1、临床生化诊断试验的诊断性能评价docx临床生化诊断试验的诊断性能评价第一节 概述 临床诊断试验(diagnostic test)是指临床上用于某种疾病诊断的诊断方法。广义上讲，临床诊断试验不仅包括各种实验室检查、影像诊断和仪器诊断，也包括一些病史及临床检查提供的资料。随着科学技术的进步与发展，用于疾病诊断的临床诊断试验层出不穷，但是，并不是所有的新的临床诊断试验均比常规方法或旧的方法好。新的临床诊断试验的性能如何，必须用合理的评价方法进行评价确定。 临床诊断试验的性能评价内容包括技术性能评价、诊断性能评价、临床效应评价和经济效益评价。诊断性能评价的方法是基于有关流行病学调查为基础，对某种疾病的
2、诊断方法进行评价的临床试验。它侧重于对一种新的诊断方法，包括症状、体征、检查和检验等进行临床试验评价。 临床生化诊断试验是指临床生化实验室中用于某种疾病诊断、筛查和监测的检查方法或项目。临床生化诊断试验的诊断性能评价，不同于技术性能的方法学评价，它以流行病学调查为基础，评价某种临床生化诊断项目在某种疾病诊断方面的诊断价值。一、临床诊断试验的数据与患病情况的关系 诊断试验分定性试验和定量试验。定性试验的结果分为阳性和阴性结果，定量试验的结果为一系列连续的计量数据，这些数据可被分界值将其分为两个部分，也可判断为阳性和阴性结果。一般情况下，由?quot;正常人与病人的诊断试验的结果的分布有部分重叠，
3、因此，诊断试验的结果和患某病的情况之间可能出现四种关系：真阳性（True positive，TP）指经试验而被正确分类的患者的数目。假阳性（False positive，FP）指经试验而被错误分类的非患者的数目。真阴性（True negative，TN）指经试验而被正确分类的非患者的数目。假阴性（False negative，FN）指经试验而被错误分类的患者的数目。结果见图8-1。二、临床诊断试验的诊断性能评价的层次（一）诊断试验对疾病诊断的准确性、有效性和可靠性 诊断试验提供的数据有两个方面的作用：对疾病的状态识别，即鉴别有无疾病。对疾病的状态预测，即阳性结果时患病可能性的预测和阴性结果时患
4、病的否定作用的预测。因此，诊断试验对疾病诊断能力的评价指标包括：对疾病识别的准确性评价指标（如敏感性、特异性）；对疾病预测的有效性评价指标（如预测值），以及两个方面同时评价指标（如似然比）。可靠性指重复进行试验得到相同结果的稳定程度。可靠性直接影响准确性和有效性。因此，对诊断试验对疾病诊断的准确性、有效性和可靠性进行评价，是建立或选择一个新的诊断试验的前提和重要依据。 （二）诊断试验的临床意义-数据解释的合理性 对诊断试验的数据结果进行合理解释应包括：建立判断机体是否健康的合理的参照标准（如参考值），用于判断机体有无疾病。建立在疾病发生、发展不同阶段或过程中的临床判断水平值（如危急值、医学决定
5、水平），用于判断疾病程度，评价治疗效果和预测其发展。对诊断试验的实验室数据的合理解释，是临床实验室开展与临床的合作和对话，将数据转化为高层次的临床判断分析信息的基础。第一节 临床生化诊断试验的诊断性能评价指标一、临床生化诊断试验的准确性评价指标准确性（accuracy，AC），又称真实性（validity）是诊断试验测量值与实际值的符合程度，即判断受试者有病与无病的能力。（一）常见评价指标1.灵敏度 灵敏度（sensitivity, Sen）又称敏感性、真阳性率（True positive rate，TPR），指在患病者中，应用该诊断试验检查得到阳性结果的百分比。灵敏度反映诊断试验正确地识别患
