1、兽药GMP化验室建设跟质量管理兽药GMP化验室建设和质量管理时间:2006-05-17 主题:兽药GMP化验室建设和质量管理 点击： 231 一、主要讲述内容 1.质量管理部门的地位 2.质量管理机构的设置、主要职责与权限 3.质量标准 4.质量检验 5.质量控制 二、几个概念 质量管理 质量体系 质量控制 质量保证 几个概念 质量管理是对确定和达到质量要求所必需的职能和活动的管理。 质量体系是为保证产品过程或服务质量满足规定的或潜在的要求，由组织机构、职责、程序、活动、能力和资源等构成的有机体。 质量控制是企业为保持某一产品过程或服务质量满足规定的质量要求所采取的作业技术活动。 质量保证是为
2、使人们确信某一产品过程或服务质量能满足规定的质量要求所必需的有计划、有系统的全部活动 质量管理部门的作用与地位 质量管理部门不同与质量检验 兽药生产企业质量管理部门负责兽药生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与兽药生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。 兽药生产管理部门负责人和质量管理部门负责人均应有专职人员担任，并不得互相兼任。 质量管理机构的设置及主要职责与权限 机构药品生产企业应设置直属厂长领导，技术上受总工程师（或技术副厂长）指导，业务上受地方药检所监督与领导的质量监督检验部门。质检部门既对厂长负责，又对国家
3、和用户负责。 主要职责与权限 1、职责根据首要质量管理规范中第八十二条中规定质量管理部门的主要职责： （1）制定企业质量责任制和质量管理及检验人员的职责。 （2）负责组织自检工作。 （3）负责验证方案的审核。 （4）制修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样观察制度。 （5）制定检验用设施、设备、仪器的使用及管理办法；实验动物管理办法及消毒及使用管理办法等。 （6）决定物料和中间产品的使用。 （7）审核成品发放前批生成记录、决定成品发放。 （8）审核不合格品处理程序 （9）对物料、标签、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告。 （10）定期检测洁净室（区）的
4、尘埃数和微生物数和对工艺用水的质量监测。 （11）评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、兽药有效期提供数据。 （12）负责产品质量指标的统计考核及总结报送工作。 （13）负责建立产品质量档案工作。 （14）负责组织质量管理、检验人员的专业技术基本规范的培训、考核及总结工作。 （15）会同企业有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。 2、质量管理部门权限 （1）对不合格产品有权制止出厂。 （2）对不合格的原辅材料、包装材料有权制止使用。对不合格的中间体有权制止投入下道工序，对包装不符合要求的产品有权提出返工。 （3）对工厂发生的质量事故，有权提出追查和提出处理意见。 （4）有
5、权建议调整质监与质检人员。 （5）有权决定原辅材料、中间产品投料及成品出库放行。 质量标准 一、质量标准的种类: （1）兽药的法定标准。 （2）成品的企业内控标准。 （3）半成品（中间产品）的质量标准。 （4）原、辅材料、包装材料质量标准。 （5）工艺用水质量标准。 兽药的法定标准：中华人民共和国兽药典 中华人民共和国兽药规范 兽药质量标准 进口兽药质量标准 中华人民共和国兽用生物制品规程 中华人民共和国兽用生物制品质量标准 二、需要制定的质量标准 1、成品的企业内控标准： 依据：兽药的法定标准以及药厂所在省、市（直辖市）、自治区畜牧兽医行政管理部门已经批准的地方兽药质量标准 内容：(1)产品
