1、它是一套适用于制药、食品等行业 的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法 规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范,帮 助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在 的问题，加以改善。,第一部分、GMP概述,第一部分、GMP概述,药品生产和质量管理的基本准则GMP是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药 生产中影响成品质量的关键工序.现行版GMP（2010年版）共14章313条，已于2011年3月1日施行。,第一部分、GMP概述,GMP要求制药、食品等生产企业应具 备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管
2、理和严格的检测系统，确 保最终产品质量符合法规要求。其主要 内容是对（药品制剂类）生产过程的合 理性、生产设备的适用性和生产操作的 精确性、规范性提出强制性要求。,二、GMP产生与历史,A、背惨景痛的历史教训人类历史上药物灾难事故导致 GMP的诞生.20世纪世界范围内发生12次 较大药物伤害事件。,“反应停”事件直接催生了GMP的产生,五十年代后期，前西德一家制药厂生产了一种镇静药“反应停”，其作用是治疗妇女 的妊娠反应。据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。该药出售后的6年间，先后在前西德、澳大利亚等28个国家发现畸形胎儿12000余例，其症 状为：新生儿形似海豹，无肢
3、或短肢，肢间有蹼，心脏发育不全，呈严重的先天性畸形，称之 为“海豹婴儿”。这是一场空前的灾难，上万个家庭从此陷入痛苦的深渊。日本影片典子 便是一个受害者的真实写照。这场灾难的罪魁祸首正是“反应停”，由于该药品在正式投产前 未经过严格的临床药理试验，导致其不良反应被隐藏下来，种下祸根。“反应停”事件是一次 惨痛的教训。据资料记载，人类社会先后经历过12次较大的药物灾难，而“反应停”事件被称 为“二十世纪最大的药物灾难”。此次事件的严重后果在公众中引起不安，人们终于开始认识 到药品监督管理的重要性。一些国家的政府部门不得不加强对上市药品的管理，相继制订法规 来强化药品监督。1963年，世界上第一部
4、GMP在美国诞生。,二、GMP产生与历史背景,美国是少数幸免于难的国家之一，原 因是FDA在审查此药时发现该药品缺乏足 够的临床试验资料而拒绝进口。正是该 事件促使了GMP的诞生。GMP最初由 美国坦普尔大学6名教授编写，1963年由 美国FDA颁布实施，其理念、原则至今仍 被采用。,二、GMP产生与历史背景,B、我国实施GMP情况：,1988年，颁布药品生产质量管理规范.1998年、2010年进行了重新修定。我国卫生部于1995年7月11日下达卫药发 第 35 关于开展药品GMP认证工作的通 知“正式开始全面实施GMP认证。,第一部分、GMP概述,什么是GMP认证是国家依法对药品生产（车间）
5、和药品 品种实施GMP监督检查并取得认可的一 种制度.是国际药品贸易和药品监督管理的重要 内容，也是确保药品质量稳定性、安全 性和有效性的一种科学的先进的管理手 段。,第一部分、GMP概述,GMP认证程序认证申请资料审查制定现场检查方案组织现场检查检查报告的审核:国家药监局认证中心进行审 核,并报安全监管司审核认证批准:国家食品药品监督管理局批准,对 认证合格企业，颁发药品GMP证书，证书 有效期5年。,第一部分、GMP概述,三、实施GMP的意义,目的：是防污染、防混淆、防人为差错。把影响药品质量的人为差错减少到最低程 度，防止一切对药品污染现象的发生以保 证药品质量。建立健全完善的生产质量管
6、理体系所有法律、法规、规则和指导大纲都是为 了一个目标：控制要控制你的生产工艺要控制你的供应商要控制你的质量,三、实施GMP的意义,实施GMP向传统的经验管理提出了挑战，向规 范化、科学化、制度化管理迈进。实施GMP已走向法制化轨道，成为企业进入市 场的先决条件。实施GMP强调全员、全过程管理，保证生产出 百分之百合格的药品。实施GMP是与国际接轨的必然要求，是药品国 际贸易中的质量保证。,三、实施GMP的意义,案例一：“欣弗”不“幸福”1、事件：“欣弗”，一个和“幸福”几乎同音的词 汇。“欣弗”是“克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液”的 商品名，自2006年6月份至2006年8月，安徽华源生物 药业
