1、2、噻氯吡啶（抵克力得）和氯吡格雷（波立维）通过抑制血小板表面二磷酸腺苷（ADP）受体而抑制血小板的聚集，与阿斯匹林有协同作用。噻氯吡啶（0.25/次，2次/日）需数天起效，且有13的患者可出现中性粒细胞减少，并可出现胃肠反应、肝功能损害及皮肤损害的副作用，目前已逐步被氯吡格雷（300mg顿服，继以75mg/天口服，持续912个月）替代，后者起效快，安全性好。CURE研究：12562例ACS患者采用氯吡格雷合用阿斯匹林治疗。随访312个月，与安慰剂组对照，氯吡格雷组联合终点事件减低9.3（P0.001），减低死亡和AMI 31。3、血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂包括阿昔单抗（abciximab）
2、、替罗非斑（triofiban）、eptifibatide和Lamifiban等。抑制血小板聚集的最终共同通道，常与肝素和阿斯匹林联合使用。临床试验显示：对于ACS患者，无论药物保守治疗还是PCI治疗，b/a受体拮抗剂均可降低心脏不良事件的发生率。血小板减少和出血是其主要不良反应，可控制在可以接受的范围内抗缺血治疗通过减少心肌氧耗或增加心肌供氧缓解心肌缺血症状、改善心功能和降低病死率。目前应用的药物主要包括以下几类。（一）硝酸酯类常用有硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯。具有扩张静脉，降低心脏前负荷，减少心肌耗氧，扩张冠脉和促进侧支循环，增加心肌包括缺血区心肌供血等作用。从而改善心肌缺血。
3、目前尚无证据表明在ACS患者中早期应用硝酸酯类可降低病死率和防止心肌梗死，而只能减轻症状。头痛、低血压和药物耐受为本类药物的主要缺点。（二）受体阻滞剂主要通过减慢心率和抑制心肌收缩力而减少心肌耗氧。可防止恶性室性心律失常和再梗死的发生，提高生存率。除非禁忌，受体阻滞剂应作为ACS的常规治疗。其禁忌证包括缓慢心律失常、低血压，心力衰竭急性发作期，变异性心绞痛和支气管哮喘。（三）钙拮抗剂通过松弛血管平滑肌、扩张外周血管、降低心脏后负荷和降低心肌收缩力等减少心肌耗氧。同时扩张冠脉，增加心肌供血。短效硝苯地平可反射引起心率加快和心肌耗氧增加，增加ACS患者的不良心血管事件，应避免应用。硫氮卓酮和异搏定
4、具有负性频率、负性肌力作用，禁用于ACS伴缓慢心律失常和心功能不全者。而可选用氨氯地平、非洛地平等长效二氢吡啶类药物。（四）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）具有扩张动、静脉，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，改善心室重构及心功能，减少心律失常，从而降低死亡率和再梗死率。主要用于伴心功能不全、糖尿病等高危ACS患者，对低危患者治疗不能减少主要心血管病事件。调脂治疗他汀类药物具有稳定动脉粥样斑块、抵抗炎性因子、改善内皮功能、抑制血栓形成等多种治疗机制。许多大规模临床试验证实调脂治疗可减少ACS主要心血管事件和总死率。对ACS患者我们应强调早期、强化、持续的调脂治疗。受体阻滞剂在急性冠脉综合征中的
5、作用和应用中国医学科学院阜外心血管病医院 蒋立新2007-12-15 19:29尽管现代医学发展迅猛,但急性冠脉综合征（ACS）的病死率和病残率仍然较高,一直是心血管领域关注的焦点之一。本文将综合欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏病学会（ACC）/美国心脏学会（AHA）和苏格兰学院间指南协作网（SIGN）等公布的最新指南,概述受体阻滞剂在ACS治疗中的作用,并以美托洛尔为例,讨论该类药物在临床中的具体应用情况。 ACS治疗策略 2007年6月14日,ESC公布了有关非ST段抬高型ACS（NSTE ACS）治疗指南,该指南对ACS的分类与2002年美国ACC/AHA指南一致,分为ST段抬高型AC
