1、研究方案中国临床试验注册中心研究方案1、项目名称： 肝素、双抗（波立维及阿司匹林）及单抗（阿司匹林）治疗急性期脑梗死及TIA的临床疗效研究2、负责人： 付锦3、地址：黑龙江省哈尔滨市哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科4、进行试验场所：哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科三病房5、研究者姓名：付锦 6、研究目的：本研究主要是针对脑梗死（NIHSS评分4分）和TIA的患者，在发病急性期，分别应用肝素、双抗（波立维及阿司匹林）及单抗（阿司匹林）治疗，比较3种治疗方案的有效性和安全性。7、研究背景：急性缺血性卒中是我国目前发病率、死亡率最高的疾病，急性缺血性卒中主要分为大动脉粥样硬化（LAA）、心源性（
2、CS）、穿支动脉疾病（PAD）、其他病因（OE）、病因不明（UE）。其中发病率最高且最具代表性的为大动脉粥样硬化型, 致残率最高,对健康的影响最为严重。短暂性脑缺血发作（TIA）是指某种因素导致脑动脉一过性或短暂性供血障碍，以反复发作的短暂性神经功能缺失为特点，持续时间一般多为数分钟到数小时，多在1h内完全消失，是脑卒中前最有价值的预警信号，约三分之一的患者最后发展为脑梗死。目前大动脉粥样硬化型缺血性卒中的急性期标准治疗主要是时间窗（4.5-6小时）内溶栓治疗，然后可以应用抗血小板、抗凝、降纤、扩容等治疗方案，但方法不一。临床应用普通肝素进行抗凝治疗的方法由来已久，由于用药方法不同、治疗时间不
3、同，结论也各不相同，故各国指南尚未给予统一的用药指导，但在临床上依然广泛使用以防止血栓扩大，并预防早期卒中再发。近年来却由于其出血风险， 一直饱受争议，限制了它的临床应用。我们对发生出血事件的相关文献进行回顾后发现，其用法多是使肝素在体内保持在肝素化水平进行治疗。但在临床工作上发现，间断滴注普通肝素并没有出现明显及严重的出血倾向，且疗效良好。研究显示抗血小板治疗能显著降低缺血性脑卒或TIA患者严重血管事件的发生风险（非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中和血管源性死亡），各国的卒中指南对急性期脑卒中的患者推荐给予抗血小板聚集治疗。2013年我国针对轻型卒中和TIA急性期治疗的第一个大样本随机双盲对照
4、研究CHANCE临床实验研究结果发表后，血小板的双抗治疗已被2014年美国最新修订的ASA/AHA指南和中国脑卒中指南所采用。但是关于脑梗死（NIHSS评分4分）和TIA急性期的治疗，迄今国内外尚无关于抗血小板治疗和抗凝治疗方法的随机双盲对照研究。肝素抗凝和阿司匹林抗血小板治疗物美价廉，疗效确切，波立维方便安全，所以本研究欲针对大分子肝素抗凝，和双重抗血小板药物治疗（阿司匹林，波立维）及单抗（阿司匹林）对脑梗死（NIHSS评分4分）和TIA急性期治疗的有效性和安全性进行探讨，这将对我国病人多，医保费用少的临床现状具有重要的科学意义和经济效益。8、实验设计：筛选诊断为脑梗死NIHSS评分4分或T
5、IA的患者，在发病7天内入院，患者随机分入三个治疗组后，其他药物相同，停用除实验药物外的抗凝、抗血小板聚集、降纤等有引起出血风险的药物。本实验为前瞻性、平行对照的有效性及安全性研究，记录有效性参数（NIHSS评分，Rankin评分，患者能达到病情稳定及好转的用药时间，TIA每日TIA发作次数、每次发作时间、发作间歇期时间等指标），对药物治疗的安全性指标进行评价。排除及纳入标准： 入选标准 1、年龄：18-80岁 2、发病时间：发病7天内入院 3、经医生诊断为脑梗死（NIHSS评分4分）和TIA4、血压控制在180/100mmHg以内 5、签署知情同意书6、选择依从性较好的患者，以便完成试验及观