6、病者的能力, 该值愈大愈好。灵敏度 100% 100% 理想试验的诊断灵敏度为100%。灵敏度高的诊断试验，通常用于拟诊为严重但疗效好的疾病，以防漏诊；拟诊为有一定治疗效果的恶性肿瘤，以便早期确诊及时治疗；存在多种可能疾病的诊断，可排除某一诊断；普查或定期健康体检，能筛选某一疾病,以防漏诊。2.特异度 特异度(specificity, Spe)又称特异性、真阴性率（True negative rate，TNR），指在非某病者中，应用该试验获得阴性结果的百分比。特异度反映诊断试验正确地鉴别非患病者的能力，该值愈大愈好。特异度 100% 100%理想试验的诊断特异性为100%。特异度高的诊断试验，
7、常用于 拟诊患有某病的概率较大时，以便确诊；拟诊疾病严重但疗效与预后均不好的疾病，以防误诊，尽早解除病人的压力；拟诊疾病严重且根治方法是具有较大损害时，需确诊，以免造成病人不必要的损害。 敏感性与特异性均高的试验，常用于病情十分危急，需要尽快作出特殊处理的疾病，如急性中毒时的抢救。3.漏诊率和误诊率 与灵敏度和特异度互补的两个指标是漏诊率和误诊率。漏诊率（），又称假阴性率（False negative rate，FNR）。反映将患者诊断错误的概率，该值愈小愈好。误诊率（），又称假阳性率（False positive rate，FPR）。反映将非患者诊断错误的概率，该值愈小愈好。 漏诊率（） 1
8、Sen误诊率（） 1Spe4.诊断一致性指标 反映诊断试验结果与患某病情况的一致性程度，主要有以下指标。(1)诊断准确度（accuracy，AC）：又称总符合率、诊断效率(diagnostic efficiency，DF)，是指在患病和非患病者中，用诊断试验能准确划分患者和非患病者的百分比。反映诊断试验正确诊断患者与非患者的能力。诊断准确度 100% 100%理想试验的诊断准确度为100%。准确度高，真实性好。受发病率的影响很大。(2)正确指数：又称尤登指数（youden index,YI），表示诊断试验发现真正的患病和非患病者的总能力。尤登指数（YI）SeSp11其值于0-1之间变动，其值愈
9、大，诊断试验的真实性愈好。该指标较稳定。(3) Kappa指数：又称为rater一致性，它比较稳定，不易受发病率的影响。Kappa指数以上指标中，灵敏度和特异性是最基本的指标，而且是稳定的指标。一般来说，准确度的值愈大，诊断性试验的真实性愈好，诊断效率愈高。 （二）准确性评价指标之间的关系1.由于灵敏度与漏诊率、特异性与误诊率存在互补关系 漏诊率和误诊率可以通过灵敏度与特异度体现出来并求得，因此，灵敏度与特异度是评价一项诊断试验真实性的两个基本指标。从理论上讲，一项理想的诊断试验其灵敏度、特异度最好均为100%，即假阳性与假阴性均为零，无一漏诊与误诊。2.灵敏度和特异性之间的关系 对于一项诊断
10、试验，可以通过调整分界值提高灵敏度或特异性，但二者不能同时提高。提高一个，必然降低另一个，因此，选择分界时必须权衡，使两者得到兼顾。 在大多数情况下，如单独使用敏感性很高的诊断试验，虽然漏诊率低，但由于其特异性相对较差，结果误诊率必然较高；如单独使用特异性很高的试验诊断，虽然误诊率低，但由于其敏感性相对较低，结果漏诊率必然较高。此时可采用敏感度与特异性均高的试验相对结合的方法。二、临床生化诊断试验的有效性评价指标（一）临床诊断与诊断概率1.诊断试验与疾病诊断 虽然诊断试验在对疾病的诊断中起着重要的作用，但它的任务仅仅是为临床医师对疾病的诊断提供证据。无论诊断试验的结果如何，它都不等于诊断，而只
