1、对于多基原药材品种尤其应加以重视，根据情况固定品种。如果该药材品种虽然收载于法定标准中，但检验项目仅有药材组织显微鉴别等内容，应尽量制定薄层色谱鉴别等有关项目。有些制剂确因处方药味多、干扰大，有效成分含量低，或处方中多个药物均含有相同的成分（川芎、当归中都含有阿魏酸；黄连、黄柏中都含有小檗碱等），可以对原料药材分别进行含量测定并规定各自的含量标准，间接控制成品质量，同时再测定成品中总量，确保成品质量。,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,一、质量标准设计原则,（一）同步进行原则,第一部分 概述,2.制备工艺研究与质量控制同步 制备工艺研究是根据临床要求和药物性质将中药制备成适宜剂型。制备工艺
2、总的原则是去粗取精，即最大限度地保留有效成分，摒弃无效成分，再添加附加剂，选择制备最佳剂型以提高疗效，降低毒副反应，减少用药剂量，方便临床给药等。在提取、分离、纯化、配料、制剂过程中，须对工艺、制剂配方进行优化，并选择恰当的测评指标分析、判断，对半成品也要进行检查、鉴别、含量测定以及卫生学检验等项目，这些都与质量标准内容有相似的地方，就要求工艺研究与质量控制同步进行。,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,（一）同步进行原则,一、质量标准设计原则,第一部分 概述,（二）代表性原则,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,样品，包括药材原料、制剂用中试样品。1.原料的代表性 中药新制剂的研制原料来
3、自中药材，而中药材的商品规格在流通领域中通常作为一个药材的质量衡量指标。在中药新制剂研制过程中常常忽视这一点，从而出现原料的规格等级不一，影响质量的稳定，应引起注意。除了药材商品规格外，由于中药来源品种、药材产地、药用部位、采收季节、加工炮制方法、贮藏条件等的不同，也常影响到药材的质量。（1）品种的影响：（2）产地的影响：（3）药材部位、采收季节、加工炮制方法、贮藏条件的影响：,一、质量标准设计原则,第一部分 概述,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,一、质量标准设计原则,2.质量标准所制定的指标应有代表性 所选择制剂质量指标、项目、限量皆应与功能主治相符，方可保证质量标准所制定的指标具有代
4、表性。3.质量标准具有可控性 中药复方制剂的质量直接与药物的临床疗效、安全性有关，因此必须对制剂处方中的原料、制备工艺和检测方法进行监控。为了使制定的质量标准具有较好的可控性，就必须采用先进、科学的检测方法、手段和合理的对照物。,（二）代表性原则,第一部分 概述,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,4.质量标准所采用的对照物要有可靠性 对照物包括对照品和对照药材,复方制剂的鉴别和含量测定中须采用有代表性、专属性的物质作为对照品,否则所制定的质量标准就没有可靠性；对照药材应有学名鉴定,使用对照药材时,要注意与研制的新制剂中原料药材的一致性,尤其是多品种来源的中药材。,一、质量标准设计原则,（二
5、）代表性原则,第一部分 概述,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,1.设立对照 所有试验项目（鉴别、含量测定）必须设阴性对照和阳性对照。所谓阴性对照是指处方仅缺一味药物并严格按照制备工艺所得到的阴性样品（若缺两味药物所得到的样品称为双空阴性样品）。所谓阳性对照是指有效成分对照品和单味对照药材。中药复方制剂成分复杂，常常出现干扰，为了提高试验的专属性和准确性就须设阴性对照。,一、质量标准设计原则,（三）对照试验原则,第一部分 概述,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,2.对照的等量性（取样量、制备相等条件）供试品与阳性以照应为量化对照（样品的标示量与对照品取量要一致）。同样，样品供试品与阴性
6、供试品也应为量化对照。值得注意的是，有人在试验中制备阴性样品时，为了简化，采取用各个单味药物单独煎提，再根据需要将单煎液进行组合混合，这种方法没有考虑药物共煎时可能出现复杂物理或化学变化情况，同时也未严格按照制备工艺条件，参比性差，不能采用。也有在试验中发现阴性干扰时，采取稀释阴性，少加甚至不加干扰药物，这些都是十分错误的做法。,一、质量标准设计原则,（三）对照试验原则,第一部分 概述,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,在制定中药制剂质量标准时，应注意各个环节的影响，方可保证在各个环节中其质量控制内容具有良好的重复性。1.研究过程中质量控制内容需要有良好的重复性 即同一个人在不同的时间、不