6、察 排除标准 1、年龄80岁或18岁 2、24小时内进行了抗凝、溶栓及抗血小板聚集治疗 3、体内有活动性出血 4、有痔疮、消化性溃疡的病史及最近有手术史 5、既往有肝素、抗血小板聚集药物引起的并发症和过敏反应 6、妊娠和哺乳期 7、APTT明显异常及血小板100*109/L 8、有凝血功能异常，如血友病等9、经CT或MRI证实有出血10、心源性栓塞实验流程图（1）脑梗死 a.给药流程b.相关检查流程（2）TIA a.给药流程b.相关检查流程 给药方案 脑梗死： a.肝素组： 每日给予肝素100mg，以 0.13mg/min 的速度持续缓慢静点，每日静点肝素期间查凝血象，保持凝血象APTT值小于
7、两倍情况下进行肝素治疗，共用5-7天（5天后病情稳定者可酌情减半量；若患者病情加重或病情反复发作需将肝素持续缓慢静点，使APTT值保持在小于两倍，待病情好转或病情稳定1日后，改为肝素100mg每日1次静点，共静点至7日）。随后给予双抗治疗（波立维75mg/d+阿司匹林100mg/d ），14天后改为单抗阿司匹林100mg/d，口服90天。 b.双抗组： 入组后第1天给予波立维300mg+阿司匹林100mg； 入组后第2天-21天给予波立维75mg/d+阿司匹林100mg/d； 入组后第22天-90天给予波立维75mg/d，用药90天结束。 c.单抗组： 入组后第1天给予阿司匹林300mg； 入
8、组后第2天给予阿司匹林100mg/d，用药90天结束。 TIA： a.肝素组： 每日给予肝素100mg，以 0.13mg/min 的速度持续缓慢静点，每日静点肝素期间查凝血象，保持凝血象APTT值小于两倍情况下进行肝素治疗，共用5-7天（5天后病情稳定者可酌情减半量；若患者病情加重或病情反复发作需将肝素持续缓慢静点，使APTT值保持在小于两倍，待病情好转或病情稳定1日后，改为肝素100mg每日1次静点，共静点至7日）。随后给予双抗治疗（波立维75mg/d+阿司匹林100mg/d ），14天后改为单抗阿司匹林100mg/d，口服90天。 b.双抗组： 入组后第1天给予波立维300mg+阿司匹林1
9、00mg； 入组后第2天-21天给予波立维75mg/d+阿司匹林100mg/d； 入组后第22天-90天给予波立维75mg/d，用药90天结束。 c.单抗组： 入组后第1天给予阿司匹林300mg； 入组后第2天给予阿司匹林100mg/d，用药90天结束。 记录指标： 评价有效性的指标为： 脑梗死： a、NIHSS评分：记录住院治疗每日、出院后随访第1个月及第3个月的NIHSS评分 b、Rankin评分：记录入院时、住院治疗第7日、出院时、出院后随访第1个月及第3个月的Rankin评分 c、病情稳定及病情好转用药时间：比较三种治疗方案中，患者达到病情稳定及病情好转时的治疗时间，作为评价三种方案的
10、有效性指标（病情稳定：指患者每日的NIHSS评分较前一日无变化；病情好转：指患者的NIHSS评分较前一日减少）。TIA: a、记录患者每日TIA发作次数、每次发作时间、发作间歇期时间。 b、记录患者TIA预后:ABCD2评分。评价终点事件指标： a、有效性终点事件：包括主要有效性终点事件及次要有效性终点事件。比较三种治疗方案有效性终点事件的发生率，进而比较其有效性。 1）主要有效性终点事件：住院治疗期及随访期内出现的新发性卒中（缺血性卒中和出血性卒中）2）次要有效性终点事件：住院治疗期及随访期内出现的新发性临床血管事件（缺血性卒中，出血性卒中，心肌梗死，血管源性的死亡及TIA）的个体终点事件及
11、复合终点事件b、安全性终点事件： 1）出血终点事件：蛛网膜下腔出血，血尿，消化道出血，牙龈出血，血肿（如颈部腹股沟）、皮肤瘀斑瘀点 2）其他安全终点事件：药物过敏反应，继发的血小板减少等 研究总时间和随访研究期将由筛选期、住院治疗期以及随访期组成，其中筛选期为入院后4(2)小时，住院治疗期至少10日（部分患者可根据病情及患者意愿住院时间超过10日），随访期为3个月。电话随访期主要随访2次，出院后第1个月及第3个月进行随访。9、不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归： a.不良事件的记录要求： 一个描述：不良事件的相关症状、程度、发作频率； 两个时间：发生时