11、是提供受检查者患某病的证据和可能性。例如，常作为肿瘤等疾病的诊断金标准的病理学检查结果，就是指病理学检查结果是临床医师对肿瘤作出诊断的最好证据。有时虽然某项诊断试验的结果为阳性，但不一定就被诊断为患某病。 2.验前概率和验后概率 临床医师对就诊者作出诊断的过程是一个对各种证据进行筛选、综合分析的过程。在对就诊者进行问诊和查体之后，就会得到对该就诊者是否患病、患何种疾病的初步印象；在进行相关诊断试验检查之后，根据检查结果，作出该就诊者是否患病的估计或诊断。临床医师对就诊者可能患何种病的初步印象的量化指标，称为验前概率(pretest probability)，验前概率的大小在总体上必须符合该病的
12、流行率，因此，在进行计算时，验前概率等于该病的流行率。结合诊断试验的结果，得出就诊者患病可能性大小的估计称之为验后概率（post test probability），也称为预测值。（二）常见有效性评估指标1.预测值 预测值（predictive value,PV）也称预告值或诊断价值，包括阳性预测值和阴性预测值，分别表示诊断试验结果确定或排除某种疾病存在与否的诊断概率。预测值受流行率的影响，不同流行率的人群中疾病的预告值不同。（1）阳性预测值: 阳性预测值(positive predictive value，PPV或PV)表示在诊断试验结果为阳性的人数中，真正患病者所占的百分率，即试验结果阳性
13、者属于真病例的概率。也叫患病的试验后可能性。阳性预测值 100% 100%理想试验的阳性预测值为100%。阳性预测值主要受流行率的影响，流行率越高，则阳性预测值也高；临床医师根据某病的流行率和诊断试验的阳性结果就能预测就诊者患某病的可能性大小；当流行率一定时，诊断试验的特异性越高，阳性预测值越准确。（2）阴性预测值: 阴性预测值(negative predictive value，NPV或PV)表示在诊断试验结果为阴性的人数中，非患病者所占的百分率，即试验结果阴性者属于非病例的概率。也叫非患病的试验后可能性。阴性预测值 100% 100%理想试验的阴性预测值为100%。当流行率一定时，诊断试验
14、的敏感性越高，则阴性预测值越高。（3）流行率: 流行率(Prevalence,P)表示在受检对象的总人数中，真正患病者所占的百分率，也叫患病的试验前可能性或患病率。流行率 100% 100%流行率可从流行病学调查资料查知，也可以是临床医师在长期的医疗实践中，对门诊就诊者患某病的比例的经验认识；由于在不同的地区、不同级别的医院、普通医院和专科医院，其就诊者的组成差别可能很大，因此，同样的疾病在不同医院的流行率也不同，临床医师必须根据具体情况确定流行率，才能得出较为准确的阳性预测值。（4）预测值与流行率的关系：诊断试验的预测值与试验的灵敏度、特异度及受试人群中所研究疾病的流行率有关。三者有下列关系
15、：特异性越高，假阳性率越低，阳性预测值越高；灵敏度越高，阴性预测值越高；受检人群研究疾病流行率越高，假阳性率越低，阳性预测值越高，阴性预测值越低。 流行率对阳性预测值的影响见表8-1。由表可以看出，即使诊断敏感度和特异度都达到99%，只有在流行率达到50%时，才有较高的阳性预测值。所以在临床诊断中，应先询问病史，后对怀疑的病人做诊断试验。同时也说明部分临床上很好的试验，用作普查效果并不理想。表8-1 流行率对阳性预测值的影响流行率（%） 阳性预测值（%）灵敏度95 灵敏度99特异度95 灵敏度990.1 1.9 9.01.0 16.1 50.02.0 27.9 66.95.0 50.0 83.
