1、制药工艺学复习提纲第二章 化学合成药物工艺路线的设计和选择工艺路线设计与选择的研究对象（1）即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药(investigational new drug，IND) 的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。 （2）专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为
2、重要。 （3）产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 半合成与全合成 药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类 。 半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。 全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程 。工艺路线
3、设计的基本方法一. 类型反应法 二. 追溯求源法 三.分子对称法 四、模拟类推法使用追溯求源法设计抗真菌药益康唑的工艺路线采用模拟类推法设计喹诺酮类抗菌药诺氟沙星和环丙沙星的工艺路线采用分子对称法设计骨骼肌松弛药肌安松和中药活性成分川芎嗪的工艺路线第三章 化学合成药物工艺研究反应条件和影响因素（1）配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。通常物料量 以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。 （2）溶剂：溶剂主要作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应物的浓度、 溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等。 （3）温度和压力：化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合
4、成药物工艺研究中要注意 考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。 （4）催化剂：现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。化学合成药物的工艺路线 中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等， 来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。 （5）反应时间及其监控：反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反应时间 有关。有效地控制反应终点，力图以高收率获得高纯度的产物。 （6）后处理：由于药物合成反应常伴随着副反应，因此反应完成后，需要从副产物和未反 应的原辅材料及溶剂中分离出主产物； 分离方法基本上与实验室所用的方法 类似，如蒸馏、过滤、萃
5、取、干燥等技术等。 （7）产品的纯化和检验：为了保证产品质量，所有中间体都必须有一定的质量标准，最终 产品必须符合国家规定的药品标准。化学原料药生产的最后工序（精制，干 燥和包装）必须在符合药品生产质量管理规范（GMP）规定的条件下进 行。溶剂对反应的主要影响在药物合成中，绝大部分化学反应都是在溶剂中进行的，溶剂还是一个稀释剂，它可以 帮助反应散热或传热，并使反应分子能够均匀分布，增加分子间碰撞的机会，从而加速反 应进程。1、溶剂对反应方向的影响溶剂不同，反应产物可能不同。例如甲苯与溴反应时，取代反应发生在苯环上还是在甲 基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。二硫化碳为溶剂，甲基侧链溴代，反应收
6、率 85.2%； 硝基苯为溶剂，溴代发生在苯环上，邻、对位溴代收率 98%。2、溶剂对产品构型的影响3、溶剂对反应速率的影响有机化学反应按其反应机理来说，大体可分成两大类：一类是游离基反应，另一类是离 子型反应。在游离基反应中，溶剂对反应无显著影响；然而在离子型反应中，溶剂对反应 影响很大。 极性溶剂可以促进离子反应，显然这类溶剂对 SN1 反应最为适合。例如盐酸或对甲苯磺 酸等强酸， 它们的质子化作用在溶剂甲醇中受到甲醇分子的破坏而遭削弱； 而在氯仿或苯中， 酸的“强度”将集中作用在反应物上，因而质子化作用得到加强，结果加快反应速率，甚至 发生完全不同的反应。例如 Beckmann重排，其反
7、应速率决定于第一步骤的解离反应，故极 性溶剂有利于反应。改变溶剂能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。 如碘甲烷与三丙胺生成季铵盐的 反应，活化过程中产生电荷分离，因此溶剂极性增强，反应速率明显加快。研究结果表明， 其反应速率随着溶剂的极性变化而显著改变。如以正己烷中的反应速率为1，则在乙醚中的 相对反应速率为 120， 在苯、 氯仿和硝基甲烷中的相对反应速率分别为 37、 13000 和 111000。在化学合成药物工艺研究中，选择适当的溶剂，可以加快或减缓化学反应速率。在某些极端 的情况下，仅仅通过改变溶剂就能使反应速率加速 10 9 倍之多。4、溶剂极性对化学平衡反应的影响溶剂对酸碱平