12、间及持续时间； 三个工作：检查、治疗、判断。b.严重不良事件的报告方法： 1)患者信息 2)可疑药物名称 3)报告来源 4)严重且非预期的事件或结果（症状、时间、程度、治疗、转归） 5)因果关系初步评价 6)报告人信息 c.处理措施： 1)不采取任何措施 2)调整试验用药剂量/暂停/中断研究 3)永久停用试验用药 4)服用伴随用药 5)采用非药物治疗 6)对已知风险，采取限制和教育相结合的方式 在研究期间我们会针对出现的不良反应进行相应的处理。如出现出血倾向如皮肤瘀点或瘀斑、牙龈出血、泌尿生殖器出血等，需立即停用药物，复查凝血象及血常规，必要时进行止血处理；如出现消化道出血，立即停用药物，禁食
13、，应用胃粘膜保护剂及抑酸药物（如潘妥洛克），必要时胃镜下止血；如出现颅内出血，应立即复查凝血象及血常规，复查头CT确定出血部位及出血量，并给予止血措施，肝素组必要时应用鱼精蛋白中和。研究期间若出现过敏反应时，应立即停用药物，可给予过敏药物，必要时可用激素治疗。10、临床试验预期的进度和完成日期 该试验预期3年完成：2016.12019.111、试验结束后的随访和医疗措施：出院后半年到1年门诊定期随访。12、监察及督查组成员及具体方式： 监查员：岳辉 监察员职责：（1）实验前确认实验承担单位已具备适当条件，包括人员配备与培训情况，具备各种与实验有关的检查条件，估计有足够多数量的受试者，参与研究人
14、员熟悉实验方案中的要求；（2）实验中监察研究者对实验方案的执行情况，在实验前是否取得了受试者的知情同意书，了解实验进展情况，确认受试者入选资格；（3）确认所有数据的记录及报告正确完整，病例报告表填写完整正确，并与原始资料一致，所有错误或遗漏均已改正，经研究者签名并注明日期，核实入选受试者退出或失访已在病例报告表中予以说明；（4）确认不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内做出报告及记录在案（在24小时内报告申办单位及组长单位负责人，并立即报告伦理委员会、药监部门及卫生行政主管部门）（5）监察员每3个月进行检查一次，每次访视后做一书面报告递送申办者，报告述明监察日期、时间、检查员姓名、检查的
15、发现。（6）协助研究者进行必要的通知及申请事宜，向申办者报告实验数据和结果。13、多中心实验：组长单位：哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科三病房（主要研究中心）研究者：付锦（哈医大二院神经内科三病房主任医师，主要研究者）参加单位：黑龙江省第二医院研究者：宋莉 石冬梅 李丹丹各中心均认可组长医院的伦理委员会审核结果 研究者会议时间：实验开始前、实验中期、实验总结阶段各中心开始进行实验：同时开始随机入组各中心使用药物情况：实验用药（肝素、波立维、阿司匹林）剂型、 剂量及使用时间均按照实验方案中相应规定 进行；对各中心研究者要求：实验前均需参加由该实验申请者组织的培训，培训内容为实验方案，各中心研究
16、者均需严格按照实验要求进行严格规范化操作和执行；实验结果采用评分量表评价，各个研究中心研究者在实验前需仔细学习各个量表的评定原则，规范化进行量表评估；个实验中心实验结果及数据每月及时上交到申请者及主要研究者手中，包括纸质及电子版，要接受并配合监查员的检查，保证数据的真实、准确、及时、完整。附实验药品说明书：1、肝素钠肝素组给药：a、肝素通用商品名：肝素钠注射液英文名称：Heparin Sodium Injection汉语拼音：Gan Su Na Zhusheye1.1成分：肝素钠系自猪的肠粘膜或牛肺中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖的钠盐。属黏多糖类物质。1.2 性状：本品为无色至淡黄色的澄清液体