16、950.0 95.0 99.0根据某试验的灵敏度、特异度和群体中研究疾病的流行率，预测值亦可以用Bayes理论公式估计：阳性预测值 100%阴性预测值 100%2.似然比 预测值和流行率随检查人群的不同而改变，诊断敏感性和特异性虽不随被检对象中患病者与非患病者的不同比例而改变，但敏感性和特异性难于帮助医生直接判断就诊者的患病可能性，因而引进拟然比的概念。验后概率较之验前概率的符合程度和变化方向取决于诊断试验的特性，表征这种特性的量化指标称为似然比(likelihood ratio ,LR)。是诊断试验结果的某一特定水平在患病者中出现的可能性与在未患病者中出现的可能之比。似然比包括阳性似然比和阴
17、性似然比。拟然比性质稳定，不因流行率的改变而改变。（1）阳性似然比:阳性似然比(positive likelihood ratio,LR或LR()是指用诊断试验检测患病人群的阳性率与非患病人群的阳性率之间的比值，即真阳性率与假阳性率之比。可用以描述诊断试验阳性时，患病与不患病的机会比。LR()提示正确判断为阳性的可能性是错误判断为阳性的可能性的倍数。LR()数值越大，提示能够确诊患有该病的可能性越大。因真阳性率为敏感度，假阳性率与特异度成互补关系，所以，也可表示为敏感度与(1特异度)之比。阳性似然比 真阳性率愈高，则阳性似然比愈大。（2）阴性似然比:阴性似然比(negative lidelih
18、ood ratio,LR或LR()是指用诊断试验检测患病人群中的阴性率与非患病人群的阴性率之间的比值，即假阴性率与真阴性率之比。可用以描述诊断试验阴性时，患病与不患病的机会比。LR()提示错误判断为阴性的可能性是正确判断为阴性的可能性的倍数。LR()数值越小，提示能够否定患有该病的可能性越大。阴性似然比也可表示为（1-敏感度）与特异度之比。阴性似然比 拟然比可直接判断一个诊断试验的好坏。例如LR()1.0 ，其超过1.0 的大小是当试验结果为阳性时，试验提示患病可能性增高能力的一种度量。LR()2.0-5.0, 认为该试验不太好；超过10.0 ，认为是好的。相反，LR()1.0 ，其小于1.0
19、的大小是当试验结果为阴性时，试验提示患病可能性降低能力的一种度量。LR()0.50.2 ，认为该试验不太好，而小于0.1 ，可认为是好的试验。拟然比虽可直接评价诊断试验的好坏，但在评价和比较试验性能方面不是一种特别好的工具。拟然比的主要用途在于有了诊断试验的拟然比，又知道试验前患病可能性（验前概率）。就可以通过Bayes公式或诺模图求出试验后病人患病可能性（验后概率）。式中PTL()为阳性结果的试验后患病可能性，PTL()为阴性结果的试验后患病可能性。除进行单项目诊断试验的验后概率的计算外，还可进行多重诊断试验的连续验后概率的计算，以及多水平似然比的计算和比较。 三、临床生化诊断试验的可靠性评
20、价指标诊断试验的可靠性（reliability），又称重复性（repeatability）、精密度（precision），是诊断试验在完全相同的条件下进行重复试验得到相同结果的稳定程度。（一）常见可靠性评估指标理想的诊断试验应有较好的可靠性。对一项诊断试验或方法的可靠性可以用变异系数或符合率来表示。1.变异系数 评价计量资料精密度的指标为标准差和变异系数等。用变异系数则有利于相互比较。变异系数愈小，表示可重复性愈好。变异系数 100%2.总符合率 评价计数资料可靠性的指标为总符合率、Kappa指数等。方法是用同一诊断试验方法对同一批受检对象进行重复检测，将检测结果列四格表，然后用上述公式计算总