7、同的仪器上均能重复得出试验项目；或是不同的人也能得到相同的试验结果。2.生产过程中质量控制内容需要有良好的重复性 即在生产中不同时间生产出的各个批次的产品的质量控制内容需要有良好的重复性。,一、质量标准设计原则,（四）重复性原则,第一部分 概述,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,查阅资料设计方案研究方法检查、鉴别、测定样品制定草案反复试验修改完善。,二、质量标准研究程序,第一部分 概述,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,总方案的设计应在根据SDA颁发的新药审批办法中制剂申报资料项目15号材料的基础上，按照中药新药研究的技术要求中中药新药质量标准研究的技术要求进行，拟定的各项内容参照中国
8、药典（现行版）。,二、质量标准研究程序,（一）制定质量标准的方案,第一部分 概述,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,中药新制剂质量标准拟定方案的重点在于鉴别和含量测定两项，亦是难度最大的部分。不言而喻，把握住这两项，就把握住了质量标准的核心。此外砷盐、重金属、农药残留物的限量检查也十分重要。质量标准涉及的工作内容多、技术性强，同时也是检验药品是否合格的法定标准。因此如何制定科学合理的中药新制剂的质量控制标准非常重要。,二、质量标准研究程序,（二）方案实施,第一部分 概述,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量标准的制定，其目的是控制产品（制剂
9、）的质量，因此它必须在处方（药味、用量）和原料（药材饮片、提取物、辅料）固定、制备工艺稳定的前提下进行，即处方、原料和工艺固定后，方可进行质量标准研究。所研究样品必须是经过工艺研究，用经全面系统研究较为合理的工艺生产的中试产品（不少于3批，每批不少于10个处方量），同时在大生产的条件下制备10批样品，来验证所制定的质量标准并加以修改完善，否则所制定的质量标准不能真正反映该药的内在质量以及生产的实际情况。,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,一、制定质量标准的原则 安全、有效、标准、可控。二、质量标准内容 一、名称、汉语拼音 五、鉴别 二、处方 六、检查 三、制法 七、浸出物 四、性状 八、含
10、量测定,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,1、从人民健康安全出发，必须坚持质量第一的观点。2、在制定标准时，要从药品的生理效用和临床应用的方法结合起来进行合理地制定。3、在制定标准时，以标准中各项限度的规定，既要结合国内实际，又要考虑国外的先进水平，努力将国的药品质量提高到一个新的水平。在制定标准时，对检测方法的选择应根据“准确、灵敏、简便、快速”的原则，与国际先进水平接轨，强调其方法的适用性。4、要从生产、流通、使用、贮藏等各个环节了解影响药品质量的因素，有针对地规定检测项目，切实加强药品内在质量控制。药品质量控制包括技术控制和政策控制两个方面，前者是
11、质量检验，后者是质量管理和监督。,一、制定质量标准的原则,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,一般包括：名称（中文名）、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物测定、含量测定、功能与主治、用法与用量、禁忌、注意、规格、贮藏、有效期限等项目以及起草说明。,二、质量标准内容,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,药品的命名是药品标准化中的一项基础工作。中药新制剂的命名应按新药审批办法（中药命名原则）结合药物的功能主治，以及制剂剂型种类，加以综合考虑。力求明确、简短、科学，避免乱用容易误解和混同的名称，不应与已有药品名称