6、S（STE ACS）和NSTE ACS两种类型。根据心电图和心肌坏死标志物水平,又将其分为非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）和不稳定性心绞痛（UA）。治疗策略亦与ACC/AHA指南高度吻合,即STEMI治疗目标是通过直接经皮冠脉成形术或溶栓治疗,迅速开通完全闭塞的罪犯血管,获得彻底和持续的心肌再灌注。而NSTE ACS急性期治疗策略主要为抗缺血、抗血小板聚集和抗凝,以及在特定高危病人中实施冠脉血运重建术。 受体阻滞剂在ACS治疗中的作用和具体应用 一、受体阻滞剂对NSTE ACS的治疗作用和临床应用 1. 受体阻滞剂对NSTE ACS的治疗作用 ACC/AHA的NSTE ACS治疗指南明确指
7、出,理想的UA/NSTEMI治疗措施须能达到2个目标:迅速缓解心肌缺血和预防严重血管事件（如死亡、MI或再发心梗）以及改善预后。ESC指南推荐的抗缺血治疗药物与ACC/AHA指南一致,包括硝酸酯、受体阻滞剂和钙拮抗剂。尽管大规模随机临床试验中评估这些药物对NSTE ACS疗效的数据相对匮乏,但对有关UA的小样本随机临床试验汇总分析显示,受体阻滞剂可使MI的患病率降低13%,结合其在STEMI和梗死后二级预防中改善预后的积极疗效,受体阻滞剂应作为NSTE ACS的一线抗心绞痛药物。 受体阻滞剂通过阻断主要位于心肌细胞膜上的1受体,降低心肌收缩力、窦房结频率和房室结传导速率,使心率减慢,收缩压降低
8、,心肌耗氧量减少。在UA/NSTEMI中使用受体阻滞剂,主要得益于阻断1受体,导致心肌做功和氧需求量减少。心率减慢也可使舒张期延长,有利于改善冠脉血流和侧支循环。 因此,今年6月ESC公布的NSTE ACS最新指南与之前的美国ACC/AHA指南完全一致,再次明确指出,没有禁忌证的NSTE ACS病人都应在发病早期、住院期和出院后长期应用受体阻滞剂,药物剂量以能使静息心率维持在5060次/分的靶目标水平为益。对于P-R间期超过0.24秒、/度房室传导阻滞但未置入起搏器者、哮喘和严重心功能不全者,不适宜在急性期给予 受体阻滞剂治疗。 2. 受体阻滞剂与硝酸酯类药物联合抗缺血治疗 硝酸酯类药物具有血
9、管扩张效应,使心脏前、后负荷和左心室舒张末期容积下降,心肌氧耗量随之降低,再加上扩张冠脉,改善侧支循环等作用,其与受体阻滞剂一样,在ESC和ACC/AHA的最新指南中均被明确列为NSTE ACS抗缺血治疗药物。 然而,耐药现象限制了该类药物的持续使用。临床上通过保持每日适当的“无硝酸酯效应间歇期（nitrate-free intervals）”来避免发生耐药性,普通剂型应采用“偏心给药”法,或者选择更优的制剂如缓释5-单硝酸异山梨酯（依姆多）等。依姆多通过采用先进的Durules?誖工艺技术,实现了1天1次给药,既可维持1012小时的有效血药浓度期,又使剩余1012小时处于“低或无硝酸酯效应期
10、”,不仅起到了有效的抗缺血作用,又避免了耐药性的发生,是一种理想的抗心绞痛药物。 美国ACC/AHA最新版NSTE ACS指南特别描述道:几乎所有ACS病人通常采用受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,二者相互取长补短,相得益彰。硝酸酯类药物可增加交感神经紧张度,引起反射性心动过速,受体阻滞剂可抵消此类不良反应。受体阻滞剂显著减慢心率后,可能增加左心室容量和舒张末期压力和室壁张力,从而使心肌需氧量增加,联用硝酸酯类药物后可中和这一不良影响。因此,两者联合使用比任一药物单独使用都有更好的抗缺血作用。 3.美托洛尔在UA/NSTEMI中的具体应用 静脉和口服美托洛尔是临床上使用最广泛的选择性受体阻滞
