1、主管药师 专业知识 药理学第三节 药动学药理学第三节药动学三、药动学1.药物的体内过程药物跨膜转运的方式，药物的吸收、分布、排泄及其影响因素、血浆蛋白结合率和肝肠循环的概念、常见P450酶系及其抑制剂和诱导剂掌握2.药物代谢动力学药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系：药-时曲线下面积、生物利用度、达峰时间、药物峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、清除率等熟练掌握一、药物的体内过程药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：简称ADME系统与膜的转运有关。（一）药物的跨膜转运：药物在体内的主要转运方式是：被动转运中的简单扩散！ 、被动转运简单扩散1.概念：指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，
2、以浓度梯度为动力。2.特点：（1）不消耗能量。（2）不需要载体。（3）转运时无饱和现象。（4）不同药物同时转运时无竞争性抑制现象。（5）当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止。3.影响简单扩散的药物理化性质（影响跨膜转运的因素）（1）分子量 分子量小的药物易扩散。（2）溶解性 脂溶性大，极性小的物质易扩散。 （3）解离性 非离子型药物可以自由穿透。离子障是指离子型药物被限制在膜的一侧的现象。4.体液pH值对弱酸或弱碱药物的解离的影响：从公式可见，体液pH算数级的变化，会导致解离与不解离药物浓度差的指数级的变化，所以，pH值微小的变动将显著影响药物的解离和转运。例题：一个pKa8.4的弱酸性药物在血浆
3、中的解离度为A.10%B.40%C.50%D.60%E.90%正确答案A答案解析pH对弱酸性药物解离影响的公式为：10 pH-pKa解离型非解离型，即解离度为10 7.4-8.410-10.1。 总结：体液pH值对药物解离度的影响规律：酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在碱侧。碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在酸侧。同性相斥、异性相吸或 “ 酸酸碱碱促吸收；酸碱碱酸促排泄”例题：某弱酸性药物pKa3.4，若已知胃液、血液和碱性尿液的pH 值分别是1.4、7.4和8.4。问该药物在理论上达到平衡时，哪里的浓度高？A.碱性尿液血液胃
4、液 B.胃液血液碱性尿液 C.血液胃液碱性尿液 D.碱性尿液胃液血液 E.血液碱性尿液胃液正确答案A答案解析同性相斥、异性相吸。 例题：在碱性尿液中弱碱性药物A.解离多，重吸收少，排泄快B.解离少，重吸收多，排泄快C.解离多，重吸收多，排泄快D.解离少，重吸收多，排泄慢E.解离多，重吸收少，排泄慢正确答案D答案解析酸酸碱碱促吸收；酸碱碱酸促排泄。、主动转运特点：（1）需要载体，有特异性和选择性。（2）消耗能量。（3）有饱和现象。（4）不同药物同时转运时有竞争性抑制现象。如：青霉素与丙磺舒。（5）与膜两侧的浓度无关。 主动转运可使药物集中于某一器官或组织。、膜动转运1.胞饮2.胞吐（二）药物的吸
5、收和影响因素1.概念：药物从用药部位进入血液循环的过程。方式：多数药物的吸收属于被动转运过程。 意义： 吸收快显效快；吸收多作用强。 注意：iV不存在吸收过程。2.影响吸收的因素：1 理化因素 如：脂溶性、分子量2 给药途径（吸收途径）吸入 舌下 直肠 肌注 皮下 口服 皮肤3 吸收环境 如：pH值4 剂型（1）消化道吸收吸收方式：被动转运（脂溶扩散）口服给药：主要吸收部位：小肠（面积大、血流量大、肠腔内pH 4.88.2）；吸收途径：肠道内吸收毛细血管肝门静脉 肝 肝静脉体循环；首过效应（首关效应）：口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，部分可被代谢灭活
6、而使进入体循环的药量减少，药效降低。 如：硝酸甘油。 舌下给药：经口腔黏膜吸收。 特点：速度快，无首过效应。直肠给药： 吸收途径：经痔（上/中/下）静脉吸收入血。特点：血流较丰富，首过消除概念：药物吸收后从血液向组织器官转运的过程；是药物自血浆消除的方式之一。特点：药物分布不均匀，不同步； 方式：大多数以被动转运方式分布，如果以主动转运方式转运，则药物可集中于某一组织器官。2.影响分布的因素与血浆蛋白结合体内特殊屏障组织亲和力局部器官血流量体液的pH值和药物的理化性质（1）与血浆蛋白的结合血浆蛋白有：清蛋白（白蛋白）、-球蛋白、酸性白蛋白等；一般规律：酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与1-糖