12、重复；一般不另起商品名，避免一方多名，影响临床用药。一个药品命名恰到好处时，能产生“命名效应”。所以每个研制单位应重视这一工作。,二、质量标准内容,（一）名称、汉语拼音,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,1.各组分标准 处方中各组分（含辅料）应符合法定标准。无法定标准的组分，要制定标准。2.保密处方 中药新制剂的处方须保密而不列出处方时，应向国家药品监督管理局按保密品种有关要求申报，并填写中药新药保密申请表。其格式可参照中国药典华佗再造丸，但处方组分应列入附件上报。,（二）处方,二、质量标准内容,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研
13、究 及 发 展,3.专利 中药新制剂申报专利，应按专利法有关规定申报。需要说明的是专利不等于新药，获得专利的中药制剂与中药新制剂（新药）不能等同，而只是在中药新药研究开发中有了一定的工作基础，可作为研究新药的一个选题范围。4.处方中药味排列 应根据中医药理论，按君、臣、佐、使顺序排列；非传统处方，按药物作用主次排列。,（二）处方,二、质量标准内容,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,5.生熟标明 处方中药材生品与炮制品写法，不注明炮制要求的均指生品。某些剧毒药材仍习惯冠以“生”字，如：生川乌、生草乌、生天南星、生半夏等，以引起重视。药材需炮制者，用括号注明
14、，如：甘草（蜜灸）、当归（酒炒）、地榆（炒炭）、牡蛎（煅）等。长期习惯直接用炮制名的药材，如：熟地黄、熟大黄、诃子肉等，可直接写出。属于一般性的净选等加工方法不另注明，可参照中国药典炮制通则和药材项下的规定处理，不另加括号注明，如：厚朴去粗皮、肉桂去粗皮等。6.全量规定 处方中药材用量应以制成品控制在1000个最小制剂单位所需量为宜。,（二）处方,二、质量标准内容,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,7.处方中每味药的质量标准存在以下情况（1）增补鉴别与含量测定：（2）提取物、有效部位应制定标准：（3）用法定计量单位：8.处方投料药材的质量 制剂处方中的药
15、材，均指净药材，有炮制要求者，应按中国药典现行版收载该药项下的方法炮制。制剂处方中规定的药量，系指净药材或炮制品粉碎后的份量。9.辅料及附加剂 制剂中使用的辅料及附加剂一般不列入质量标准的处方中，将其在制法中加以说明。,（二）处方,二、质量标准内容,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,1.内容 写明制剂工艺的全过程，在保证质量的前提下，不宜规定得过细。2.辅料、剂型、总量 主要叙述处方共有多少味药，各味药处理的简明工艺路线、工艺条件及中间体质量，使用药引、辅料的名称及用量，制成的剂型，制成品数量等。保密品种可参照中国药典现行版处理。,（三）、制法,二、质量
16、标准内容,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,3.关键技术、半成品标准 制备工艺中对质量有影响的关键工艺应列出控制的技术条件及关键关成品的质量标准。如：粉碎的细度、浸膏的相对密度、乙醇浓度等。4.粉末规定 制法中药材粉末的粉碎度可用“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”等表示（中国药典凡例中对上述药粉的筛号有明确规定），亦可列出筛目。5.起草说明 起草说明是对制法项的解释、阐述提出条件的根据和对比数据的理由。,（三）、制法,二、质量标准内容,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,性状系指对中药新剂型的成品的颜色、外形、
17、气味依次描述，即色、香、味、形，是药品内在质量的外在体现。性状的确定，通常是依据样品除去包装后的实际情况拟定，至少必须是中试产品或大生产样品。片剂及丸剂有包衣的，应除去包衣，以片芯或丸芯依次描述。硬胶囊应除去囊壳描述。外用药不描述气味。性状项的描述应是多批样综合描述的结果。临床研究用药品的质量标准草案和生产用药品质量标准中性状项是在初步稳定性试验和稳定性试验过程中根据实际观察情况所拟定的，同时要考虑有效期中的变化，因此对性状规定要有一定的幅度。,（四）、性状,二、质量标准内容,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,1、目的、意义 中药新制剂的鉴别方法，它既要
