1、设备验证概述及验证文件的编写目 录1、设备验证概述1.1 验证与GVP的概念1.1.1 验证的定义1.1.2 GVP的概念1.1.3 GVP的价值和作用1.1.4 验证在GMP中的基础地位1.1.5 QMS、GMP与GVP的关系1.1.6 验证与确认1.2验证的要素1.2.1 产品设计1.2.2 分析化验规程1.2.3 仪器校准1.2.4 重要的支持系统1.2.5 操作人员的素质1.2.6 物料1.2.7 设备1.2.8 设施1.2.9 制造场所1.3 常见的验证方式1.3.1 前验证1.3.2 同步验证1.3.3 回顾性验证1.3.4 再验证1.3.4.1 强制性再验证/再校验1.3.4.2
2、 改变性再验证 1.3.4.3 定期再验证1.4 验证实施的程序1.4.1 提出验证要求1.4.2 建立验证组织1.4.3 提出验证项目1.4.4 制订验证方案1.4.5 审批验证方案1.4.6 组织实施 附：前验证流程图1.4.7 验证报告1.4.8 审批验证报告1.4.9 发放验证证书1.4.10 验证文件管理1.5 设备验证在GVP中的地位2. 验证文件的编写2.1 验证文件的组成及编写2.1.1 验证文件的标识编码2.1.2 验证文件编写程序及其中的审核批准2.1.3 验证总计划（验证规划）2.1.4 验证计划2.1.5 验证方案2.1.6 验证报告2.1.7 验证小结2.1.8 项目
3、验证总结2.2 验证文件的管理2.2.1 验证文件的归档管理2.2.2 验证文件使用者的培训2.3 验证文件举例设备验证概述及验证文件的编写1 设备验证概述11 验证与GVP的概念111 验证的定义证明任何程序、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（我国GMP1998年修订）世界卫生组织（WHO）的GMP（1992年）对“验证（validation）”定义如下：证明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。美国CGMP中说：验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。美国的生产工艺验证一般原则指南（1990年）对验证的定义
4、如下：提供高度保证特定的生产工艺，能稳定地生产符合其预定的规格标准和质量性能，所建立的文件。从上述验证定义可以看出，设备验证是验证听主要内容，也是GVP的重要组成部分。在某种特定条件下，可以把设备验证看为工艺验证的组成部分。例如，一个灭菌程序，对最终灭菌产品而言，应确保产品达到FO8 要求；在不同的装载方式条件下，确保灭菌釜冷点达到药典规定的最低灭菌要求，则是灭菌釜工艺验证必须实现的目标。那么，对于新购的灭菌釜，它的安装确认、运行确认、性能确认，则属于设备灭菌釜验证的必要的程序和内容。112 GVP的概念GVP是Good Validation Practice 的缩写，即验证管理规范，是对验证
5、进行管理的规范，是GMP的重要组成部分。可以把GVP看为GMP不断创新发展的新的里程碑，是药品生产质量管理治本的必要基础，是更为高级的质量保证方法。113 GVP的价值和发挥的作用验证及GVP在GMP中所体现的价值和所发挥的作用简要概括如下：（1） 降低质量成本，提高经济效益。 验证活动能减少产品报废、返工和复检的次数并使用户投诉以及收回市场产品的事件大为减少。预防性质量成本和鉴定成本能够防止失误和减少内部故障成本和外部失误费用。培训是验证的其中一个要素，它所要花去的费用也是一种预防性质的费用。（2） 优化工艺，保证药品质量。 验证的工艺为产品的质量提供了可靠的保证。验证是质量保证（Quali
6、ty Assurance,QA）的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。 对配方和工艺条件的优选是工艺开发的内容，它为工艺验证提供了基础，验证促使工艺优化。 验证和工艺控制是处于GMP的核心地位。没有验证过的和未受控制的工艺是不可能始终如一地生产出高质量的产品的。工艺验证是GMP和制药企业质量管理（保证）体系的基础。没有验证也就没有有效的质量保证体系。（3） 符合法律要求，保证用药安全有效。 我国GMP（1998年修订）将验证单列一章，强调实施GMP，必须进行验证。验证不仅使制药企业生产出高质量的药品，保证人们用药有效安全；验证也增加了制药企业操作人员的安全保障。例如，设备上所使用的压力
