105.0之间。消费进程中所做的检验也能够不同于发放检
30、验。例如药厂可以把崩解测试作为消费进程中检测，而将溶出测试作为发放检测。 希望各批次外部和基于同一处方或消费工艺的不同批次之间(包括研制批次与样品批次)的消费进程中检测的结果具有分歧性。假设检测结果之间并无分歧性，希望看到迷信的数据对其中的差异能作出合理的解释。 19动摇性 必需用一种能显示动摇性的方法来检测产品的样品，假设没有显示动摇性的含量测定方法，那么应采用其他方法，如薄层层析，作为普通含量测定方法的补充。应提供证听说明该方法可以显示产品的动摇性，法定方法也不例外。消费企业能够会被要求做产品的减速或强迫分解实验，以说明该项测试可以显示产品的动摇性。在某些状况下，复杂的新药央求的担任人可以
31、查找文献，找到关于某种特殊方法的背景数据。这方面的资料也可从原料药供应商处失掉，这样验证就变得相对复杂明了了。在美国药典的第1225节还列出了验证可运用的法定方法的典型参数。 评价消费商关于动摇性测试的验证报告，同时还应复审原始实验数据和在不同中央停止检测所得出的结果，核实实践报告的数据能否与现场记载的数据相符。评价用于审报文件的原始数据，从而了解所用检测方法能否能显示产品的动摇性并厂解杂质含量。 20计算机实验数据获取系统 运用计算机实验数据获取系统不是什么新事物，以下几处现行药品消费质量管理规范指点文件中均有闸述。 政策遵照指南7132a07”计算机化药品消费:输入与输入检验； 政策遵照指南7132a.03计算机化药品消费:批消费与控制记载中人的识别； 政策遵照指南7132a11计算机化药品消费:现行药品消费质量管理规范运用硬件和软件； 政策遵照指南7132a.12计算机化药品消费：供应商的责任； 政策遵照指南7132a15计劈：机化药品消费：消费控制运用顺序源码； 药品消费进程计算机系统反省指南。 关于计算机系统和非计算机系统来说，很重要的是要限定搜集数据的范围、搜集顺序和证明其准确性的方法。异样重要的是审计数据和方案以及纠正误差的顺序。评价计算机化实验室系统时，应留意的事项包括数据搜集、处置、数据的完整性和牢靠性。 只要在数据牢