6、名称、代号或编号、规格、包装。 (2)法定质量标准及标准名称。 (3)内控项目及检验方法。 (4)取样规定。 (5)有效期或贮存期。 内控标准中高于法定质量标准的项目： 注射液：pH、色泽（颜色）、装量、澄明度漏检率、含量等。 片剂：重量差异、平均片重、崩解度、含量等。 预混剂：装量差异、含量均匀度、含量等。 可溶性粉：装量差异、溶解性、含量等。 注射用粉剂：溶液的澄明度、颜色、水分、装量差异、效价、含量等。 2、半成品（中间体）质量标准 依据：可按成品的企业内控标准制定。 内容：按生产管理中讲述的不同剂型质量控制要点来制定。 举例： （1）片剂： 颗粒水分。颗粒细度。颗粒含量。平均片重。片重
7、差异。崩解时限。硬度。厚度。外观。含量。 （2）注射液（可灭菌小容量注射液） 配液：a、主药含量。b、pH。c、澄明度。d、色泽。 灌封：a、烘干安瓿的清洁度。b、药液色泽。c、灌封后安瓿的长度。d、外观。e、药液装量。f、澄明度。 灭菌前后外观清洁度。 灯检后澄明度漏检率抽查。 包装：a、印字内容、清晰度。b、装盒数量、说明书、标签。 c、装箱数量抽查、装箱单、合格证、印刷内容。 3、原料药质量标准： 依据及内容：法定兽药质量标准。如兽药典、兽药规范、部颁兽药质量标准收载的原料质量标准。同时增加代号、用途（用于制备何种制剂）、标准依据等。 另外：可参考原料药生产厂家的高于法定标准的内控标准作
8、为制剂厂的原料药内控标准。 4、辅料质量标准： 依据及内容：法定兽药质量标准。如国家标准、药用辅料标准、中华人民共和国兽药典、中华人民共和国药典也可以增加项目。 5、包装材料的质量标准： 依据及内容：国家标准（GB系列）、行业标准（YY系列）和协议规格制订。主要包括材质、外观、尺寸、规格和理化项目。 6、工艺用水质量标准： 饮用水：饮用水水质标准GB5749-85 纯化水：中国兽药典纯化水质量标准。增加电阻率检查 注射用水：中国兽药典注射用水质量标准 二：质量标准制定的程序： 1、企业除执行药品的法定标准外，还应质订： （1）成品的企业内控标准； （2）半成品（中间产品）的质量标准； （3）原
9、辅料、包装材料的质量标准； （4）工艺用水质量标准 2、质量标准由质管部门会同生产、供应等有关部门制定，经企业分管负责人审查，企业负责人批准、签发后下达，自生效日期起执行。 3、质量标准一般每三至五年由质管部门组织复审或修订。审查、批准、执行办法与制订时相同。在执行期内确定需要修订时，也可向质管部门提出申请，审查批准和执行办法也与制订时相同。 质量检验 质量检验包括产品最终检验和试验及生产准备和生产过程中间的检验和试验。 一：取样 1、取样方法：（1）对原辅料、半成品、成品、副产品及包装材料、工艺用水都应分别制定取样办法。对取样环境的洁净要求、取样人员、取样容器、取样部位和顺序、取样方法、取样
10、量、样品混合方法、取样容器的清洗、保管、必要的留样时间以及对无菌及对麻毒、精神药品在取样时的特殊要求等应有明确的规定。原辅料、内包装材料、可在仓储区原辅料取样间或支架式层流罩内取样。取样环境的空气结晶度级别应与生产要求一致。中间产品、成品取样可在生产结束时进行，也可在生产过程的前、中、后期取样。 2、取样数量： （1）一般原辅料总件数n3时，每件取样；n为4300时，取样数为n1；n300时，取样数为n1；2 （2）中药材总件数n5或为贵细药材时，每件取样；n为599时，取样数为5；n为1001000时，按n的5取样；n1000时，超出部分按1取样； （3）半成品、成品、副产品、包装材料、工艺