8、衡和互变异构平衡等均有影响。不同极性的溶剂，直接影响1,3-二羰基化 合物酮型-烯醇型互变异构体系中两种异构体的含量，进而影响以 1,3-二羰基化合物为反应 物的反应收率。重结晶溶剂的选择方法应用重结晶法精制最终产物，即原料药时，一方面要除去由原辅材料和副反应带来的杂 质；另一方面要注意重结晶过程对精制品结晶大小、晶型和溶剂化等的影响。理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性；对于待提纯的药物应具有所期望的溶解 性，即室温下微溶，而在该溶剂的沸点时溶解度较大，其溶解度随温度变化曲线斜率大，选择重结晶溶剂的经验规则是“相似相溶” 。若溶质极性很大，就需用极性很大的溶剂 才能使它溶解；若溶质是非极性
9、的，则需用非极性溶剂。对于含有易形成氢键的官能团（如 OH，-NH2，-COOH，-CONH-等）的化合物来说，它们在水、甲醇类溶剂中的溶解度大于 在苯或乙烷等烃类溶剂中的溶解度。但是，如果官能团不是分子的主要部分时，那么溶解度 可能有很大变化。如十二醇几乎不溶于水，它所具有的十二个碳长链，使其性质更像烃类化 合物。在生产实践中，经常应用两种或两种溶剂形成的混合溶剂做重结晶溶剂。化学反应终点的监控 反应终点的控制，主要是控制主反应的完成，测定反应系统中是否尚有未反应的原料（或试剂）存在；或其残存量是否达到一定的限度。 化学方法：薄层色谱、气相色谱、液相色谱 物理方法：测定其显色、沉淀、酸碱度等
10、。 也可根据化学反应现象、反应变化情况、以及反应生成物的物理性质（比重、溶解度、结晶形态等）来判定。酶催化反应的特点及缺陷酶在合成核苷类抗病毒药物中的应用，如齐多夫定第四章 中试放大与生产工艺规程中试放大的主要研究方法中试放大的方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法 经验放大法主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。 相似放大法主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性） 数学模拟放大法应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂
11、）中试放大的主要研究内容1、生产工艺路线的复审 2、设备材质与型式的选择3、搅拌器型式与搅拌速度的考查4、反应条件的进一步研究5、工艺流程与操作方法的确定6、原辅材料和中间体的质量控制7、 物料衡算物料平衡的概念物料衡算是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。物料平衡的计算基准物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量流出反应器的物料量反应器中的转化量反应器中的积累量 通常采用的物料衡算的基准有： 以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间
12、歇操作居多。 以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。转化率、收率与选择性（计算题）转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。收率（产率）某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。物料计算的步骤 收集和计算所必需的基本数据。 列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。 选择物料计算的基准。 进行物料衡算 列出物料平衡表 输入与输出的物料平衡表v 例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯度
13、为95%，混酸中(HNO332%、H2SO456%、H2O12%)，HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量之比）为0.052，乙苯的转化率99%，转化为对、邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨对硝基乙苯，年工作日300天，试以一天为基准作硝化反应的物料衡算。生产工艺规程一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。生产工艺规程的基本内容 1)产品介绍： 叙述产品规格、药理作用等，包括： （1）名称（商品名、化学名、英文名）；（2）化学结构式，分子式、分子