17、1.3 适应症：于防治血栓形成或栓塞性疾病（如心肌梗死、血栓性静脉炎、肺栓塞等）；各种原因引起的弥漫性血管内凝血（DIC）；也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。1.4 规格：2ml；12500单位1.5 用法用量： a.深部皮下注射：首次500010000单位，以后每8小时 800010000单位或每12小时1500020000单位；每24小时总量约3000O40000单位，一般均能达到满意的效果； b.静脉注射：首次500010000单位，之后，或按体重每4小时100单位 /kg，用氯化钠注射液稀释后应用； c.静脉滴注：每日200004000
18、0单位，加至氯化钠注射液1000ml中持续滴注。滴注前可先静脉注射5000单位作为初始剂量； d.预防性治疗：高危血栓形成病人，大多是用于腹部手术之后，以防止深部静脉血栓。在外科手术前2小时先给5000单位肝素皮下注射，但麻醉方式应避免硬膜外麻醉，然后每隔8-12小时5000单位，共约 7日。1.6 不良反应：毒性较低，主要不良反应是用药过多可致自发性出血，故每次注射前应测定凝血时间。如注射后引起严重出血，可静注硫酸鱼精蛋白进行急救（lmg硫酸鱼精蛋白可中和150U肝素）。偶可引起过敏反应及血小板减少常发生在用药初59天，故开始治疗1个月内应定期监测血小板计数。偶见一次性脱发和腹泻。尚可引起骨
19、质疏松和自发性骨折。肝功能不良者长期使用可引起抗凝血酶-耗竭而血栓形成倾向。1.7 禁忌： 对肝素过敏、有自发出血倾向者、血液凝固迟缓者（如血友病、紫癜、血小板减少）、溃疡病、创伤、产后出血者及严重肝功能不全者禁用。1.8 注意事项： 用药期间应定时测定凝血时间。1.9【孕妇及哺乳妇女用药】妊娠后期及产后用药，有增加母体出血危险，需谨慎用药。1.10【儿童用药】a.静脉注射：按体重一次性注入50单位/kg,以后每4小时给予50-100单位；b.静脉滴注：按体重注入50单位/kg,以后按体表面积24小时给予每日20000单位/m2,加入氯化钠注射液中缓慢静点。1.11【老年用药】60岁以上老人，
20、尤其老年妇女对该药比较敏感，用药周期容易出血，应减量并加强用药随访。1.12 【药物相互作用】1.121 本品与下列药物合用，可加重出血危险： 香豆素及其衍生物，可导致严重的因子缺乏而致出血； 阿司匹林及非甾体消炎镇痛药，包括甲芬那酸、水杨酸等均能抑制血小板功能，并能诱发胃肠道溃疡出血； 双嘧达莫、右旋糖酐等可能抑制血小板功能； 肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素等易诱发胃肠道溃疡出血；其他尚有利尿酸、组织纤溶酶原激活物（t-PA）、尿激酶、链激酶等。1.122 肝素并用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝作用；1.123 肝素与透明质酸酶混合注射，既能减轻肌注痛，又可促进肝素吸收
21、。但肝素可抑制透明质酸酶活性，故两者应临时配伍使 用，药物混合后不宜久置； 1.124 肝素可与胰岛素受体作用，从而改变胰岛素的结合和作用。已有肝素致低血糖的报道； 1.125 下列药物与本品有配伍禁忌：卡那霉素、阿米卡星、柔红霉素、乳糖酸红霉素、硫酸庆大霉素、氢化考的松琥珀酸钠、多粘菌素B、阿霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢孟多、头孢氧哌唑、头孢噻吩钠、氯喹丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药。1.13 【药理作用】由于本品具有带强负电荷的理化特性，能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用。其作用机制比较复杂，主要通过与抗凝血酶（AT-）结合，而增强后者对活化的、和凝血因子的抑制作用。其后果涉及