7、蛋白结合； 特点：可逆性；饱和性；竞争性（竞争排挤，浓度增加）； 如：华法林、非甾体类抗炎药、磺胺类药物、氯丙嗪主要与白蛋白结合。（2）体内的特殊屏障：血脑屏障是一种选择性阻止各种物质由血液进入脑的屏障，有利于维持中枢内环境相对稳定；特点：致密，通透性差 病理状态下通透性可增加分子小，脂溶性高，极性小的物质易于通过 胎盘屏障特点：通透性高。妊娠用药禁忌！血眼屏障意义：局部给药。（3）组织的亲和力：如：碘甲状腺硫喷妥钠脂肪组织； 四环素与钙络合沉积于骨骼及牙齿中； 即：但不一定是作用的靶器官。 （4）局部器官血流量（再分布）肝、肾、脑、心，这些器官血流丰富、血流量大，药物吸收后往往在这些器官迅速
8、达到较高浓度。 再分布药物从血流丰富的器官到其他组织器官的过程。如：硫喷妥钠。（5）体液的pH和药物的理化性质弱酸性药物主要分布在细胞外液（pH约7.4）；弱碱性药物在细胞内（pH约7.0）浓度较高。举例：口服碳酸氢钠抢救巴比妥类药物中毒。同性相斥、异性相吸（四）药物的代谢1.代谢：是指药物在体内发生的结构变化，或称生物转化； 2.代谢部位：主要是肝脏；3.药物代谢过程：相反应：氧化、还原、水解；相反应：结合（与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合） 5.药物代谢酶： 专一性酶： AChECOMTMAO非专一性酶：肝药酶 肝脏微粒体混合功能酶系统，主要为细胞色素P450（CYP）6.肝药酶的
9、特性（1）选择性低：针对各种药物均有作用；（2）变异性较大：个体差异大，先天、年龄、营养状态、机体功能状态、疾病等均可影响其含量及活性； （3）易受外界因素影响诱导或抑制肝药酶诱导剂，使药酶的数量增加，或活性提高。如：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、地塞米松等。举例：孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mgd，可诱导新生儿肝微粒体酶，促进血中游离胆红素与葡萄糖醛酸结合后从胆汁排出，可用于预防新生儿的核黄疸。肝药酶抑制剂，使药酶的数量减少，或活性降低。 如：氯霉素、红霉素、异烟肼、保泰松、西咪替丁等。举例：氯霉素与苯妥英钠合用，可使苯妥英钠在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。 肝药酶诱
10、导剂（使其它药物代谢加快） “酶诱导剂：二苯卡马利！”肝药酶抑制剂（使其它药物代谢变慢） 酶抑制剂：“红绿环抱夕阳美，异乡独坐葡萄醉”例题：口服苯妥英钠几周后又加服氯霉素，测得苯妥英钠血浓度明显升高，这现象是因为 A.氯霉素使苯妥英钠吸收增加 B.氯霉素增加苯妥英钠的生物利用度 C.氯霉素与苯妥英钠竞争与血红蛋白结合，使苯妥英钠游离增加 D.氯霉素抑制肝药酶使苯妥英钠代谢减少 E.氯霉素诱导肝药酶使苯妥英钠代谢增加正确答案D （五）药物的排泄1.概念：排泄是指药物以原形或代谢产物经不同排泄器官排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程。2.排泄器官：肾脏（主要）肺（挥发性药物及气体） 胆汁 腺体
11、（乳腺，汗腺，唾液腺汁）3.肾排泄过程及影响因素 （1）肾小球滤过受肾功能的影响，肾功能下降使药物排泄减慢，易引起蓄积中毒；（2） 肾小管分泌（主动转运） 药物相互竞争分泌通道，举例：丙磺舒与青霉素（3）肾小管重吸收（被动转运） 受尿液pH与药物解离度的影响；“酸酸碱碱促吸收、酸碱碱酸促排泄”一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物4.胆汁排泄（1）途径：肝脏胆汁肠腔粪便。（2）肝肠循环：自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环，使药物作用时间延长。药时曲线有双峰现象。 举例：洋地黄毒苷的肝肠循环比例25%，T1/2：57天，作用消失需23周。 二、药动学的基本
12、概念及相关参数（一）药物时量关系和时效关系以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，为时-量曲线；药效为纵坐标，时间为横坐标为时-效曲线；1.峰浓度（Cmax）和达峰时间（ Tmax）：指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值（Cmax）及其出现的时间（ Tmax）。2.血管外途径给药的3期：潜伏期：用药后到开始出现疗效的一段时间。持续期：药物维持有效浓度的时间，其长短与药物的吸收及消除速率有关。残留期：药物已降到有效浓度以下。（二）药动学参数计算及其临床意义1.表观分布容积；2.曲线下面积；3.生物利用度；4.消除速率常数；5.半衰期；6.清除率；1.表观分布容积（Vd）Vd