7、表是应该在一定的温度和压力下运行的，也就是说它们是必须往过校准的。114 验证在GMP中的基础地位如下图所示，验证作为实施GMP的重要环节和必要手段，在制药企业质量管理体系和必要手段，在制药企业质量管理体系（Quality Management System，QMS）中发挥重要的作用。图：实施GMP的六步循环从这个图中，也可以看到QMS与GMP文件化的脉络。115 QMS、GMP与GVP的关系如下图所示：QMS包括了GMP，GMP包括了GVP。实施GMP是验证的必要条件，不具备GMP基本条件的药厂无法进行有效的验证。换句话说，GVP必须在GMP范围内进行。116验证与确认ISO/DIS 900
8、0：2000对验证与确认的定义如下：验证（Verification）：规定要求已得到满足的客观证据的认定和提供。确认（Validation）：特定的预期使用或应用要求已得到满足的客观证据的认定和提供对照上述术语的英文，TC151翻译（或我国等同采用）ISO 9000族国际标准，与WHO的GMP是不同的，为此，我专门请教了TC151秘书处，请参阅药品GMP文件化教程P376377。在GMP法规及专著中，验证为Validation，确认为Qualification（又译为：鉴定、属性认定），而Verification则译为证实或确认或验证。在英语中，challenge译为挑战、能力认定。我国GMP
9、将属性认定和能力认定统称为确认。属性认定（Qualification）：对制造工艺中的要素的试验行为，它要识别出该要素是否具备了为达到产品的某一具体质量指标所需的属性。属性认定所处理的是一个工艺的各个要素或局部，然而验证所要处理的是一个制造。TC151为全国质量管理和质量保证标准化技术委员会，简称为CSBTS/TC151。工艺的全部。能力认定（challenge）：识别制造工艺中的某个要素的能力限度的试验行为。能力限度不是指必须把试验进行到使要素达到毁坏的程度为止，而是指变量的一些极限，在这些极限的范围内一个确定的质量指标是保证能达到的。我国GMP（1998年修订）第五十七条最能清楚地说明验证
10、与确认的关系：“药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证”。验证是广义的，而确认是针对特定的。但有时这两个术语是通用的。GMP是发展的动态的科学，重要的是要正确理解验证在GMP实施中的地位真正理解验证的实质涵意。12验证的要素从宏观上抽象的验证要素上可有三个，即：预定的条件、预定的标准和重现性。这可以从验证的定义中体会到。也可以将以下的要素概括为硬件、软件和湿件。从具体的验证上看，可有9个要素。121产品设计产品设计包括处方、容器/盖塞系统、主要制造规程及工艺设备、质量控制指标以及方法等。按照时间先后顺序，产品设计所要进行研究是验证的第一个要素。产品设计是由制药
11、企业研究开发部门主要负责的，最好生产等部门人员也参与，使之产品设计优化，处方合理、工艺可控。设备选型可称为预确认。122分析化验规程分析化验规程是用来决定主要成分的效用、杂质含量或产品等级等。某个分析化验规程的属性认定要求对该规程的适用准确度、精确度、特殊性、灵敏度和稳定性作出说明。此要素的属性认定是首先要完成的任务之一。123仪器校准计量装置的校准是验证的必要的要素之一，是属于设备验证的重要组成部分。在ISO9000族国际标准中，ISO10012系列标准提供了计量管理体系认证方法。124重要的支持系统支持系统是指制药厂里需要每天运行的通用系统。例如：HVAC系统（采暖、通风和空气调节系统，H
12、eating Ventilation and Air Conditioning）、供水系统（注射用水WFI、纯水、自来水系统）和排水系统、电气系统、清洁用的真空系统，硝蒸汽、压缩空气、氮气等等。125操作人员的素质操作者是工艺中最重要的要素。用培训的方法和根据经验对操作人员进行属性认定对于整个验证计划的成功是绝对必要的。湿件三要素是教育（Education）、培训（training）和经验（Experience）。126物料物料系指原料、辅料、包装材料等。物料的属性认定涉及到这些物料的所有重要参数的技术规格的确定。我国GMP（1998年修订）第七十六条规定对主要物料供应商质量体系进行评估，与此
13、要素的属性认定有密切的关系。127设备在设计或选择工艺路线时，设备的属性认定（预确认、预验证）工作实际上已经开始了。以后的工作就是安装确认、运行确认和性能确认，对设备能否达到设计要求进行鉴定。同时，还要编制出设备运行的标准操作规程（SOP）、编制预防性维修计划，验证清洗规程，对设备的使用和管理人员进行培训，在设备清洗规程里一定要说明所采用的方法和步骤是能够把设备中的产品残留物和其他一些不需要的东西完全清除掉，仅仅留下在可以接受的范围内的极微量的清洁剂和溶液。如果设备必须是灭菌的或者是无热原的，那么还要说明所采用的有关方法步骤是同样有效的。计算机在控制设备中的应用越来越广泛，尤其是在消毒器（灭菌