22、阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。1.14 【药物过量】 本品过量可致自发性出血倾向。肝素过量时可用1硫酸鱼精蛋白溶液缓慢滴住，如此可中和肝素作用。每1mg鱼精蛋白可中和100u肝素钠。1.15 【药代动力学】 该品口服不吸收，皮下、肌内或静注吸收良好。但80%肝素与血浆白蛋白相结合，部分被血细胞吸附，部分可弥散到血管外组织间隙。由于分子量较大，不能通过胸膜、腹膜和胎盘组织。本品主要在网状内皮系统代谢，肾脏排泄，其中少量以原形排出。静注后其排泄取决于给药剂量。当1次给予100、400或800U/kg时，t1/2分别为
23、1小时、2.5小时和5小时。慢性肝肾功能不全及过度肥胖者，代谢排泄延迟，有蓄积可能；本品起效时间与给药方式有关，静注即刻发挥最大抗凝效应，但个体差异较大，皮下注射因吸收个体差异较大，故总体持续时间明显延长。血浆内肝素浓度不受透析的影响。1.16 【贮藏】 遮光、密闭，在阴凉处保存。1.17 【包装】 2ml安瓶 ，10支/盒1、阿司匹林通用商品名：阿司匹林肠溶片英文名称：Aspirin Enterie -coated Tablets汉语拼音：A Si Pi Lin Chang Rong Pian2.1 成分本品主要成份:阿司匹林化学名称：2-（乙酰氧基）苯甲酸分子式:C9H8O4分子量:180
24、.162.2 性状 本品为白色肠溶包衣片，除去包衣后显白色。2.3 适应症 阿司匹林对血小板聚集的抑制作用，因此阿司匹林肠溶片适应症如下:降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险预防心肌梗死复发中风的二级预防降低短暂性脑缺血发作(TIA)及其继发脑卒中的风险降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险动脉外科手术或介入手术后，如经皮冠脉腔内成形术(PTCA)，冠状动脉旁路术(CABG)，颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞降低心血管危险因素者(冠心病家族史糖尿病血脂异常高血压肥胖抽烟史年龄大于50岁者)心肌梗死发作的风险。2.4 规格100mg2.5 用法用量 用法:口服。肠溶片
25、应饭前用适量水送服。降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险:建议首次剂量300mg，碎后服用以快速吸收。以后每天100-200mg。预防心肌梗死复发:每天100-300mg。中风的二级预防:每天100-200mg。降低短暂性脑缺血发作(TIA)及其继发脑卒中的风险:每天100-200mg。降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险:每天100-300mg。动脉外科手术或介入手术后，如经皮冠脉腔内成形术(PTCA)，冠状动脉旁路术(CABG)，颈动脉内膜剥离术，动静脉分流术:每天100-300mg。预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞:每天100-200mg。降低心血管危险因素者(冠心病家族史糖尿病血脂异常
26、高血压肥胖抽烟史年龄大于50岁者)心肌梗死发作的风险:每天100mg。2.6 不良反应 上下胃肠道不适，如消化不良胃肠道和腹部疼痛。罕见的胃肠道炎症胃十二指肠溃疡。非常罕见的可能出现胃肠道出血和穿孔，伴有实验室异常和临床症状。由于阿司匹林对血小板的抑制作用，阿司匹林可能增加出血的风险。已观察到的出血包括手术期间出血，血肿，鼻衄，泌尿生殖器出血，牙龈出血。也有罕见至极罕见出血的报道，如胃肠道出血脑出血(血压控制不良的高血压患者和/或与抗凝血药合用)，可能威胁生命。急性或慢性出血后可能导致贫血/缺铁性贫血(如隐性的微出血)，伴有实验室异常和临床症状，例如虚弱，苍白，低血压。严重葡萄糖-6-磷酸脱氢
