1、仪器管理部分确认校验维护第九章9 实验室设备和分析仪器的管理【背景介绍】稳定的分析仪器、实验设备是获得准确可靠实验数据的基础。近年来，自动化程度高，构造复杂的分析仪器的应用日益增加，实验设备及仪器的管理在实验室管理系统越来越重要。本章主要介绍了检验仪器的确认，校验，维护及相关文件的编写。【法规要求】2010版GMP正文：第九十三条 应确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确可靠。第九十四条 应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验
2、的使用范围。第九十五条 应使用标准计量器具进行校准，且所用标准计量器具有可以溯源到国际或国家标准器具的计量合格证明。校准记录应标明所用标准计量器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。第九十六条 衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器应有明显的标识，标明其校准有效期。第九十七条 超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。第二百二十八条 质量控制实验室应有仪器校准和设备维护的操作规程及记录第七章 确认与验证第一百四十六条：企业应确定需要进行的确认或验证，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。第
3、一百四十七条：企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认或验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百五十二条：确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。第一百五十四条：企业在验证主计划或其他相关文件中作出相应规定，确保厂房、设施设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等保持持续的验证状态。第一百五十五条：应根据验证对象制定验证方案，经过审核、批准。并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。第一百五十六条：验证应按照预先
4、确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。下表中列出了美国和欧盟指南中涉及实验室分析仪器和实验设备确认的相关指南机构或组织文件名称美国食品药品监督管理局（FDA）Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Labs药物质控实验室检查指南Guide to Inspection of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Labs 微生物药物质控实验室检查指南世界卫生组织（WHO）WHO Expert C
5、ommittee on Specifications for Pharmaceutical Preparations Report 40WHO药品生产专家委员会报告40欧洲药品管理局（EMEA）EC GMP Annex 11 Computerized Systems欧盟GMP附录11 计算机化系统Annex 15 to the EU Guide toGood Manufacturing Practice, Qualification and Validation欧盟GMP指南附录15，确认和验证药品检查合作组织（PIC/S）PI 023-2Aide Memoire on Inspection
6、of Quality Control Laboratories QC实验室检查备忘录美国药典（USP）Chapter 1058 Analytical Instrument Qualification分析仪器的验证9.1 应用范围实验设备和分析仪器的管理适用于质量控制实验室（QC）和中间过程控制实验室(IPC)。9.2 分析仪器的确认现代制药工业的实验室有很多种类的仪器设备，包括从简单的熔点仪到程序化高的高效液相色谱仪，近红外分析仪等。用户可以根据仪器的复杂程度和使用需求，将仪器分为不同的类别，进行仪器设备的管理。目前国内还没有实验室仪器设备分类的标准，参考美国药典第1058章 分析仪器的确认分
7、析仪器的确认将实验室应用的软件分为3类：固件；仪器控制，数据获取、处理的软件；独立软件。 固件系统（firmware） 固件系统内置于系统的集成芯片中，仪器的操作通过集成芯片完成。用户通常不能改变固件的设计和功能，只能进行简单的参数选择或设置，如果固件出现问题，仪器也不能正常操作。因而，固件和仪器硬件是一体的，而不是独立于仪器的软件。毫无疑问，当仪器进行确认时，其集成固件的功能已经被确认，所以不需要进行单独的固件确认。如果可能，应在IQ过程记录固件的版本号。当仪器固件的版本升级或改变时，应通过仪器的变更系统进行控制。 仪器控制， 数据获取、处理的软件 这类软件通常安装在与仪器连接的专用电脑上，
8、比如HPLC的化学工作站，UV的操作软件等。仪器的操作，数据的获取和处理都通过软件操作完成，只有很少的操作需要通过仪器硬件。软件和仪器的功能是紧密配合，难以分开的，对产生可靠的分析数据都是至关重要的。因而，对于系统整体的确认要比单独进行软件确认更有效。用户在系统测试时，如果仪器操作和数据处理都是满足要求的，则证明软件的功能也是适合的。但当有专门的要求，或软件重新安装或升级是，应进行软件的安装确认和运行确认。在仪器初始确认时，仪器的供应商应提供软件设计和经过确认的证明。安装软件的电脑和操作系统应满足软件的配置要求，应按照供应商的要求进行软件安装，安装后确认安装是否完全。无论是软件和固件，根据仪器