7、有限公司共生产“欣弗”370万瓶，生产过程中未 按批准的工艺参数灭菌，随意降低灭菌温度，缩短灭 菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果，结果 无菌检查和热原检查不符合规定。2、后果：上百例严重不良反应，其中8人不幸死亡。,四.GMP实施的基础,GMP的主要内容包括哪些方面？可以概括为硬件、软件,人员。硬件指 厂房、设施与设备，软件指组织、制度、工艺、操作、卫生标准、记录、教育等管 理规定,四.GMP实施的基础,GMP实施的指导思想与实施原则：有章可循；照章办事；有案可查。GMP实施的基础总结起来为三要素：,实施GMP与药品生产的平台；药品良好质量的设计与体现；软硬件实施结合的主体，是,硬件是
8、基础 软件是保障人员是关键 工,作质量的直接体现。GMP各要素也可归类为：人、机、料、法、环。,五.GMP的基本原则,药品生产企业必须有足够的资历合格的与生产的药品相适应的技 术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责；操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作；（3）应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制；应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来 替代批生产指令；所有生产加工应按批准的工艺规程进行，不能根据经验进行系统 的检查,并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品；确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求；,五.GMP的基本原则,7）符合规定要求的物料、包
9、装容器和标签；（8）合适的贮存和运输设备；全生产过程严密的有效的控制和管理；应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行 验证；合格的质量检验人员、设备和实验室；生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完 成的所有生产步骤是确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记 录和调查；,什么时候用GMP？,从你开始工作的第一天起，GMP就每 刻用于你工作的各个方面。生产现场发生的任何事都会影响GMP。,基本概念,1.操作规程（SOP）经批准用来指导药品生产活动的通用性文件 或管理办法.如设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等，也称标准操作规程。操作标准
10、是企业对生产作业或管理活动中每一 项操作的明确规定，是对人的工作范围、职责、权限以及工作内容考核等所提出的规定、标准、程序等书面要求，如生产中的各种具体操作程 序。,基本概念,SOP是为工作安全、有序而制定的经过试 验的方法。严格执行SOP是实现优良药品生产规范的 前提。SOP包含工厂的大部分设备、制造工作和 清洁的操作。标准操作规程是每个人必须执行的最低标 准。如果有疑问，向你的直接领导询问。,基本概念,2.包装：待包装产品变成成品所需的所 有操作步骤，包括分装、贴签等。但无 菌生产工艺中产品的无菌灌装，以及最 终灭菌产品的灌装等不视为包装。3.包装材料：药品包装所用的材料，包 括与药品直接
11、接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包 装材料。,基本概念,4.成品已完成生产所有操作步骤和最终包装的 产品。5.产品指药品的中间产品、待包装产品或成品。6.中间产品：指完成部分加工步骤的产 品，尚需进一步加工方可成为待包装产 品,基本概念,7.污染：在生产、取样、包装或重新包 装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有 化学或微生物特性的杂质或异物的不利 影响。8.交叉污染：不同原料、辅料及产品之 间发生的相互污染。9.混淆：指一种或一种以上的其他原材料或成品与 已标明品名等的原料或成品相混，俗称混药,基本概念,10、差错：主要是指错误或意外的变
12、化。质量 事故中人为差错占15%左右；主要原因主要是（1）人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起；（2）工作责任心不够；（3）能力不够；（4）培训不到位11.待验：指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其他有效 方式将其隔离或区分，在允许用于投料生产或 上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。,基本概念,12.发放：指生产过程中物料、中间产品、待包装产品、文件、生产用模具等在企 业内部流转的一系列操作。13.复验期：原辅料、包装材料贮存一定 时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期。,基本概念,14.放行指质量管理部门的质量受权人（物料可由指定