13、概念：是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积（单位：L或L/kg）注意：并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积。Vd的意义：进行血药浓度与药量的换算；可推测药物在体内的分布情况：Vd越大，药物排泄越慢；Vd越小，药物排泄越快。例如：一体重60kg的人，体液总重约为42L。若Vd 为5L药物分布于血浆中若Vd 为1020L药物分布于细胞外液若Vd 为40L全身体液若Vd 为100L全身+于某一器官或组织中蓄积例题：某药的表观分布容积为40L，如欲立即达到4mgL的稳态血药浓度，应给的负荷剂量是A.13mgB.25mgC.50mgD.100mgE.160mg正确答案E答案解析V
14、dDC，DVdC40L4mgL160mg。2.曲线下面积（AUC）：反应一次给药后一段时间药物在体内的总量3.生物利用度（F）概念：指血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物相对分量及速度。 公式为：（1）绝对生物利用度F意义：评价药物吸收程度和速度。（2）相对生物利用度F意义：比较2种制剂的吸收情况，评价制剂质量。4.消除速率常数（ K ）指单位时间内消除药物的分数。如：K为0.17h-1，即每小时消除剩余量的17%。5.半衰期（t12） 指血药浓度降低一半所需要的时间。可用于确定给药间隔。6.清除率是指单位时间内机体能将多少容积血浆中的药物清除。ClCl肾脏Cl肝脏Cl其他单位：L/h或m
15、l/min意义：反映肝肾功能例题：A.达峰时间B.曲线下面积C.半衰期D.清除率E.表观分布容积1.可反映药物吸收快慢的指标是2.可衡量药物吸收程度的指标是3.可反映药物在体内基本分布情况的指标是4.可用于确定给药间隔的参考指标是正确答案A、B、E、C（三）房-室模型（四）药物消除动力学1.一级动力学消除线性消除恒比消除2.零级动力学消除非线性消除恒量消除1.一级消除动力学：定义：消除速度（单位时间消除药量）与当时药量成正比，故又称定比消除。即：单位时间消除药物比例固定；特点：是绝大多数药物在治疗量时的消除方式；消除速度先快后慢t1/2（半衰期）恒定，与给药剂量和药物浓度无关；单次给药后，经5
16、t1/2，药物基本消除；例题：某药在体内按一级动力学消除，在其吸收达高峰后抽血两次，测其血浆浓度分别为150gml及18.75gml，两次抽血间隔9小时，该药的血浆半衰期是A.1小B.1.5小时C.2小时D.3小时E.4小时正确答案D答案解析一级消除动力学的半衰期是固定的，则第一个半衰期后血药浓度是150275；第二个半衰期后血药浓度是75237.5；第三个半衰期后血药浓度是37.5218.75。证明经过3个半衰期血药浓度从150降到了18.75。时间间隔是9小时，933，故半衰期是3个小时。2.零级消除动力学的特点：定义：消除速率与血药浓度无关，是固定的值，故又称恒量消除；特点：消除速度固定
17、值；这个恒定的速率就是最大消除速率；没有固定的半衰期。只有极少数药物、或当机体消除功能低下、或用药量超过机体最大消除能力的时候，药物按恒量消除；（五）多次给药的特点：1.连续给药5个t1/2后，血浆中药物浓度达到稳态浓度（CSS）又称坪值。2.达到CSS时，给药速度与消除速度相等。半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量1100%0.5 50%50%2100%（0.5）225%75%3100%（0.5）312.5%87.5%4100%（0.5）46.25%93.75%5100%（0.5）53.125% 96.88%6100%（0.5）61.56%98.4%7100%（0.5）70.78%9
18、9.2%说明：按一级消除动力学消除的药物，经5个t1/2（半衰期）达稳态血药浓度；每个一个半衰期给药，达坪时间需经5个t1/2（半衰期）。3.坪值高低与单位时间内（每日）药量成正比。药量越大，坪值越高；药量越小，坪值越低。4.单位时间内给药量不变，则坪值不变。给药间隔越小，波动越小；间隔越大，波动越大。如：静脉给药的血药浓度波动最小。5.血药浓度的波动幅度取决于给药间隔。给药间隔越短，血药浓度的波动越小；反之波动越大。6.首剂加倍：是指第一次用药量是常规剂量的两倍。特点：可使血药浓度迅速达到坪值；例如：洋地黄毒苷半衰期为36个小时，达坪需一周时间。例题：A.经23个t1/2后可达稳态浓度。B.稳态浓度水平提高，但达稳态浓度时间不变C.波动度减少D.时量曲线呈脉冲式变化E.用药后立即达到稳态浓度1.重复给药，给药间隔小于1个t1/2，增加每次给药剂量而不改变给药间隔时2.重复给药，给药间隔大于1个t1/2，不改变给药剂量时3.重复给药，给药间隔等于1个t1/2，首次给予负荷量4.重复给药，不改变给药剂量，缩短给药间隔时正确答案B、D、E、C