11、剂之一。发表于2007年4月中华心血管病杂志的不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南指出:无禁忌证时,应早期开始使用受体阻滞剂。高危和进行性静息胸痛病人应先静脉给予受体阻滞剂,然后口服,而大多中低危病人口服有效剂量受体阻滞剂已足够。以下给药方案可供选择:缓慢静脉注射5 mg美托洛尔（12分钟内）,每5分钟给药1次,共3次。最后1次静脉注射后开始口服治疗,美托洛尔2550 mg,每68小时1次,共48小时,之后维持用量25100 mg,每日2次,有条件者应使用缓释片。每例病人的具体使用剂量应根据临床反应来调整和决定,但应使病人的静息心室率维持在5060次/分的目标水平。 二、受体阻滞
12、剂在STEMI中的作用和应用 1.受体阻滞剂用于STEMI急性期治疗 受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力,降低心脏指数、心率和动脉血压从而显著减少心肌耗氧量,有效改善梗死心肌的氧供需平衡,明显减轻STEMI病人的胸痛症状。受体阻滞剂还可对抗儿茶酚胺引起的脂肪分解作用,从而降低血中游离脂肪酸浓度,进一步降低氧消耗,改善心肌血供。发病早期使用受体阻滞剂还可缩小梗死面积,挽救缺血心肌,减少室颤等恶性室性心律失常和再发MI等。 2. 受体阻滞剂作为心梗后二级预防的疗效 对既往数十项研究（涉及3万5千余例病人）综合分析的结果结论性地证实MI后长期使用受体阻滞剂,可通过降低心脏性死亡、猝死和再发MI等,使总死亡
13、危险下降20%25%,而且这种获益在各类人群（如糖尿病、高龄、轻度慢性阻塞性肺疾病和外周血管病等）的亚组分析中高度一致。因此,AHA/ACC在2006年更新版冠心病和其他动脉粥样硬化血管性疾病二级预防指南中明确推荐:无禁忌证的所有MI后病人都应无限期终身使用受体阻滞剂进行二级预防。 但需要特别注意,并非目前临床上所有受体阻滞剂都具有MI后二级预防作用,获得阳性结果的药物包括普奈洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔和卡维地洛,而阿替洛尔和氧烯洛尔等却未显示出有益的临床疗效。因此,MI后的二级预防应选择经大规模随机临床试验证实有效的受体阻滞剂,剂量也应尽可能达到经证实的有效靶剂量或最大耐受剂量（使静
14、息心率维持在5060次/分）,以期获得明确改善病人预后的疗效。 3.美托洛尔在STEMI急性期和二级预防中的具体应用 COMMIT/CCS-2结果于2005年11月在Lancet上发表,2006年初美国ACC/AHA指南指定委员会专门发表评论文章指出,尽管COMMIT/CCS-2结果中受体阻滞剂治疗的总死亡率是中性的,但文章的综合和亚组分析结果仍然显示出受体阻滞剂在血液动力学稳定及心功能正常的STEMI病人中有明确治疗价值,因此,委员会认为,受体阻滞剂在STEMI治疗中的地位没有改变。2007年2月SIGN最新公布的ACS指南在分析和评论了COMMIT/CCS-2研究结果后明确推荐:对于无心动
15、过缓或低血压的ACS病人,Killip心功能级者应立即静脉给予受体阻滞剂,然后口服。2004年ACC/AHA STEMI指南推荐的美托洛尔使用方法与COMMIT/CCS-2研究一致,即发病24小时内,在排除心功能异常、支气管哮喘、持续性低血压（收缩压100 mmHg）、心动过缓（心率0.24秒）等禁忌证的前提下,应尽快以每分钟1 mg的速度缓慢静推美托洛尔针剂3支,每支5 mg,共15 mg。每注射完1支需间隔约5分钟,如果心率下降至50次/分以下或收缩压90 mmHg,则停止后续注射,否则注射完3支。静脉注射完成后再观察15分钟,若病人的血液动力学仍然稳定,则开始口服普通美托洛尔片剂,每6小
16、时1次,每次50 mg,共200 mg,持续48小时。以后使用琥珀酸缓释剂型美托洛尔200 mg,每日1次（或酒石酸普通剂型美托洛尔100 mg每日2次）,住院期间维持治疗,出院后终身使用进行二级预防。 综上所述,在各级ACS治疗指南中,无论是在急性期治疗还是长期维持治疗的药物推荐中,受体阻滞剂均占有重要地位,已成为心血管领域最常用的药物之一。尽管受体阻滞剂的临床应用史已长达40余年,特别是近年来随着循证医学的发展,其在缺血性心脏病、慢性收缩性心力衰竭等疾病中改善预后的重要临床价值已被完全确立,但其临床应用还明显不足。中国的一项涉及近2000家医院的调查显示,受体阻滞剂在STEMI/NSTEM