13、人员）对一批物料或产品进行质量评价，作出 批准使用或准予投放市场或其它决定的判断的 操作。15.工艺规程为生产特定数量的成品，规定所需原辅料和包 装材料的数量、加工说明（包括中间控制）、注意事项的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求.,基本概念,16.洁净区需要对环境中尘粒及微生物 污染进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用均具 有防止该区域内污染物的引入、产生和滞留的功能。,基本概念,18.批,经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和 特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用 同一台混合设备一次混合所生产
14、的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的 药液所生产的均质产品为一批。,19.批号用于识别一个特定批次的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。（20010808，表示2001年8 月第8批生产的药品。）,基本概念,20.批记录：用于记述每批药品生产、质量检 验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有 与成品质量有关的历史信息。每批药品都应有批记录。批记录一般包括：批 生产记录，批包装记录，批检验记录，药品放 行审核记录，以及其他与本批产品有关的记录 文件。21.物料：指原料、辅料和包装材料等。22.原辅料：除包装材料之外，药品生产中使 用的任何物料,基本概念,23.验证：证
15、明任何程序、生产过程、设 备、物料、活动或系统确实能达到预期 结果的有文件证明的一系列活动。企业对影响产品质量的主要因素均通过 验证和再验证24.文件：一切涉及药品生产、管理的书 面标准和实施中的实录结果。,基本概念,25.质量保证（QA）是指为确保产品符合预定用途所需 质量要求的有组织、有计划的全部 活动总和。26.质量标准（QC）详细阐述生产过程中所用物料或所 得产品必须符合的技术要求。质量 标准是质量评价的基础。,基本概念,27工艺用水：药品生产工艺中使用的水，,包括饮用水、纯化水、注射用水。,1）纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、,反渗透法或其它适宜方法制得供药用的水，不含任何附加
16、剂。,2）注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。3）饮用水：达到饮用标准，可供人饮用的水。,基本概念,无菌室：指环境空气中悬浮微生物量按无菌要求管理，满足无菌生产要求的洁净室。空气净化：通过初效、中效、高效滤器去除空气中的污染物质，使空气洁净的行为。净化：指为了达到必要的洁净度，而去除污染物质的过程。非无菌制剂：允许该种制剂内可含有一定量的活的微生物，但其含量不超过 卫生标准 规定。无菌制剂：不存在活的生物的制剂产品,基本概念,无菌：完全不存在活的生物。灭菌：使达到无菌的状态。FO值：湿热灭菌过程赋予产品121下的等效灭菌时间。,基本概念,.洁净服：在洁净区使用的专用工作服 具有防静电、不吸尘的特
17、点。.静态测试：指洁净室净化空调系统已 处于正常运行状态，工艺设备已安装，室内没有生产人员的情况下进行测试。.动态测试：指洁净室已处于正常生产 状态下进行的测试。,基本概念,气锁间：设置于两个或数个房间之 间（如不同洁净级别房间之间）的具有 两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间 的目的是在人员或物料出入时，对气流 进行控制。气锁间有人员气锁间和物料 气锁间,词汇,SOP标准操作规程QA质量保证（企业用户在产品质量方面提供的担保，保证用 户购得的产品在寿命期内质量可靠）；QC质量控制（指微生物学、物理学和化学检定等）FDA 食品药品管理局,Food and Drug Administration
