1、胚胎移植数目的中国专家共识全文2021胚胎移植数目的中国专家共识（全文）辅助生殖技术(ART)助孕治疗的目的是单胎、足月、健康的婴儿出生，尽量减少双胎妊娠，杜绝三胎妊娠分娩。在辅助生殖助孕过程中减少移植胚胎数目是降低多胎妊娠的最有效措施，将每周期胚胎移植数目减至2枚，并通过选择性单胚胎移植(eSET)策略，持续关注减少多胎妊娠。是我们现在要做的事情。随着体外受精-胚胎移植(IVF-ET)及其衍生技术广泛开展、控制性促排卵(COS)方案逐步完善、实验室技术不断提高，胚胎种植率明显提高。在临床妊娠率显著增高的同时，由于移植多枚胚胎(23枚)，导致接受IVF助孕的患者中多胎妊娠的发生率明显高于自然妊
2、娠者。鉴于多胎妊娠所带来的母亲安全风险和子代的风险，为了降低ART多胎妊娠发生率，在实施IVF时，临床医生有必要根据患者的具体情况，包括年龄、孕产史、健康情况、子宫病理情况以及胚胎质量(胚胎的挑选方法：形态学、Time-lapse、PGS等)与胚胎发育时期(卵裂期胚胎或囊胚)等，选择恰当的移植胚胎数目，在不影响临床妊娠率或累积临床妊娠率的前提下，做到个体化选择胚胎移植数目，以降低多胎妊娠发生率。为了促进我国ART的健康发展，保障母婴安全，中华医学会生殖医学分会管理与伦理学组特制定了以下关于辅助生殖胚胎移植数目的专家共识。共识建议一我国原卫生部2003年制定的人类辅助生殖技术规范根据当时辅助生殖
3、技术条件与水准，对每周期胚胎移植数目有所限定。IVF-ET经过十余年的进展和完善，胚胎着床率及临床妊娠率均显著提高，多胎妊娠也相应增多，建议进一步减少胚胎移植数目，以降低多胎妊娠，规避母婴风险。根据CSRM数据上报系统中的数据，20132016年间，每移植周期的平均移植胚胎数从2013年的2枚降低至2016年的2枚，而多胎率仍然在30%以上。多胎妊娠带来的母亲安全风险和子代的风险已受到专业技术人员、卫生行政管理部门及社会各界的关注。多胎妊娠使母婴并发症显著增加 。上海市19982007年十年间IVF-ET子代出生缺陷分析显示多胎妊娠分娩所致的早产率、出生缺陷率都显著高于单胎妊娠。小于28周早产
4、儿的风险在双胎妊娠中增加2倍，三胎妊娠中增加6倍，而2832周早产儿的风险在双胎妊娠和三胎妊娠中分别增加4倍和13倍。国外IVF-ET子代出生缺陷分析显示多胎妊娠分娩所致的早产儿、低体重儿的风险增加，IVF后双胎的死亡率几乎是单胎妊娠的2倍，另外双胎分娩新生儿脑瘫的发生风险为1.5%，三胎为8%，四胎接近50%。2016年世界卫生组织对29个国家孕期妇女的调查发现，双胎妊娠围产期严重威胁妇女生命，多器官功能衰竭、严重的产科并发症(产后出血及妊娠高血压疾病)和孕产妇死亡等发生率分别是单胎妊娠的2.14、3.03、3.19、3.97倍。而ART目前是引起多胎妊娠最主要的因素。已有荟萃分析证明ART
5、引起的多胎妊娠往往与前置胎盘、择期剖宫产、早产、极早产、低出生体重和先天性畸形等产科并发症息息相关。共识建议二对于胚胎移植数目，需由医生与患者夫妇进行充分沟通，告知多胎妊娠的母婴风险及预防的重要性并签订知情同意书。医生应将实施辅助生殖技术机构的不同移植胚胎数目的妊娠率、累积妊娠率和多胎妊娠率，以及多胎妊娠的母婴风险，充分告知患者，并确保其对信息经过深思熟虑获得了相应的理解，在具有行为能力的基础上自愿接受并签署知情同意书。共识建议三在辅助生殖助孕过程中减少移植胚胎数目是降低多胎妊娠的最有效措施，无论任何年龄、移植周期次数，建议每周期胚胎移植数目均2枚。在过去40年中，美国通过ART产生的多胎妊娠