11、用水及特殊要求的原料按具体情况另行规定； （4）取样量为全检所需数量的13倍，特殊情况另定。 3、取样记录： （1）取样时必须填写取样记录，内容有取样日期、品种、代号或编号、规格、批号、数量、来源、包装、取样件数、必要时的抽样说明和取样人签名等； （2）每件被抽样的容器上要贴上取样证； 4、特殊要求： （1）原辅料发放时，发现其有疑问应重新取样复验； （2）超过规定的贮存期的原辅料，应重新取样复验，合格后方可发放。 （3）每份样品应有标签，标明品名、批号、代号或编号、取样日期、取样人、请验项目等。 二：检验 1、检验操作规程的编制 （1）原辅料（包括工艺用水）、半成品、成品、副产品及包装材料、
12、洁净室（区）内空气的微生物数和尘粒数检测等的检验操作规程由各级检验室根据质量标准编制，经质量部门负责人审查、企业分管负责人批准并签章后，自生效日期起执行； （2）检验操作规程中的操作方法，以及使用的设备、仪器等，应按规定进行验证； （3）检验操作规程一般每三至五年复审、修订一次。审查批准和执行办法与制订时相同。在执行期间内确实需要修改时，审查、批准和执行方法与制订时相同。 2、检验操作规程内容 （1）检验操作一般包括检品名称（中、外文名）、代号或编号、结构式、分子式、分子量、性状、鉴别、检验项目与限度和检验操作方法等。检验操作方法必须规定检验使用试剂、设备和仪器、操作原理及方法、计算公式和允许
13、误差等内容； （2）滴定溶液、标准溶液、指示剂、试剂及酸碱度、杂质检查、热原、生物效价等单项检验操作方法，参阅要典或有关规定，编入检验规程附录。 3、检验操作记录及检验报告单 (1)检验操作记录为检验所得的数据、记录及运算等原始资料。一般应包括样品的名称、来源、数量、批号、代号、取样日期和测试日期、全部项目测试的数据和计量单位、换算系数、当量系数、演算过程、仪器分析的图谱、化验结论等； （2）检验结果有检验人签字，专业技术人员负责复核。检验操作记录应能准确、真实、方便的追溯检品的质量状况及检验情况； （3）检验报告单要有检验依据、检验结论和检验人员签章，由各级质控部门负责人审查签字加盖公章，并
14、建立检验台帐； （4）检验操作记录、检验报告单须按成品批号整理成批检验记录，保存三年或至药品有效期后一年，便于追溯。 4、实验室管理 （1）仪器、仪表、小容量玻璃仪器管理 检验用的仪器、仪表、衡器需由专人负责验收、保管、使用、维修和定期校验，建立相应的规程和记录； 经验定合格的仪器、仪表、衡器应贴上合格证并规定使用期限，定期进行验定。操作人员应严格按操作规程正确使用仪器并填写使用记录； 小容量玻璃容器需要经专人校验合格后方能使用，并贴上合格证。超过有效使用期应重新标定。 （2）滴定液、标准液、标准品和检定菌的管理 质量管理部门必须指定专人负责滴定液、标准液、标准品和检定菌的管理，并制定SOP；
15、 滴定液应制定标化允许误差及有效期。标准液应制定使用期。滴定液的配制、标化要有记录。滴定液和标准液由质量管理部门指定专人配制、专人复标、专人发放并定期复核。领用滴定液、标准液要做好登记； 标准品由质量管理部门统一申请和发放，并做好记录。标准品和对照品需加锁由专人保管； 检定菌由质量管理部门建立收发制度。使用部门指定专人定期进行传代纯化，做好遗传谱，做好记录。 （3）试剂、试液、指示液、培养基管理 实验室全部试剂、试液、指示液、培养基均应按规程配制，并有记录； 全部试剂、试液、指示液的容器均应贴有明显的标签。标签内容包括品名、配制浓度、配制日期、配制人等，必要时要注明有效期和特殊储存条件。 （4