14、釜）的控制方面更为突出。计算机的属性认定在许多方面与其他工艺设备的属性认定类似。必须对计算机控制的系统进行能力认定来确定该系统在不同的条件下根据不同的输入能很好地工作。一般说来，设备的供应商会提供相应的系统检查软件。必须考虑到与无意识的程序修改有关的保密和供电故障等安全措施。对计算机系统必须进行周密性的检查，确保计算机系统能按预定的要求运行。128设施一个设施的属性认定包括四个阶段：设计、建造、鉴定以及在线维修保养与监测。（1） 在设计或策划阶段，必须要考虑的因素有设施的功能及用途，所要生产的产品、GMP规定、效率指标以及费用。一些关键系统的设计（HVAC、水系统等）是最重要的。物流和人流要避
15、免交叉，对折回也要填重研究。这就是所谓的房间和设备的平面布置。房间的内表面，尤其是属于灭菌生产的那一部分，必须要做成易于清洁的（我国GMP第十一条）。最后，要把每一件事都以文件的形式确定下来，如图纸、书面说明等等。（2） 在建设的过程中施工管理要细致，目的是确保设计的标准和要求得到贯彻和满足。核对所建造的设施能否达到所确立的标准的过程实际上始于建造，结束于设备和重要系统的安装及其属性认定。（3） 在鉴定阶段，必须把设计技术条件和修改过的工程图纸编制成文件。（4） 设施的属性认定的最后阶段要把建立合适的在线预防性保养、清洁、消毒和环境监测步骤都包括在内。129制造场所（属性认定）每一种药品剂型，
16、在制造过程中都有各种各样的性质绝对不同的场所（洁净室区与一般工作区），这些场所需要进行属性认定以便验证整个工艺。我国GMP附录对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂的生产厂房的空气洁净度级别都作了明确规定，强调了空气净化系统等必须进行验证。综上所述，产品的全部验证工作包括了：（1） 厂房、设施与设备的鉴定；（2） 检验及计量验证；（3） 生产过程验证；（4） 产品验证。当然，对操作人员素质的属性认定，应放在首要的位置上。在市场经济的条件，人才竟争是根本。我国GMP（1998年修订）附录一第4点强调了药品生产过程的验证内容必须包括：（1） 空气净化系统（2） 工艺用水系统
17、（3） 生工艺及其变更（4） 设备清洁（5） 主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加：（1） 灭菌设备（2） 药液滤过及灌封（分装）系统13常见验证方式按照产品和工艺的要求以及设备变更、工艺修订等均需通过验证的规定，可以把验证类型分为四种。每类验证又有其特定的适用条件。131前验证（prospective validation）是正式投产前的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定的要求的验证。一般适用于产品要求高，单靠生产控制及成品检查，不是以确保重现性及产品质量的生产过程。例如，大容量注射剂产品的灭菌、冻干剂的除菌过滤及无菌灌装都必须进行前验证。引入新产品、新设备
18、以及新的生产工艺时应彩前验证的方式。前验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件，是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常规生产的起点。132同步验证（concurrent validation）指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。在对所验证的产品或工艺已有比较成熟的经验与把握，并已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控，检验方法经过验证的情况下，可采用同步验证的方式。同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的
19、证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选用。133回顾性验证（retrlspective validation）指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准的文件依据。回顾性验证也应具备必要的条件。一般应2030批的数据，数据越大越有助于验证结果的可靠性；检验方法应可靠，检验结果应当定量化以供统计分析；生产记录应符合GMP的要求，工