18、WHO世界卫生组织，the World Health Organization ICH人用药物注册技术国际协调会议NDA 新药申请 ANDA 简化新药申请 DMF 药品主文件,词汇词汇GLP-药品非临床研究质量管理规范GSP-药品经营质量管理规范GAP-中药材生产质量管理规范GMP-药品生产质量管理规范GCP-药物临床试验管理规范,第2部分：GMP内容,药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）2011年02月12日 发布中华人民共和国卫生部令第 79 号药品生产质量管理规范（2010年修订）已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起
19、施行。二一一年一月十七日,总则,第一条 为规范药品生产质量管理，根据中华人民共 和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实 施条例，制定本规范。第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当 涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符 合预定用途的有组织、有计划的全部活动。第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生 产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低 药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风 险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求 的药品。第四条 企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁 止任何虚假、欺骗行为。,概况共十四章，三百一十三条,第二部分：GMP
20、内容,GMP各要素也可归类为：1、人（组织机构、人员、培训）2、机（设施、设备的技术要求、安全操作、维护保养、状态标志、设备的记录）3、料（物料管理基础、物料管理与生产、物 料管理与质量）4、法（法与文件、文件管理、如何使用文件）5、环（污染和污染媒介、生产过程中的环境 管理）,GMP各要素,人员,机器,法（规程）,环境,物料,药品质量,一、GMP实施的关键在人,从图可知：无人就无机、无料、无环、无法，更 无从谈药品的生产。由此可见，在药品的生产 过程中，人起着举足轻重的作用。,人的工作质量决定着产品质量药品生产的五大要素机,法,料,环,机为人控,法为人创,料为人管,环为人治,人,一、人员要求
21、,1、专业知识与技能要求GMP规定：从事药品生产操作必须具有基础知 识和实际操作技能。2、职业道德要求：遵守药品生产行业规范：提高医药质量，保证 医药安全有效，实行人道主义，全心全意为人 民健康服务。,人,二、培训,GMP规定：对从事药品生产的各级人员 按GMP规范要求进行培训和考核。切记：我们药品生产行业的所有员工 须经过培训。合格后才能上岗。,人,培训对象：,1、在岗人员2、新进人员3、转岗、换岗人员4、企业临时聘用人员培训档案：当每次培训结束之后，我们建立培训档 案，作为我们培训的原始依据。,人培训目的：1、适应环境的变换2、满足市场的需求3、满足员工自我发展的需要4、提高企业效益,三、
22、人员卫生GMP在第2章的标准要求：1.所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大 限度地降低人员对药品生产造成污染的 风险。2.人员卫生操作规程应当包括与 健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理 解相关的人员卫生操作规程。企业应当 采取措施确保人员卫生操作规程的执行。,人三、人员卫生企业应当对人员健康进行管理，并建 立健康档案。直接接触药品的生产人员 上岗前应当接受健康检查，以后每年至 少进行一次健康检查。企业应当采取适当措施，避免体表有 伤口、患有传染病或其他可能污染药品 疾病的人员从事直接接触药品的生产。,三、人员卫生,参观人员和未
23、经培训的人员不得进入 生产区和质量控制区，特殊情况确需进 入的，应当事先对个人卫生、更衣等事 项进行指导。任何进入生产区的人员均应当按照规 定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方 式应当与所从事的工作和空气洁净度级 别要求相适应。进入洁净生产区的人员不得化妆和佩 带饰物。,人三、人员卫生生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。,1、人员,NO,防止人员对药品生产造成污 染的GMP基本要求归纳为：,接受培训建立卫生管理制度每年进行健康检查、建立健康档案规范员工在生产区的行为要求等,机-