17、I和MI后二级预防中常规使用率仅为43%和35%,且平均剂量仅相当于有效剂量的四分之一左右。因此,如何将各级指南推荐的有关受体阻滞剂的结论性证据尽快付诸临床实践,使指南与实践之间的差距进一步缩小,使受体阻滞剂的应用更加规范,仍然是临床医生面临的重大挑战之一。心肌梗死患者的心肌酶与心电图的变化病史情况：患者： 安XX 男 50 岁 农民 “反复胸骨后疼痛2天，压榨性疼痛不缓解8小时”于2008年4月24日16:30入院。该患23日上午8时许饭后出现胸前区疼痛，并向左上肢内测放射，当时伴有汗出。没有用药约3分钟左右缓解，未在意。今日上午8:30再次出现上诉症状，呈持续压榨性、阵发加剧性疼痛，伴大汗
18、与向左上肢内测放射，服用止痛药物不缓解到当地医院静点硝酸甘油、硝普纳等而来我院，急诊做心电图示心肌梗死而急入病房。病来无咳嗽、发热；无抽搐。 既往史：否高血压、糖尿病及传染性疾病史。有吸烟饮酒史。 查体：T R正常，P64bpm BP130/70mmHg,神清，痛苦貌。皮肤潮湿；口唇无发绀；颈静脉无异常搏动；肺（）；心界不大，HR64bpm、律整，心间部心音低顿遥远，各瓣膜听诊区无病理性杂音。余（）。 辅助检查：急诊心电图（图1）；入院后心电图（图2）；心肌酶回报：AST60 -HBDH261 CK1212LDH-L204K3.66Na141.9Cl 101.1BS5.67TG1.25 T-c
19、h4.85 BUN3.71 （uL） Scr1.（mg/dl）Blood Rt:WBC10.410*9 入院诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病急性前壁心肌梗死 治疗用药：1、扩冠、防止冠脉痉挛、改善心肌血供（硝酸甘油、中药制剂活血药）；2、抗血小板聚集（阿司匹林0.3嚼碎口服）；3、稳定冠脉斑块（辛伐他汀40mg Qd Po）；4、防猝死（-B:倍他乐克6.25mg Bid Po 第2天12.5mg；ACEI:卡托普利6.25mg Tid Po）5、营养心肌等（镁-极化液）6、吸氧、监护、通便、止痛等病情变化：用药后患者疼痛症状明显缓解，继续监护观察。但于当晚18:29突然出现如图的变化，18:5
20、0出现（如图上面有时间）的变化，经2次电除颤后转律，转律后的心电图（图），当时采血化验心肌酶以及后续的心肌酶变化如下:当晚（24/4）20:30AST-HBDHCKLDH-L（u/l）1063281910266（25/4）9:009751129908（26/4）7:2249452224773（28/4）7:1587624776610（29/4）7: 905711395 526对应的心电图改变：见下问题：1、患者梗死的部位是前壁还是广泛前壁？是否还有侧壁？依据？2、心肌酶为何再次升高、如何解释？是否有再梗死？3、急诊与入院后的心电图变化为什么这样大（尤其是V56）？急性冠状动脉综合征的治疗作者:
21、蒋健来源:上海瑞金医院急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrone, ACS）是冠心病心肌缺血急性发作过程中一组临时病谱或类型，冠状动脉粥样硬化是其病理基础，发病原因是心肌急性缺氧，是心肌氧的供需不平衡，大多是有慢性稳定性心绞痛病情演变或恶化而来。ACS是一个动态演进过程，根据心肌急性缺氧严重程度、持续时间长短及个体氧供需失衡状态，其临床表现可分为不稳定性心绞痛、心电图ST段不抬高的心肌梗死及ST段抬高性心肌梗死。不论引起不稳定性心绞痛是何种原因，持续心肌缺血的结果将是心肌梗死。正因为ACS发病过程是一个动态演变，如能早期识别，快速有效治疗，将能挽救部分缺血心肌，缩小心梗