16、）剧毒（麻醉）药品（试剂）应存放在保险柜内，由企业保卫部门及质管部门专人保管。使用时应严格按国家有关制度领用，做好登记。 （5）实验动物管理 企业对实验动物的管理，应按国家标准实验动物环境及设施的要求，制定本企业的管理制度。 （6）实验室人员管理 质检人员必须熟悉各级质量标准，能熟练的使用与本人检验有关的检测仪器及量具，遵照检验操作规程和实验室安全规范独立进行质量检验，认真填写各项原始记录； 开展对质检人员的工作质量审核，有计划的进行技术业务培训，提高质检人员的操作技能和工作责任心。 （7）实验室及设备的管理 实验室的洁净室应按要求定期进行监测。灭菌设备、培养箱、烘箱、真空烘箱要定期验证。 质
17、量控制 一：质量控制 1、原辅料、包装材料、标签的质量控制 2、生产过程的质量控制 3、批生产记录和批检验记录的管理 4、产品出厂后的质量监控 5、档案管理 二：质量事故管理 三：供应商质量体系评估 一、标准依据：山东省兽药质量标准二00二年版二、目的：制定硫酸庆大霉素可溶粉内控质量标准控制范围，对其质量进行控制、把关。三、适用范围：适用硫酸庆大霉素可溶粉检验操作标准。四、责任者：质管部五、正文：硫酸庆大霉素可溶性粉LiusuanQingdameisuKerongxingfenGentamycinSulfateSolublePowder本品为硫酸庆大霉素与葡萄糖配制而成。含庆大霉素应为标示量的
18、95.0105.0%。【性状】本品为白色粉末。【鉴别】（1）取本品约5mg，加水1ml溶解后，加0.1%茚三酮的水饱和正丁醇溶液1ml与吡啶0.5ml，在水浴中加热5分钟，即显紫蓝色。（2）取本品与硫酸庆大霉素标准品，各加水制成每1ml中含20mg的溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2l，分别点于同一硅胶G薄层板临用前于105活化2小时上。另取氯仿-甲醇-氨水（1：1：1）混合振摇，放置，分取下层混合液为展开剂，展开后，取出于20-25晾干，置碘蒸气中显色，供试品溶液与标准溶液所显斑点的颜色与位置应一致。 （3）本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应。【检查】干燥失重取本品，在60减压干燥4小
19、时。减失重量不得过9.0%。外观均匀度取本品适量，置光滑纸上，平铺约成5cm2，将其表面压平，在亮的背景下观察，应呈现均匀的色泽，无花纹与色斑。溶解性取本品适量，置纳氏比色管中，加水至50ml，使浓度为临床使用时高剂量浓度的2倍，在252上下翻转10次，供试品静置30分钟，不得有浑浊或沉淀。装量按最低装量法检查，每个容器装量不少于标示装量的98%，平均装量不少于标示装量。 【含量测定】取本品，精密称定，加灭菌水使溶解成每1ml中约含1000单位的溶液，摇匀，照抗生素微生物检定法，即得。【作用与用途】抗生素类药。主用于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性细菌感染等。【用法与用量】混饮每1L水禽40mg【注意
20、】长期或超量应用可引起肾毒症，肾功能不全者慎用。【规格】100g:4g（400万单位）一、标准依据：山东省兽药质量标准二00二年版二、目的：为规定硫酸庆大霉素可溶性粉检验方法和操作要求，特制定本操作规程。三、适应范围：适用于硫酸庆大霉素可溶性粉检验操作。四、责任者：质管部五、正文：【性状】取本品适量置载玻片上，目视观察应为白色粉末。 【鉴别】1试剂：吡啶试液：0.1%茚三酮的水饱和正丁醇溶液操作：取本品5mg，加水1ml溶解后，加0.1%茚三酮的水饱和正丁醇溶液1ml与吡啶0.5ml，在水浴中加热5分钟，即显紫蓝色。2?试剂：氯仿、甲醇、氨水、碘仪器：紫外分析仪操作：取本品与硫酸庆大霉素标准品