21、符合率、Kappa指数等指标，进行可靠性评价。总符合率愈高，试验的可靠性愈好。3.影响诊断实验可靠性的因素 影响因素主要是生物学变异和测量变异，后者包括观察者的变异和试验方法差异。减少影响可靠性的方法是临床诊断试验的标准化，观察者的严格训练等。（1）生物学变异：包括研究对象的个体内变异和个体间的变异。如同一测定者以同一方法测量同一受试者的血压，结果可因测量的时间、地点及受试者的情绪等而异。（2） 观察者的变异：也称观察变异，即由观察者对测定结果判断的不一致所致的差异。包括同一观察者内的变异（如不同时间、条件时）和不同观察者之间的变异。观察者的变异可以用符合率或Kappa值予以描述。（3）试验方
22、法差异：包括仪器、药品和试剂、以及条件等因素引起的变异。（二）准确性和可靠性之间的相互关系真实性与可靠性不是必定相关，因此，在评价诊断试验时两类指标均不可忽视。真实性与重复性的关系有四种情况：真实性与重复性都好，真实性好但重复性差，真实性差但重复性好，真实性与重复性都差。四、临床诊断试验评价指标的应用以检测血清铁蛋白诊断缺铁性贫血（IDA）为例说明以上指标的计算方法。经诊断金标准诊断，患IDA者809人，非IDA者1770人；65mmol/L者共1001人，其中731人为IDA患者；65mmol/L者1578人，其中1500人为非IDA患者。1.将有关数据填入四格表（表8-2）。表8-2 血清
23、铁蛋白水平诊断缺铁性贫血检测结果血清铁蛋白水平 缺铁性贫血有病 无病 合计阳性（65mmol/L） C（78）D（1500） cd（1578）合计 ac（809）bd（1770） abcd（2579）2.诊断试验评价指标计算。（1） 敏感性(SEN) a/(ac) 731/809 90%（2） 特异性(SPE) d/(bd) 1500/1770 85%（3） 阳性似然比(LR) SEN/1SPE 90%/(185%) 6（4） 阴性似然比(LR) (1SEN)/SPE 10%/85% 0.12（5） 阳性预测值 a(ab) 731/1001 73%（6） 阴性预测值 d/(cd) 1500/1
24、578 95%3.判断 以上四格表计算结果，LR为6，表示以65mmol/L为临界点时，IDA患者出现阳性结果的概率是非IDA患者的6倍，而LR为0.12，表示在该临界点时，IDA患者出现阴性结果的概率仅为非IDA患者1/50。诊断试验的评价指标中，稳定的指标有敏感性、特异性、阳性似然比和阴性似然比。由于它们都是以诊断金标准确诊的病人来测定和计算的，所以，除了可将其用于对临床医师的诊断提供量化指标外，还可将敏感性、特异性等指标用于对诊断试验的方法学研究进行评价。因阳性预测值和阴性预测值随流行率而变化，它们在指导临床医师作诊断时很有帮助，但不能作为评价诊断试验本身价值的指标。第二节 参考值与医学
25、决定水平80年代以前，诊断学上普遍应用正常值与正常范围作为判断健康人的参照标准。80年代以后，通过对正常值概念的讨论、越来越多的医学家接受?quot;参考值与参考范围的概念，澄清了对正常值的模糊认识，使检验数据的解释建立在较为客观与合理的基础上。但是，每一项具体试验的健康组与疾病组的数据分布，往往或多或少的存在交叉，生理与病理状态的划分不可能只靠几项诊断数据，所以，改用参考范围后的参照标准问题-这一诊断学上的难题仍旧没有得到完全解决。以参考范围为基础，根据各种不同目的（早期诊断、疗效观察等）通过流行病学调查，把诊断试验的敏感性、特异性和诊断效率等指标放在适当的水平，指定分界值作为判断参照标准的
26、方法则更加合理、可行。综合分析参考值与病理值的分布范围及医生的临床经验，制定出医生必须采取措施?quot;医学决定水平，会使诊断试验发挥更好的作用。一、参考值（一）正常值概念的质疑在临床生化检验中，欲判断一个检测结果（观察值）是正常还是异常，通常需要一个参照标准。在20世纪80年代以前，人们都以正常值一词来表示健康者的生理数据，并作为参照标准。在应用的过程中，许多学者认为实验诊断上正常值的概念含糊，易使人产生误解，因此，这个概念受到多方质疑。1.从健康的概念来看 世界卫生组织制定的健康定义包括身体、精神及社会生活的完全良好状态。要达到这个标准在现阶段是不现实的，只能作为人类的奋斗目标。 2.从