22、面积，甚至避免心肌梗死发生。这就是ACS作为一个临床实体，为大家所接受并受到重视的原因。1 临床分类1.1 ACS可划分两大类（1）第一类包括不稳定心绞痛及非ST段抬高的心肌梗死：ST段不抬高心肌梗死的发病率高于ST段抬高心肌梗死，前者发病率为75%，后者发病率为25%。非ST段抬高心肌梗死的血栓是以血小板为主，又称白色血栓，血管腔未完全闭塞。（2）第二类为ST段抬高心肌梗死：其血栓是以纤维蛋白为主，又称红色血栓，血管腔完全闭塞。1.2 心肌标志物肌钙蛋白是鉴别不稳定心绞痛与非ST段抬高心肌梗死的主要依据。目前测定的肌钙蛋白有两种，即肌钙蛋白T（TnT）与肌钙蛋白I（TnI）。不稳定心绞痛，肌
23、钙蛋白不升高。急性心梗时升高。TnI的特异性较TnT更高。一般认为，TnI及TnT每6小时测1次，连续两次正常，可除外心肌梗死。1.3 ACS危险分层（1）ACS低危：发作时ST段抬高1mm，胸痛1mm，胸痛20分钟，TnI及TnT明显升高。2 发病机理ACS发病机理主要取决于两大因素，其一是冠状动脉粥样硬化斑块形成。其二由于斑块破裂，血小板激活，导致血栓形成，造成血管腔阻塞。一般说，动脉粥样硬化斑块可引起血管腔狭窄，但不至于完全堵塞，一旦有血栓形成，则很容易使血管腔堵塞。因此，有作者形象地指出，ACS主要发病机理为小班块，大血栓。不稳定的动脉粥样硬化斑块，指斑块含脂量多，斑块表层为一薄层纤维
24、帽，很容易在内皮功能失调，局部有炎症，及血流剪切力作用下发生裂隙、糜烂或破裂。血循环中血小板开始与血管内皮下胶元、组织因子、血管性血友病因子、脂质等接触并迅速被激活。激活的血小板释放二磷酸腺苷（ADP）、五羟色胺（5-HT）、血栓素A2（TXA2）及各种血小板因子，使血小板在内膜受损部位粘附、聚集，促使凝血酶活化，使凝血酶原转变为凝血酶。凝血酶能使纤维蛋白原转为纤维蛋白，能使凝血酶原转为凝血酶的过程加速，能释放大量血小板膜糖蛋白（GT）b/a受体，并与纤维蛋白原结合，加剧血小板凝聚及血栓形成。此外，内皮功能受损，使前列环素（PGI2）及内皮舒张因子（EDRF）释放减少，血管紧张素（Ang）生成
25、增多，引起血管收缩，血小板聚集，加速血栓形成。3 临床特征、诊断与鉴别诊断ACS是冠心病的一组特殊临床类型。ACS诊断主要依据冠心病病史及临床表现。包括冠心病易患因素、心肌缺血临床表现（由稳定性心绞痛转为不稳定心绞痛或心肌梗塞）、心电图及心肌标志物的改变等可以作出诊断。胸痛是ACS诊断的重要依据之一，但也有少数病人可以无痛或疼痛部位不典型或仅有颈、颌、耳、上腹等不适，应加注意。（1）稳定性心绞痛：胸痛发作持续时间一般不超过15分钟，大多在515分钟，多于劳累后过度紧张激动后发病，休息及服用硝酸甘油类药物可以缓解。（2）不稳定性心绞痛：胸痛发作持续时间一般都达到或超过15分钟，不稳定性心绞痛肌钙
26、蛋白TnT及TnI不升高。主要有以下三种类型：新近发生的劳累后心绞痛：病发时间在一个月之内；心绞痛发作频率及持续时间增加，硝酸甘油不能缓解；静息性心绞痛，包括变异性心绞痛，卧位性心绞痛等。（3）心电图ST段不抬高的心肌梗死：临床有不稳定性心绞痛表现，肌钙蛋白TnI、TnT升高，应考虑有心肌梗死可能。（4）ST段抬高心肌梗死：根据超早期弓背型ST段抬高、STT波动态演变、肌钙蛋白阳性等检查，结合临床表现不难诊断。ST段抬高，须与心包炎、变异心绞痛、过早复极、室壁瘤、预激等相鉴别。4 ACS治疗4.1 院前治疗维持静脉通路，氧气吸入，舌下含硝酸甘油，氧饱和度监测，心电监测等。2000年国际复苏指南建议采用MONA方针，M（吗啡）能有效止痛，降低氧需及前负荷；O（氧气）改善缺氧；N（硝酸甘油）能对抗血管痉挛，降低心脏前后负荷及氧需；A（阿司匹林）抑制凝血酶诱导的血小板聚集。4.2 院内治疗完成病史体检，维持静脉通路，供氧，氧饱和度测定，描记12导联心电图，连续心电监测，监测肌钙蛋白及心肌酶等。对治疗反应欠佳，血动力学不稳定，急性瓣膜功能不全，休克等可请心脏专家会诊。4.2.1 对ST段抬高心肌梗死的治疗：无禁忌的病人