18、求专属、灵敏、快速、简便，又应具有时代感。鉴别方法有经验鉴别、显微鉴别、理化鉴别、色谱鉴别等。2、制定鉴别标准的影响因素 药材品种、药材产地、药用部位、炮制、质量等级等。以上这些方面都是中药制剂制定标准中影响的重要因素，同时又是样品的代表性原则的重要体现。,（五）鉴别,二、质量标准内容,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,3、项目选择原则 中药新制剂多数是复方，根据处方组成，对方中君药、贵重药、毒药应首选作鉴别的内容。对处方中全部药味数都要求进行鉴别研究。要力争全部列上质量标准正文。根据试验结果，对其中鉴别特征明显、专属性强、重现性较好者的鉴别项目收入质量
19、标准正文，其余放入质量标准起草说明。,（五）鉴别,二、质量标准内容,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,4、方法选择 在中药制剂中，使用的原料药材有的是多品种来源，确定鉴别方法时要收集该药材在中国药典中规定的品种，以及习用的样品，通过试验比较，找出共同反应或组织特征，再加以规定。5、程序 按照质量标准研究程序首先是查阅处方中鉴别药材的资料，拟定鉴别方案和研究方法，选择一批中试样品反复试验不断修改完善，在不少于3批中试样品的基础上，制定申报临订用质量标准草案；在不少于10批大生产的样品的基础上，制定申报生产用质量标准草案，再通过2年的试生产后，最终确定质量标
20、准。,二、质量标准内容,（五）鉴别,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,6、鉴别项目 鉴别项根据不同的方法，用，排列。编写顺序为：经验鉴别、显微鉴别、理化鉴别（化学试验、荧光试验）、色谱试验等。（1）经验鉴别 经验鉴别方法包括形状、表面、颜色、质地、断面、气、味、水试、火试、水火共试等，制剂性状鉴别项多采用。（2）显微鉴别 显微鉴别是利用显微镜来观察药材的组织构造、细胞形状以及内容物的特征，鉴定药物的真伪和纯度以及质量的方法。适用于含全生药或部分生药粉末的制剂。（3）理化鉴别 理化鉴别是用能够反映中药新制剂所含有效成分或有效部位及其特征成分的理化性质，来鉴
21、别真伪、存在或纯度。理化鉴别应设对照、空白对照试验、阴性对照试验、阳性对照试验。,二、质量标准内容,（五）鉴别,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,（4）色谱鉴别 在中药制剂色谱鉴别中应用最多的是薄层色谱法（TLC）。即是将细粉状的吸附剂或载体涂布于玻璃板、塑料或铝片上，成一均匀薄层。在薄层上点样、展开后，与相应的对照物按同法所得的色谱图相比较，用于药品的鉴别、杂质检查或含量测定。利用制剂的薄层图谱与对照品（或对照药材）的图谱相比较，即可鉴别出有效成分或特征成分。尤其是有效成分尚不明确时，更显示出薄层色谱法的实用性。在中药制剂中，薄层鉴别试验设计必须注意目
22、的性、针对性、重现性和准确性。因此对薄层鉴别各环节的要求有严格规定。中药复方成分复杂，干扰成分较多，薄层鉴别要设阴性对照和阳性对照，试验条件要经过优选，薄层色谱图通过3批以上样品均有重现。样品在与对照品（或对照药材）的薄层色谱图和设有阴性对照下，在同一板上得到证实时，才能作为判断标准，并拍摄彩照，以反映真实情况。作为研制单位除提供清晰准确的图谱外，尚需附相应的文字资料说明。,二、质量标准内容,（五）鉴别,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,注意以下几点，对提高薄层色谱定性分析效果是非常重要的。薄层板的制备 供试液制备 点样 展开剂的选择 展开 晾干 斑点的
23、检视 薄层板的记录 薄层鉴别的判断 合理选择对照物 其它说明：高效液相色谱很少用于鉴别。气相色谱用于中药新制剂时，多为含有挥发性组分的药材鉴别。如冰片、樟脑、薄荷、麝香等，以出蜂的相对保留时间作为鉴别特征时，应提供该峰特征参数，确证无误，方可成立。,二、质量标准内容,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,1、通则 中药制剂的检查通则，是依照中国药典附录有关规定，对该类剂型所规定的参数：如水分、pH值、相对密度、灰分、重量差异、崩解时限等，列出具体数据和测试结果，说明规定的理由。对于中国药典未收载的剂型，要依据情况另行制定，所列出检查项应补充此项的要求，以反映
24、出质量稳定性的基本情况。缓释剂型、靶向制剂、分散片和传递系统制剂等。,（六）、检查,二、质量标准内容,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,2、灰分（总灰分和酸不溶性灰分）、炽灼残渣 除注射剂、滴眼液外，目前在中药新制剂中列入该检查项目的还不多，仅在中药材的检查项下有列入，而在国外如日本药典中的汉方制剂中基本上都收载有灰分（总灰分和酸不溶性灰分）、炽灼残渣等的检查项。因此在中药复方药味多、成分复杂等情况下，采用检查灰分（总灰分和酸不溶性灰分）、炽灼残渣可很好地控制产品内在质量。,二、质量标准内容,（六）、检查,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量