20、艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。同步验证，回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析以判断生产工艺的可靠性和稳定性。134再验证（revalkdation）系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实其“验证状态”没有发生飘移而进行的验证。关键工序往往需要定期进行再验证。我国GMP（1998年修订）第五十八条规定：“产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因
21、素，如工艺、质量控制方法，主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。据此，可将再验证分为三种类型：药品监管部门或法规要求的强制性再验证；发生变更时的“改变”性再验证；每隔一段时间进行的“定期”再验证1341强制性再验证/再校验至少包括下述几种情况：（1） 无菌操作的培养基灌装试验（WHO的GMP指南的要求）；（2） 计量仪器的校验，包括：长度测试、重量测试、热测试、电学测试、化学测试、密度测试、容量测试等；（3） 压力容器的检定，如锅炉。1342改变性再验证实际运行当中，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，这些改变包括：（1） 原料、辅料、包装材料
22、的改变；（2） 工艺方法的改变；（3） 设备的改变；（4） 生产处方或批量的改变；（5） 常规检测表明系统存在着变迁迹象。对于这类变更，应根据运行和变更情况以及重要程度确定再验证对象，并对原来的验证方案进行回顾和修订，在此基础上确定再验证的项目及标准，以及验证的实施时间和实施人员等。1343定期再验证由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，如：无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、高效过滤器的完好性等，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。14验证实施的程序制药企业内部的验证实施的程序（或一般步骤）为：提出验证要求、建立验证组织、提出验证项目、制订验证
23、方案、审批验证方案、组织实施、验证报告、审批验证报告、发放验证证书、验证文件归档。141提出验证要求验证要求可以由各有关部门（如：研究开发、生产、基建、质量管理）或项目小组以书面方式提出。生产过程的验证起始于产品的研究和开发。1 这一阶段，必须定义新产品的质量特性，以及生产产品所需要的物料的质量标准和工艺要求；2 必须开发出产品生产规程，其中所有生产步骤和条件都应能保证产品的生产达到规定的质量标准。3 规程还应包括必要的过程控制，并定义允许的合格限度。4 如有必要，也应验证外部条件可能对产品质量的影响。在这一阶段，检验方法也是验证的内容之一。因为原料和成品的纯度、浓度、有效性和均匀性不仅仅取决
24、于质量标准，而且还与相应的检验方法有关系。只有验证的检验方法的准确性、重现性和可靠性，才能确证相应的质量标准得到了保证。新产品生产阶段的验证是在开发阶段所获得知识的基础上进行的。在这一阶段，验证的内容包括测定所有使用的仪器、设施和设备的工艺参数、储存条件和工业化生产时的适合程度。此外，还要对产品生产中重要的有意义的参数进行控制检查。这包括设备和外部条件两个方面，往往要连续观察若干合格批，其结果是验证的必要组成部分。生产过程的中间控制检查与最终成品的检验同样重要。验证的重点在于对产品质量影响最大的危险因素。质量管理的验证要求与以上一样处理。142建立验证组织机构组织机构是管理的主体。完整健全的验
25、证组织机构有两种形式：一种是常设机构，一种是兼职机构。也可根据不同的验证对象，分别建立由各有关部门组成的验证小组。常设机构由负责生产、技术、质量管理的副厂长或总工程师在厂一级分管本项工作。其下设一个常设职能部门负责验证管理，这个常设职能部门也可设在质量部内。该组织机构的主要职责有以下几点：（1） 负责验证管理的日常工作；（2） 规程的制定及修订；（3） 年度计划的制定及监督；（4） 验证方案的起草与协调；（5） 验证文档管理。兼职机构主要针对管理基础好、生产非无菌产品的药厂。具体可将验证工作作为质量管理（或质量保证）部门的职责，定期进行回顾性验证。需要说明的是，当有大量的（前）验证工作要在短时