14、量；（3）性状(物化性质)；（4）质量标准及检验方法（鉴别方法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；（5）药理作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）；（6）包装与贮存。2)原辅材料和中间体的质量标准 按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规格项目等列表。 3)化学反应过程 按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。4)生产工艺流程 以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。5)
15、生产工艺过程 配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制；后处理方法及收率等。6) 成品、中间体、原料检验方法7) 生产技术经济指标 生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率及成本；原辅材料及中间体消耗定额。8) 设备流程和设备检修 设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系。9) 设备一览表 岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性能），材质，电机容量等。10) 主要设备的使用与安全注意事项 如：离心机使用时必须采用启动加料的方式；离心泵严禁先闭出料门后停车。11) 技术安全与防火、防爆
16、 必须注意原辅材料和中间体的理化性质，逐个列出预防原则和技术措施，注意事项。12) 操作工时与生产周期 记叙各岗位中工序名称、操作时间。13)资源综合利用和三废处理14)附录（有关常数及计算公式等）第五章 化学制药与环境保护化学制药厂污染的特点化学制药三废的特点： 1.数量少、成分复杂，综合利用率低 2.种类多，变动性大 3.间歇排放 4.化学好氧量（COD）高，pH变化大水质指标v BOD、COD、pH、悬浮物(SS)、有害物质含量等。化学需氧量（COD）与生物需氧量（BOD）v 生化需氧量（BOD）是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量。v 常用BOD5,即5日生化需氧量，表示在
17、20 下培养5日，1L水中溶解氧的减少量。单位 mg/L。v 化学需氧量（COD）是指在一定条件下用强氧化剂（K2Cr2O7 KMnO4)使污染物氧化所消耗的氧量。v COD与BOD之差，表示未能被微生物降解的污染物含量。含有机物废水处理的基本方法v a、活性污泥法 是利用含有大量需氧性微生物的活性污泥，在强力通气条件下使污水净化的生物化学法。它在国内外污水处理技术中占据首要地位。v 污泥的处理：v 浓缩脱水：沉淀浓缩法 污泥晾晒法 机械脱水法（真空过滤、离心去水）v 处置或综合利用：焚烧（效果好，耗能大）v 作建筑材料的掺合物v 作肥料（先消化）v b、生物膜法v 生物膜是由废水中的胶体、细
18、小悬浮物、溶质物质及大量微生物组成。v 生物滤池法有四种：池式滤池 塔式滤池 生物转盘 流化床生物膜法v 与活性污泥法相比，生物滤池法具有处理能力大，运转费用低，操作简便，对水质、水量变化适应性大的优点；缺点是处理效果差。v c、厌氧处理法v 在缺氧条件下，利用厌氧性微生物（包括兼性微生物）分解污水中有机质的方法，也称厌氧消化法或厌氧发酵法。v 分解有机质的主要产物：甲烷v 沼气池（甲烷含量6070）v 耗能低、污泥产量低、运行费用较低，可获得大量生物能。处理后废水色黑味臭。含有机物废气处理的基本方法v （1）冷凝法：用冷却器冷却废气，使其中的有机蒸汽凝结成液滴分离。v 适用于浓度高、沸点高的
19、有机物废气。v （2）吸收法：选用适当的吸收剂，除去废气中的有机物质。v 适用于浓度较低或沸点较低的废气。v 如：胺类乙醛水溶液或水；吡啶类稀硫酸 v （3）吸附法：将废气通过吸附剂，其中的有机成分被吸附，再经过加热、解吸、冷凝可回收有机物。v 吸附剂：活性炭、氧化铝、树脂等v 效果好，工艺成熟；不适于处理浓度高、气体量大的气体。v （4）燃烧法：若废气中易燃物质浓度较高，可将废气通入焚烧炉中燃烧，燃烧产生的热量可予利用。第六章 氯霉素的生产工艺氯霉素的合成工艺路线以具苯甲基结构的化合物为原料(1)以硝基苯甲醛为原料 与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。此法步骤少，而且产物几乎都为苏式，我国曾采
20、用。但对硝基苯甲醛用量大，硼氢化钙还存在供应问题。 与乙醛缩合经对硝基肉桂醇合成氯霉素。此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体经过溴水加成引入二个官能团，而且产物为苏式。这条路线的合成步骤不长，而且各步收率不低，是有发展前途的合成方法。(2) 以苯甲醛为原料 以具苯乙基结构的化合物为原料1) 以苯乙烯为原料 经中间体-羟基对硝基苯乙胺，后续反应与沈家祥法相同，氨解反应收率较低。 由苯乙烯经Prins反应的路线(邢其毅法)，路线较短，但需要高压釜及高真空蒸馏设备。此法经完善具工业化潜力。 对硝基苯乙酮制备的工艺原理对硝基-溴代苯乙酮制备的工艺原理制备对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的反应条件及影响因素