21、各100mg，各加水5ml制成1ml中含20mg的溶液，照薄层色谱法（HBTS0209500）试验，吸取上述两种溶液各2l，分别点于同一硅胶G薄层板临用前于105活化2小时上。另取氯仿-甲醇-氨水（1：1：1）混合振摇，放置，分取下层混合液为展开剂，展开后，取出于20-25晾干，置碘蒸气中显色，供试品溶液与标准溶液所显斑点的颜色与位置应一致。 3试剂：盐酸、氯化钡、醋酸铅、氢氧化钠试液：氯化钡试液、醋酸铅试液、氢氧化钠试液操作：（1）取供试品溶液，加氯化钡试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在盐酸或硝酸中均不溶解。（2）取供试品溶液，加醋酸铅试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在醋酸铵试液或氢氧化钠试
22、液中溶解。（3）取供试品溶液，加盐酸，不生成白色沉淀（与硫代硫酸盐区别）。 【检查】1干燥失重1.1仪器与用具：电子天平、恒温干燥箱、扁形称量瓶1.2操作步骤取供试品，混合均匀（如为较大的结晶，应先迅速捣碎使成2mm以下的取约1g或各药品项下规定的重量，置于与供试品同样条件下干燥至恒重的扁形称量瓶中，精密称定，后置真空干燥箱中60减压干燥4小时。从减失的重量和取样量计算供试品的干燥失重,减失重量不得过9.0%。计算公式：(W1+W2W3)干燥失重（%）=100%W1式中W1为供试品的重量（g）；W2为称量瓶恒重的重量（g）；W3为（称量瓶+供试品）恒重的重量（g）。1.3注意事项1.3.1供试
23、品干燥时，应平铺在扁形称量瓶中，厚度不可超过5mm，如为疏松物质，厚度不可超过10mm，放入烘箱或干燥器进行干燥时，应将瓶盖取下，置称量瓶旁，或将瓶盖半开进行干燥；取出时，须将称量瓶盖好。置烘箱内干燥的供试品，应在干燥后取出置干燥器中放冷至室温，然后称重。13.2供试品如未达到规定的干燥温度即融化时，应先将供试品于较低的温度下干燥至大部分水分除去后，再按规定条件干燥。1.3.3当用减压干燥器或恒温减压干燥器时，除另有规定外，压力应在2.67Kpa(200mmHg)以下；干燥器中常用的干燥剂为无水氧化钙、硅胶或五氧化二磷，恒温减压干燥器中常用的干燥剂为五氧化二磷。干燥剂应保持有效状态。 2外观均
24、匀度2.1取本品适量，置光滑纸上，平铺约成5cm2，将其表面压平，2.2在亮的背景下观察，应呈现均匀的色泽，无花纹与色斑。3溶解性3.1取本品0.1g，置纳氏比色管中加水50ml，使浓度为临床使用时高剂量浓度的2倍。3.2上下翻转10次，观察，记录。3.3静置30分钟，观察，记录。3.4注意事项：在252条件下检验。4?装量取供试品3个，除去外盖和标签，容器外壁用适宜的方法清洁并干燥，分别称定重量，除去内容物，容器用乙醇洗净并干燥，再分别称定空容器的重量，求出每个容器内容物的装量不少于98%，平均装量不少于标示装量，均应符合规定。如有1个容器装量不符合规定，则另取3个复试，应全部符合规定。 【
25、含量测定】1试剂（分析纯）、水（纯化水、灭菌水）标准品（庆大霉素）、灭菌缓冲液（磷酸盐缓冲液（pH7.8）、培养基（I号培养基）、菌种（短小芽孢杆菌）2仪器与用具：双碟、陶瓦盖、钢管、钢管放置器、恒温培养箱、灭菌刻度吸管、玻璃容器、称量瓶、毛细滴管、抑菌圈直径（面积）测量仪、超净工作台3操作方法3.1称量：3.1.1称量前，将标准品从冰箱取出，使与室温平衡；供试品应放于干燥器内至少30分钟方可称取。 3.1.2标准品与供试品的称量与稀释最好一次取样称取稀释，不得将已取出的标准品或供试品倒回原容器内，标准品称量不可少于20mg，取样后立即将称量瓶及被称物盖好，以免吸水。 3.1.3称样量的计算：