25、控制 研 究 及 发 展,3、重金属及砷盐的检查 重金属及砷盐的限量考察，即通过有机破坏或不进行有机破坏依照中国药典规定方法比较试验，列出考察的结果和数据。重金属考察结果在10ppm以下，正文中不列入检查要求，在10ppm以上，应作重金属检查的规定。砷盐低于2ppm不列入正文检查项，2ppm以上者考察结果应写入起草说明。当处方中有矿物类药物时，检查时要特别加以注意。试验方法应按中国药典（2000年版一部附录）规定进行。原子吸收光谱法用于药品中重金属和砷盐含量测定的文献报道不少，但目前还不是法定方法。,二、质量标准内容,（六）、检查,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究
26、及 发 展,4、农药残留的检测 为了提高药材产量，防治病虫害，常常施用农药。也有在药材贮藏养护时，采用杀虫剂的情况。有些农药如有机氯等的半衰期较长，残留在药材上，人体服药后，容易富集于体内，引起神经紊乱，肝脏受损等疾病。有机磷农药，目前也普遍施用，在药材中保留时间较长，因此，农药残留的检测是目前十分重要和值得关注的问题。有机农药残留量的检测方法目前主要是采用气相色谱法。该法不仅灵敏度高、快速，而且分离效率好，可一次同时测定几种甚至几十种残留农药。乐果、敌百虫、六六六和滴滴涕等的测定,二、质量标准内容,（六）、检查,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,5、有
27、毒物质的检查 中药制剂组分中原药材是寄生性植物，而寄生较为广泛时，应增设对寄主植物的毒性检查。乙醇中甲醇的检查 内服酒、酊剂应检查甲醇。卫生学检查 国内外对非灭菌药物制剂（包括药材与中成药）的生物性污染都有一些考察。有些属严重污染，如染螨与虫霉的情况，在冲剂、蜜丸尤以糖浆剂及含生药粉和动物药者应加强检查。注射剂、滴眼剂要求比较严格，更应该加强对有毒物质的检查。中药复方制剂中所用原料（有效成分、有效部位）或半成品，在提取分离，精制纯化过程中有可能引入有害的有机溶剂时，应进行有机溶剂残留量检查。,二、质量标准内容,（六）、检查,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发
28、展,6、增加检查项 中药制剂，如外用药含有醋酸，由于醋酸易挥发，而影响疗效，应作限量检查，规定列入正文。规定限量指标检查项时，应有10个批次20个数据指标的要求。,二、质量标准内容,（六）、检查,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,浸出物在中药复方制剂中包括：有效成分浸出物和大类成浸出物。由于中药复方中的1个成分不能代表全方的功能主治，或有效成分的含量太低，都可采用浸出物测定法，因此，该方法是非常有效的质量控制检查内容。,（七）、浸出物,二、质量标准内容,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,1、指标的选择 含量测定的方
29、案设计，可参照中药新药研究技术要求及现行的国家标准中有关质量标准的指示原则所要求的条件。在制定含量测定的试验方案时必须紧密地结合处方组成，制备工艺和剂型。由于中药新制剂要求反映出高水平和高质量，因此在制定质量标准方面要求与一些早期的成药标准相比要有所创新和提高，而含量测定在质量标准诸项目中属难度最大的一项。中药新制剂的处方组成，是在中医药理论指导下形成的，由于处方药物成分复杂，难以用其中某个化学成分或某个有效成分来完全阐述清楚，但疗效的发挥仍然是要归结到中药新制剂的物质基础上。而含量测定是应用现代理化分析手段测试中药新制剂中的物质基础，并得到的量化结果。因此正确合理的含量测定设计方案，是提高中药新制剂质量标准可靠性的关键。,（八）、含量测定,二、质量标准内容,第二部分 中药新制剂质量标准的制定,中药制剂质量控制 研 究 及 发 展,设计方案 主药（君药及臣药）有效成分清楚的，应针对有效成分定量；主药（君药及臣药）有效成分不清楚的，应进行研究，找出有效成分，建立定量方法或选特征成分定量；主药（君药及臣药）大类成分清楚的，测定总成分（总黄酮、总皂苷）；全组方中主药的有效成分或特征成分不清楚时，做总有效部位的限量测定。,二、质