9、的功能和使用的需要，权限控制，数据的保存，备份，存档或审计追踪应该按照批准的方案在运行确认中进行确认。 独立软件 独立的软件系统，例如LIMS，实验室色谱处理系统等的确认可参照质量系统指南计算机系统确认的规定执行。9.2.7 再确认再确认通常分为定期再确认和基于仪器变更等引起的再确认。 仪器变更等引起的再确认 当仪器有下列情况时，其确认状态受到影响应进行再确认， 经历重大维修，或更换关键部件 仪器的安装地点需要变化， 软件或硬件升级， 由偏差，数据超出标准或数据趋势分析引起 这类再确认的范围应建立在风险评估、变更控制和偏差文件的基础上，根据评估结果，重新进行安装确认，运行确认或性能确认。仪器变
10、更应该有记录，再确认应按照要求准备确认方案和报告。 定期再确认 仪器定期再确认的目的是为了提供证明在仪器日常使用过程中，仪器本身或使用环境的变化(有意的或无意的)没有影响仪器的整体性能，确保分析数据的可靠性。定期再确认通常重复初始确认过程中PQ的全部测试或部分测试。再确认的时间间隔和测试内容应规定在确认报告或仪器的使用SOP中，制定时应考虑下列因素： 法规要求， 仪器类型， 供应商的建议， 使用环境， 日常的维护和校验的程度。 一个很好的方法是，定期对实验室仪器进行确认状态的回顾评估，根据评估的结果，决定再确认的执行和范围。回顾和评估应至少包括以下内容： 上次确认的方案和报告 是否有新的法规要
11、求 仪器相关的技术文件是否齐备 校验和维护是否按规定执行，历史记录和趋势回顾 操作SOP是否被正确执行，使用日志的回顾 仪器相关的偏差情况 仪器变更控制，一系列微小变更的累积会产生关键性的影响 【仪器确认的要点】 用户需求说明（URS） 用户需求标准： 在购买仪器前，通常由仪器使用者起草用户需求标准，并由相关技术部门和质量部门审核批准。用户需求标准的内容主要包括仪器的功能性要求，系统配置要求，以及供应商的服务要求等。用户需求标准不但是选择仪器的标准，也将作为仪器确认的基础。所以对于仪器功能描述，参数的使用范围要根据实际需求规定明确，以便在确认过程中测试，例如：温度范围，流速范围等。 风险分析（
12、Risk analysis） 风险分析已经被很多公司应用于确认过程。作为确认活动的组成，风险评估可以被用来对仪器的功能或GMP风险进行分析，根据分析的结果，可以确定所需要的确认活动和相关文件。如采用失效模式和效果分析（FMEA）工具, 详细介绍请参见质量体系指南第六章。 确认SOP 实验室应建立仪器确认的，对确认的流程，职责，文件的准备与批准，确认的实施，偏差处理，再确认作出规定。可以是确认总则，也可以针对不同的仪器设定专用的，如天平确认，溶出仪确认，高效液相色谱仪确认。对于确认方案，确认报告，用户需求，风险分析制定相应模板，规范确认人员的编写。9.3 实验室分析仪器的校准与维护9.3.1 定
13、义 校准(Calibration) 中国2010版GMP指南中的定义：在规定条件下，为确定一个测量、记录、控制仪器或系统所指示的量值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的由参照标准所重现的量值之间关系的一系列活动。欧盟的GMP指南中的附录18中校准的定义：校准是在适当的量程范围内，与一参比标准或可追溯标准比较产生的结果证明某一特定的仪器或装置产生的结果在规定的限度范围内的过程。 维护可以分为预防性维护和非计划性维护（维修）： 预防性维护：按照既定的程序，定期对实验设备或仪器的部件进行检查，清洗，修整，更换，确保仪器运行的可靠性，消除可能导致实验结果失败的系统性误差，降低仪器在使用中出现故
14、障的可能。非计划性维护（维修）：是指仪器使用过程中发生故障，或校准不合格时，需要对其进行调整，维修或更换相关部件，使仪器功能满足使用要求。 对于实验室分析仪器，一些性能测试，例如HPLC定性、定量的重现性，基线噪音、基线漂移的测试，UV-VIS波长、透射比准确度和重现性的测试，水分滴定仪的重现性测试等也可以包含在仪器校准和维护的范畴内。 9.3.1 人员要求A. 资质只有经过培训并授权的人才能进行仪器的操作、校准和维护，相关培训包括： 国家或国际计量的相关规则及法规、专业知识和技能的培训 公司内部标准规程的培训 仪器供应商提供的培训 B. 职责实验室应指定相应的仪器负责人或校准小组，负责按计划
15、安排仪器的校准和维护，确保校准和维护工作能够及时执行，使仪器始终处于良好的运行状态。仪器的使用者应按照仪器的标准操作过程进行仪器分析，在使用前检查仪器是否在校准有效期内。当仪器发生故障时，应及时通知仪器的负责人。9.3.2 仪器校准的分类分析仪器的校准可以分为内部校准和外部校准：内部校准是指由公司内部人员进行的校准活动，通常由具有资质的工程人员或实验室校准人员按照公司的标准操作规程执行，并填写相关校准记录或报告。外部校准是由具有校准资质的外部机构进行的校准，外部机构如国家权威机构：中国计量研究院，各省市计量院；国外校准机构：瑞士SGS校准机构，德国DKD和PTB校准机构；或有资质的仪器生产商的
16、实验室等。外部校准要提供有校准结果和有可追溯性的证书。它包括了：国家强制检定、参比仪器的校准以及由外部权威机构人员执行的其他校准等。如有必要，外部校准结果需要由公司校准负责人评估确认后，方可放行使用。9.3.3 校准与维护的实施指导实验室应建立总的仪器校准标准规程，规定校准的基本原则，主要内容如下： 校准的分类， 校准计划表或仪器校准目录的更新， 校准文件的要求， 标准仪器或标准品的来源和管理， 校准结果的评估， 校准失败的处理， 仪器的校准标识， 人员职责 对于一些简单，不需要专门的操作规程的仪器，比如温度计，卡尺，砝码等，其校准周期和接受标准也可以描述在此规程中。对于配置复杂的仪器，应该建立专门的校准标准操作规程，比如高效液相色谱仪，分析天平，溶出仪等。规程应对校准的项目，校准方法，可接受标准，标准仪器或标准品，校准周期进行详细的规定。A. 校准的周期，校准项目和可接受标准的制定对于国家强制校准的设备、仪器、仪表，应由国家执行部门根据国家计量检定规程进行校准。对于非国家强制校准的项目，校准周期和可接受标准应