26、VC?WP式中W：为需称取标准品的重量(mg)；V：为溶解标准品制成浓溶液时用容量瓶的体积量（ml）；C：为标准品浓溶液的浓度（u/ml或ug/ml）；P：为标准品的纯度（u/mg或ug/mg）3.2稀释：稀释操作应遵照容量分析的操作规程。3.2.1从冰箱中取出的标准品溶液，必须先在室温放置，使其温度达到室温后，方可量取。3.2.2标准品与供试品溶液的稀释应采用容量瓶，每步稀释取样量不得少于2ml为宜，稀释步骤一般不超过3步。 3.2.3精密称取供试品适量（按上述公式计算），加灭菌水制成每1ml含1000单位溶液。第一步取5ml（1000U/ml）50ml容量瓶100U/ml第二步取5ml（1
27、00U/ml）50ml容量瓶10U/ml（H）取5ml（100U/ml）100ml容量瓶5U/ml（L）3.2.4每次吸取溶液用精密刻度玻璃吸管，量取溶液前要用被量液流洗吸管23次，吸取样品溶液后，用滤纸将外壁多余液体擦去，从初始刻度开始放溶液。3.2.5稀释标准品与供试品用的缓冲液应同批和同瓶，以免因PH值或浓度不同影响测定结果。3.2.6稀释时，每次加液至容量瓶近刻度前，稍放置片刻，待内壁的液体完全流下，再准确补加至刻度。 3.3双碟的制备：3.3.1在半无菌室内进行，应注意微生物及抗生素的污染，培养基应在水浴中或微波炉中融化，避免直火加热。3.3.2底层：用灭菌大口吸管（25ml），吸取
28、已融化的培养基20ml注入双碟内，等凝固后，更换干燥的陶瓦盖，盖好，放于3537培养箱中保温，使易于摊布菌层。3.3.3菌层：取出试验用菌悬液（0.3%），按已试验妥的菌量（标准品溶液的高浓度所致的抑菌圈直径在1824mm），用灭菌吸管吸取菌悬液加入已融化并保温在水浴中（一般细菌4850，芽孢可至60）的培养基内，摇匀作为菌层用，用灭菌大口10ml吸管，吸取菌层培养基5ml，使均匀摊布在底层培养基上,置水平台上，用陶瓦圆盖覆盖，放置2030分钟待凝固，备用。 3.4放置钢管：用钢管放置器，用劲干热灭菌的镊子将钢管装于玻璃管中，放于钢管放置器上，将双碟打开，放入双碟台上，使钢管平稳落在培养基上，
29、注意使各个钢管下落的高度基本一致。钢管放妥后，应使双碟静置510分钟，使钢管在琼脂内稍下沉稳定后，再开始滴加抗生素溶液。 3.5滴加抗生素溶液：3.5.1每批供试品取410个双碟，滴加溶液用毛细滴管或定量加样器，在滴加之前须用滴加液洗23次。3.5.2滴加标准品与供试品溶液，在双碟的4个钢管中分别对角滴加标准品（S）及供试品（T）高（H）、低（L）两种浓度的溶液滴加溶液的顺序：SHTHSLTL,滴加溶液至钢管口平满，注意滴加溶液间隔不可过长，因溶液的扩散时间不同影响测定结果。3.5.3每份滴加的溶液为1单位，但双碟数每次不超过5个，如1份溶液滴加双碟数目多，可分次滴加。每种溶液各用1支毛细滴管。 3.6培养：滴加完毕，用陶瓦盖覆盖双碟，平稳置于双碟托盘内，双碟叠放不可超过3个，避免受热不均，影响抑菌大小，以水平位置平稳移入培养箱中间位置，3537培养14-16小时. 3.7抑菌圈测量：将培养妥的双碟取出，打开陶瓦盖，将钢管倒入盛有1：1000新洁尔灭溶液或其它消毒液内，换以玻璃盖，按样品号排妥；用抑菌圈直径（面积）测量仪,测量抑菌圈前,应检查抑菌圈是圆整，如有破圈或圈不圆整应将该碟弃之，切忌主观挑选抑菌圈及双碟，使结果造成偏倚。 3.8记录与计算：3.8.1试验记录应包括抗生素的品种剂型，标示量、生产厂、批号，检验目的、检验依据、检验日期，温度、湿度，