24、设施、设备的技术要求什么是“机”：就是用于我们产品形成所 涉及的所有设备、设施，也就是我们常说 的硬件。GMP规定：洁净区的内表面（墙壁、地面、天 棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严 密、无颗粒物脱落，避免积尘便于有 效清洁；2、温度、湿度、照度、压差、沉降菌、尘埃粒子等基本指标（具体见下表），只有当各项指标符合标准，才能进行生 产。,机,-设施、设备的技术要求,洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净 区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必 要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差 梯度。,一、新版GMP洁净室等级分级,新版GMP洁净室等级分级,洁净度级 别,悬浮粒子最大允
25、许数/m3,近似对应 传统规格,静态,动态,机-设施、设备的技术要求GMP规定：3.厂房设施的设计和安装应当能够有 效防止昆虫和其他动物的进入。所以，在生产过程中，我们采用风幕、纱窗、灭蝇灯、挡鼠板等设施防止昆 虫或其他动物进入,机,-设施、设备的技术要求-,3、厂房应按照生产工艺流程及所要求的空 气洁净度级别进行合理布局。同一厂房 内以及相邻厂房之间的生产操作不得相 互妨碍。不同品种、规格的生产操作不得 在同一操作间同时进行。,机,-设施、设备的技术要求-,4、设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。与药品直接 接触的设备
26、表面应光洁、平整、易于清洁或消 毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附 药品或向药品中释放物质。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容 器造成污染.应当尽可能使用食用级或级别相当 的润滑.,机,-设施、设备的技术要求,5、用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡具，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定 期校检。,机,-设施、设备的安全操作,安全操作：在对设施、设备进行操作时，必须依“法”操作，确保安全。一定要 按SOP进行操作，人人关心安全，事事注 意安全。在操作岗位中一定要做到“一平、二净、三见、四无”。即：一平：工房四周平整。二净：玻璃、门窗净，地面通道净。三见：
27、轴见光、沟见底、设备见本色。四无：无油垢、无积水、无杂物、无垃 圾。,机,-设施、设备的维护保养,所有的设施、设备应进行日常巡回检 查，巡检中发现损坏要立即汇报并按维 修规程组织维修，填写维修记录。检修前要做到“三定、四交底、五落实”。定项目、定时间、定人员；工程任务交底、设计图纸交底、检修标准交底、施工及安全措施交底；组织落实、资金 落实、检修方案落实、材料落实、检修 技术资料及工具落实,机,-设施、设备状态标志,GMP规定：与设备连接的主要管道应标 明管内物料名称、流向，生产设备应有 明显的状态标志.因此，在生产过程中应做好设施、设备 的状态标志。其目的是做到“我不伤害 自己，我不伤害别人
28、，我不愿意被别人 伤害”。,机,-设施、设备状态标志,案例：在某厂，切药机切断操作人员的手指头 的事件。当时设备正处于清洁，却未悬 挂状态标志，一实习生误取下切药机上 飞轮的钢管，结果导致事故发生。由此可见，状态标志对我们非常重要，它可以有效的防止差错的发生。设备的状态标志一般分为四类：,机,-设施、设备状态标志,设备的使用状态标志维修 正在或待修的设备（红色字体）。完好 指设备性能完好，可以正常使用的状态运行 设备正处于使用状态（绿色字体）。封存 处于闲置的设备（红色字体）。设备的清洁状态标志清洁 设备、容器等经过清洗处理，达到洁净的状态（绿色字体）。待清洁 设备、容器等未经过清洗处理的状态
29、（红色字 体）。,机,-设施、设备状态标志,设备状态卡,维修,完好封存,设备状态卡设备状态卡设备状态卡,运行,清洁状态卡清洁清洁人：清洁日期：有效期至：,清洁状态卡待清洁,2、机器,二、厂房、设施、设 备,2、机器,二、厂房、设施、设备,防止机器对药品生产造成 污染的GMP基本要求归 纳为：,符合要求的清洗、清洁设备设备的设计、选型、安装、改造和维 护必须符合要求符合要求的润滑剂、冷却剂等规范设备的清洁消毒方法,3、料,药品生产，是将物料加工转换成产品的一 系列实现过程。产品质量基于物料的质量，形 成于药品生产的全过程。可以说，物料质量是 产品质量先决条件和基础。物料：原料、辅料、包装材料等,药品生产的全过程是从物料供应商的选择，到,物料的购入、储存、发放和使用（生产），直 至用户。,3、料,一、物料管理基础物料管理的目标：