6、率随着胚胎移植数目的减少而逐渐下降。19982011年，美国三胚及三胚以上移植从79%下降到24%、双胚移植从16%上升到55%、单胚移植从6%上升至21%，因此对应的三胎及以上妊娠率下降了79%，而单胎妊娠率上升了29%，可见影响多胎妊娠最关键的因素就是胚胎移植数目。一项根据2012年美国CDC数据进行的分析研究表明，多胎活产的近一半来源于以下类型：35岁预测良好或一般的患者经行双新鲜囊胚移植；受卵周期中双新鲜囊胚移植以及35岁行双胚冻融胚胎移植(FET)的患者。在35岁的预测良好或一般的患者和受卵者行单囊胚移植会大幅降低双胎及三胎以上的妊娠率。2016年ESHRE的数据显示，欧洲在ART中
7、推行选择性单胚胎移植后，IVF/ICSI周期的多胎出生率呈下降趋势(2005年为21.8%，2012年为17.9%) 。SART数据显示在38岁患者中实施选择性单胚胎移植显著降低了多胎妊娠率，但对于同一取卵周期的累积活产率却无明显影响。我国的一项卵裂期胚胎的FET周期的研究显示：40岁者移植3枚胚胎并不增加妊娠率。一项根据美国CDC的数据对2011年新鲜胚胎移植周期的分析结果显示，以妊娠期37周、出生体重2 500 g、单胎做为围产期结局良好的标准，35岁预测良好的患者中，无论囊胚还是卵裂期胚胎，单胚移植获得的围产期结局明显优于双胚移植，而在40岁预测一般的患者中或35岁预测较差的患者中，移植
8、卵裂期双胚的围产期结局优于单胚移植，提示我们如何根据患者自身条件在胚胎移植数目和围产期结局间做好一个最优的平衡。在35岁的高龄女性人群中，结合囊胚培养后PGS检测的eSET策略降低多胎妊娠率而不影响累积妊娠率。共识建议四通过选择性单胚胎移植(eSET)策略，持续关注减少多胎妊娠。存在以下情况时建议eSET，包括卵裂期胚胎或囊胚：第1次移植，没有明显影响妊娠因素的患者。子宫因素不宜于双胎妊娠者，例如疤痕子宫、子宫畸形或矫形手术后、子宫颈机能不全或既往有双胎妊娠/流产/早产等不良孕产史者。全身状况不适宜双胎妊娠者，例如全身性疾病得到有效控制，尚包括身高150 cm、体重40 kg等。经过PGD/P
9、GS检测获得可移植胚胎者；(5)经卵子捐赠的受卵者胚胎移植周期(参见“卵子捐赠与供/受卵相关问题的中国专家共识”)。ART助孕治疗的目的是单胎、足月、健康的婴儿出生，尽量减少双胎妊娠，杜绝三胎妊娠分娩。在IVF-ET助孕中减少胚胎移植数目(推行eSET)是降低多胎妊娠率最根本有效且可行的措施。为了降低ART的多胎妊娠率，更好地保障母婴安全，各国相继推出并更新符合自己国情的单胚胎移植指南 ：澳大利亚行业建议35岁者第1次移植采用eSET，40岁者不超过2枚。加拿大有指南建议35岁者第一和第二周期行eSET，在36岁和37岁预后好的患者考虑eSET。魁北克省2010年立法除不理想状态和有其他临床因
10、素外都需行eSET。法国限于双胚胎移植(DET)，移植2枚以上胚胎需有临床理由。日本妇产科协会自2008年起建议最多移植2枚胚胎。新西兰政府资助的IVF周期，35岁者第一和第二周期需eSET，40岁者移植不超过2枚胚胎。2009年第27届ESHRE会议已提倡应该对胚胎移植的数目进行限制 。HFEA目前提出，40岁者移植不超过2枚胚胎，40岁者最多可移植3枚胚胎，同时其目标是将多胎率降至10%以下。ASRM对移植胚胎个数进行了详细的建议：对于预后良好的患者，无论什么年龄，只要是整倍体胚胎都建议移植1枚胚胎。35岁以下患者无论胚胎质量如何，都建议移植1枚胚胎。3537岁患者，强烈建议移植1枚胚胎。
11、英国BFS和ACE 2015年公布了eSET的指南：多胎妊娠是生育治疗中的最大风险之一，机构须应用有效、灵活的eSET策略，持续关注减少多胎妊娠。不推荐单纯关注多胎妊娠率的eSET策略。胚胎质量差时，考虑移植2枚胚胎。机构应根据自己的eSET成功率和整体多胎率及时修改eSET策略，至少每年一次。关注优化促排方案，提高卵子和胚胎质量是有效的eSET策略的关键。患者应知晓囊胚移植可较快获得妊娠，但是可能降低整体的成功率。有效的eSET方案应包括新鲜周期和后续的冷冻周期，即“完整周期”方案；机构应优化冷冻方法以保证复苏存活率等。英国卫生保健学会(NICE)建议：39岁者前两个周期有一个优质胚胎者行单