27、正常范围的界定来看 以健康人群的95%分布面积作为正常范围，存在5%的正常人在此范围之外。从超出正常范围的机率P1-(95%)n (n 指试验项目数)估计可以看出，试验做得越多，出现假阳性的机会越多。3.从疾病的本身来看 绝大多数疾病有一个发生和发展的过程，早期可能没有任何症状，诊断试验也可能是阴性。也就是说，平时所谓健康人群包含了少数处于疾病早期的病人。同时，隐性基因传递，使有遗传性疾病的人混杂在正常人内而难于估计，如易发生痛风的家族中，不少人无痛风的临床现象，可是血中尿酸超过357 mol/L(6mg/dl)。4.从临床检验方面看 诊断指标往往显示从健康到疾病的转变是逐步的，不少指标在疾病
28、明显时才会超出正常范围。同时，个体差异，生理阶段的差异始终存在，人的老化处于分子的、亚细胞的、细胞的、组织器官及系统的不同水平，人为地将个体健康水平固定在某一级才视为正常，这显然是不合理的。由于正常组与病理组分布曲线总有不同程度的重叠，严重地限制了正常范围的实际应用。如果简单地承认正常的概念，把正常范围看作从健康到疾病的分界范围，那显然是错误的。用参考值一词代替正常值一词有助于防止上述的错误观点的误导。 （二）参考值的建立与应用1.参考值的概念 1967年Grasbeck等首先提出参考值（Reference value）的概念，1970年IFCC成立了参考值专家委员会，随后发表了相关的文件和研
29、究报告，1977年以后参考值的观点被越来越多的人所接受。参考值与参考范围的概念是指对某一规定人群进行抽样测定，由此得到的均数值及分布范围，它只能作为它所代表人群的判断参考标准。 依据制定参考值的标本来源，参考值及参考范围有个体参考值及参考范围与群体参考值及参考范围两种类型。个体参考范围代表生物个体内变异，而群体参考范围反映生物个体间变异。 2.参考值的建立 建立参考值时，首先应阅读有关资料，使设计尽量合理，结果令人信服，才有实际应用价值。参考值的建立系指在一个地区的健康人群中，规定若干条规格标准，从参考总体中抽取一定数量的参考个体进行调查测定，将测定结果经统计学处理，求出均值（ ）和标准差（S
30、），通常将 定为参考值，将95%的分布区间定为参考范围（正态分布以 2S表示，非正态分布用百分位数表示）。参考值的建立包括参考个体、参考总体、参考样本、参考值、参考值分布、参考限、参考值范围等。所谓参考个体指选择用于决定界点的个体；参考总体或参考人群指所有可能参加抽样的参考个体，即参考值所反映的人群总体；参考样本指反映总体的被观察对象；参考值指反映总体的观察值；参考值分布指参考样本观察值的分布；参考限指根据制定的目的与参考分布而确定的上限与（或）下限；参考值范围又称参考区间，指上下两个参考限之间的距离。参考值有关名词及相互间的关系如下：参考个体（按预定标准选择的个体）组成参考总体（包括尽可能多
31、的参考个体，参考人群的人数通过估算获得）选定参考样本（从参考人群中选择一定数量的参考个体，它们足以代表参考人群）进行体液成分测定，获得参考值（为参考样本中所有参考个体测定结果经统计处理求得的均值）将病人 由此可观察某项指 参考值分布（常态或偏态）标测定 计算结果与 参考限（由参考分布按选择的统计方法计算的标准差）之比较 确定参考值范围（一般用 2S）3.参考值的移植 群体参考范围可以来源于文献报告，但采用文献报告要慎重，仪器厂商与商品试剂盒提供的参考范围更不可轻易引用。一般来说，引进一种新方法，应该首先进行小样本量的参考值调查，如果结果与文献或厂家提供的数据相一致，就可以不再调查，否则应做进一步的调查，确定本实验室的参考范围。确定参考值必须明确规定所依据的条件，所选参考组的健康水平，选择中排除了哪些情况，包括了哪些情况(如无关的疾病)，影响参考值的各类因素及调查中应注意之点。在做数据资料统计时，应根据资料的分布性质（是否属正态分布