27、酶缺乏症患者出现溶血和溶血性贫血。肾损伤及急性肾衰竭。过敏反应伴有相应实验室异常和临床症状，包括哮喘症状，轻度至中度的皮肤反应。呼吸道胃肠道和心血管系统，包括皮疹，荨麻疹，水肿，瘙痒症，心血管-呼吸系统不适，极罕见的严重反应包括过敏性休克。极罕见的一过性肝损害伴肝转氨酶升高。药物过量时曾报道头晕和耳鸣。2.7 禁忌 下列情况禁用阿司匹林肠溶片: 对阿司匹林或其它水杨酸盐，或药品的任何其它成份过敏；水杨酸盐或含水杨酸物质非甾体抗炎药导致哮喘的历史；急性胃肠道溃疡；出血体质；严重的肾功能衰竭；严重的肝功能衰竭；严重的心功能衰竭；与氨甲蝶呤(剂量为15mg/周或更多)合用(见药物相互作用)；妊娠的最
28、后三个月。2.8 注意事项： 下列情况时使用阿司匹林应谨慎: 对止痛药/抗炎药/抗风湿药过敏，或存在其它过敏反应。胃十二指肠溃疡史，包括慢性溃疡复发性溃疡胃肠道出血史。与抗凝药合用(见药物相互作用)。 对于肾功能或心血管循环受损的患者，乙酰水杨酸可能进一步增加肾脏受损和急性肾衰竭的风险。肝功能损害。布洛芬可能干扰阿司匹林肠溶片的作用。如患者合用阿司匹林和布洛芬，应咨询医生。阿司匹林可能导致支气管痉挛并引起哮喘发作或其它过敏反应。危险因素包括支气管哮喘，花粉热，鼻息肉，或慢性呼吸道感染。这也适用于对其它物质有过敏反应的患者(例如皮肤反应瘙痒风疹)。由于阿司匹林对血小板聚集的抑制作用可持续数天，可
29、能导致手术中或手术后增加出血。低剂量阿司匹林减少尿酸的消除，可诱发痛风。2.9 【孕妇及哺乳妇女用药】 孕妇 几个回顾性流行病学研究中，怀孕的头3个月使用水杨酸盐可能与崎形（腭裂、心脏畸形）危险性升高有关。但现有的资料不足以评估阿司匹林用于长期治疗（剂量大于150mg/天）时导致畸形的可能可能性。常规治疗剂量时危险性降低。在一项32,000对母子参与的前瞻性研究中，未显示畸形危险性升高。 孕妇服用水杨酸前应审慎权衡利弊；作为预防措施，长期治疗的剂量尽量不超过150mg/天。在妊娠最后3个月，服用高剂量的阿司匹林（大于300mg天）可能导致孕期延长，母体子宫的收缩受抑制和胎儿的心肺毒性（例如动脉
30、导管提前关闭）。 此外，母亲和胎儿的出血风险增加。 分娩前短期服用阿司匹林可导致胎儿颅内出血，尤其是早产儿。因此所有含有阿司匹林的药物禁用于妊娠最后3个月的妇女，除非在正确的临床专家建议和严密监测下极有限的应用于心血管和产科。 哺乳期妇女水杨酸降解产物能少量地进入母乳。 目前未发现偶然服用时对婴儿产生不良反应，一般不需停止哺乳。但常规服用或高剂量摄入时，应尽早停止哺乳。2.10 【儿童用药】 如未咨询医生，含有阿司匹林的药物不应用于儿童和青少年的伴或不伴发热的病毒感染。某种病毒性疾病，尤其是流感A，B和水痘，可能会发生少见的危及生命的Reye综合征，需立即进行药物治疗。合并应用阿司匹林时发生R
31、eye综合征的风险可能增加，但相关性尚未得以证实。持续地呕吐可能是Reye综合征的信号。2.11 【老年用药】 老年用药请参见注意事项，使用前咨询医生。2.12 【药物相互作用】 禁用氨甲蝶呤（剂量为15mg/周或更多）：增加氨甲蝶呤的血液毒（水杨酸和氨甲蝶呤与血桨蛋白竞争结合，减少氨甲蝶呤的肾清除）（见禁忌）。合用时应慎重： 氨甲蝶呤（剂量小于15mg/周）： 增加氨甲蝶呤的血液毒性（水杨酸和氨甲蝶呤与血桨蛋白竞争结合，减少氨甲蝶呤的肾清除）。 布洛芬：合用布洛芬会干扰阿司匹林对血小板的不可逆抑制作用。具有心血管风险的患者使用布洛芬可使阿司匹林的心血管保护作用受限（见注意事项）。 抗凝血药，如香豆素衍生物、肝素： 增加出血的风险。 高剂量的其它含水杨酸盐的非甾体抗炎药： 由于协同作用，增加溃疡和胃肠道出血的风险。 促尿酸排泄的抗痛风药，如丙磺舒、苯磺唑酮： 降低促尿酸排泄的作