12、胚移植，没有优质胚胎者行双胚移植，其中40岁者，均行双胚移植，移植胚胎数不能超过2枚。共识建议五在基本不影响胚胎着床率与累积妊娠率的基础上，减少胚胎移植数目，通过一个阶段努力及临床实践，争取尽早将我国IVF-ET的多胎率降低至20%以下。美国2017年10月出版的2015年国家辅助生殖数据，按照年龄分段统计了每移植周期的平均胚胎数和双胎妊娠率，不同年龄段患者新鲜移植周期双胎妊娠率23.4%5.3%，冻融移植周期双胎妊娠率18.7%8.6%。同时报告指出妊娠37周以上、出生体重2 500 g以上婴儿在单胚胎移植人群中占30%，随着移植胚胎数的增多，这个比例逐渐减少，在移植4枚胚胎以上的人群中仅有
13、11%。从2006年到2015年，美国每新鲜移植周期中，单胚移植周期从10.6%增至33.5%，双胚移植周期从46%增至52.3%，三胚移植周期从27.6%降至10.5%，四胚及以上移植周期从15.8%降至3.7%。根据ESHRE 20132017年公布的欧洲20092013年ART报告，从2009年至2013年，新鲜移植周期单胚移植周期比例从24.2%上升至31.4%，三胚移植从16.9%降至11.5%；冻融胚胎移植周期中单胚移植周期比例从14.4%上升至43.8%，双胚移植周期比例从72.4%下降至49%，三胚移植周期比例从12%下降至7%；新鲜胚胎移植周期的多胎妊娠率从20.2%降至18
14、%，而冻融胚胎移植周期的多胎妊娠率维持在13%以下。在欧洲不同国家内，新鲜胚胎平均移植数目也有很大的不同。2013年有6个国家报告其选择性单囊胚比率超过50%(芬兰77.3%、瑞典76.9%、捷克57.2%、冰岛55.0%、比利时53.1%、奥地利51.2%)。相比2011年(3个)、2012年(4个)，目前欧洲选择单胚移植的国家越来越多，这可能是将来的一种趋势。2013年的3枚胚胎移植中，芬兰、瑞典、马耳他和冰岛的比例为0%，希腊、立陶宛、摩尔多瓦、黑山和塞尔维亚超过40%。早在2012年，Sullivan等通过大量澳大利亚及新西兰数据已证明，eSET移植应该用于一线ART治疗，可以预防由于
15、多胎妊娠而引起的不良围产期结局。澳大利亚及新西兰没有发表关于胚胎移植数目的指南或共识，但通过国家流行病统计组织颁布的20122015年澳大利亚及新西兰的数据表明，目前上述两国其主流趋势已经是单胚胎移植，从2012年到2015年，单胚移植周期比例从76.3%上升至85.7%，双胚移植周期比例从23%降至14%，各年龄段的多胎妊娠率都控制在10%以下。2002年英国国家ART统计数据显示，ART治疗产生的多胎妊娠使英国国家医疗服务体系(NHS)的费用上升。2002年ART多胎率为27%，NHS对所有IVF出生的婴儿总支出为33 239 595英镑，尽管其中单胎出生婴儿占到了73%，但其仅占总支出的
16、46%，而三胎出生婴儿虽然仅仅只占2%，但却占到了总支出的10.6%，其余25%的双胎占到了总支出的43%。可见，多胎妊娠无论对家庭或国家卫生经济都造成了严重的负担。Lee等通过对3篇关于在美国单胎、双胎、三胎分娩费用的文章进行分析，利用消费者价格指数计算了美国每次分娩和每个胎儿出生后1年内的住院费用，结果表明随着妊娠胎数的增加，支出金额大大增加。三胎妊娠分娩的费用是单胎分娩的7.926.7倍(按每个婴儿计算是2.68.9倍)。结语多胎妊娠及分娩给母婴健康带来极大风险，给医疗健康体系和家庭带来巨大的经济负担。充分利用中华医学会生殖医学分会数据库信息，以及多中心多地区的数据与分析，建立和提供我国移植胚胎数目和多胎妊娠相关的证据，降低多胎率，减少多胎，获得单胎、足月、健康婴儿的出生是ART治疗的最终目标。我们的工作任重而道远。