26、间内完成时，可采用用一个特殊的组织形式，即临时机构“验证领导小组”或“验证委员会”。验证职能管理机构的主管最好由具有设备仪表、计算机、制药、微生物学和数理统计知识，并有一定药品生产质量管理工作的特殊需要。143提出验证项目制药企业在验证前必须确定一个验证总计划（Validation Master Plan），以确定待验证的对象（验证项目）、验证的范围及时间进度表。验证项目可由各有关部门如技术、生产、质控、基建部门或验证小组提出，验证总负责人批准后立项。144 制订验证方案验证方案（Validation Protocol）主要内容有验证目的、要求、质量标准、实施所需条件、测试方法和时间进度表。验
27、证方案的制订有两种方式：（1） 由外单位（通常为设计单位或委托的咨询单位）提供草案，本厂会签。中外合资企业及绝大多数技术引进项目基本上采用这种方式。草案经过验证委员会讨论、修订，变得切合本厂实际并经委员会批准后即成为可以执行的验证方案。（2） 由本厂具体部门起草，由质量管理部门及有关部门会签。验证方案起草程序为：通过查阅文献资料确定验证实施时需要的各种标准，确定检查及试验范围，确定验证实施步骤，方案审批，方案内容必须包括对验证对象用流程或文安所作的描述、验证的目标和范围，挑战性试验（challenge test）的内容，检验方法以及认可的标准。此外，还应包括验证过程中记录和审批所需的各种表格。
28、验证方案在实施过程中，有时会出现需要进行补充和修改的情况，此时比较妥善的办法是起草一个补充性验证方案，说明修改或补充验证的具体内容及理由，此方案应由批准原验证方案的人审查批准后实施。验证方案必须包括验证要求、质量标准、实施所需要的条件（向各个部门所要求的物料等）以及时间进度表。具体的验证方案应随所验证的系统或产品种类不同而有所区别；但所有的验证方案都应使得所验证的系统或产品能恒定地再现预定的质量要求：（1） 对无菌产品来说，若为无菌产品的设备验证，就要包括灭菌釜内的热分布研究、产品容器内的热分布情况和正常灭菌作业时的热穿透研究等；若为无菌灌封的产品，则要求验证能确实保证灌封技术的无菌水平在规定
29、的范围以内可通过培养基灌封及培养来实现。（2） 对非无菌药品来说，要根据产品和剂型的特点对影响产品质量的主要因素进行验证。若生产过程和处方没有改变，通过对一些关键参数，如含量、均一性、重量差异和溶出速率等历史数据的归纳、审查，也可以作为生产过程验证的组成部分（回顾性验证）。若是全新的非无菌产品，作为产品开发的一部分，验证方案应包括具体工序操作，如：制粒、混合、干燥、压片或胶夹灌装等的研究。上述历史数据系指常规检查中所收集的中间控制和成品检验数据。例如，片剂生产中的干燥失重、流动性、粒子分布、含量均匀性、效价、重量差异和崩解时限等。可以将片剂产品用于统计学处理的历史数据分成四组：1 活性药物数据
30、：纯度、平均粒子大小、粒子大小分布、水份含量。2 片剂特性：含量均匀性，溶出速率，片重，片子硬度，片厚。3 工艺偏差：最终混合以后的颗粒重量，压片不合格数，最终压片收率。4 包装偏差：包装收率，包装不合格数，包装线故障时间，装量差异。对历史数据作统计学分析时，数据的完全性和连续性很重要。例如，对某一批来说，在检验过程中已往有数据说明是明显不合格，可能检验工作就停止了，这样该批的数据就是不全的。若某一批片子由于含量均匀性而致不合格的话，完全有可能就得不到该批溶出速率的数据。这种情况下，对溶出速率的统计学分析可能出现偏差，原因就在于缺乏不合格批的数据。作验证用的统计学分析时，数据的储存方式也很重要
31、。数据应以原始形式储存，这是因为任何结论或决定均应该根据所储存的原始数据（也就是原始记录或测量仪器所产生的原始数据）而得出。145 审批验证方案书面的验证方案在正式实施以前，必须经够格的人员审查、分析和批准。在审查时，首先，要证实验证方案所有书面文件的内容完整和清晰。第二，要审查书面的检验规程，证实其与质量标准吻合的一致性。第三，要研究验证试验对GMP的遵循情况，这就意味着对每一份有关的SOP、质量标准和有关参考资料都要予以审查。最后，审查人员还要全面审查整个方案以消除方案中可能为操作人员、技术人员或药品监督员误解的可能性。审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日期。146组织实施验证实施须由几个职能部门共同参与，验证方法及步骤按验证方案进行。由于验证小组成员来自各个部门，一般地说各个成员负责与本部门有关的方案部分实施。实施验证通常采用分阶段验证的形式，对于前验证来说，其流程如图所示，主要有预确认（设计确认）、安装确认、运行确认、性能确认等阶段： （1） 预期确认阶段：主要对待订购设备技术指标适用性的审查，以
