1、JIA多关节少关节诊疗规范标准乌鲁木齐儿童医院 风湿免疫科诊疗规（2015）幼年特发性关节炎(多少关节型)一、前言幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是一组不明原因，以慢性关节滑膜炎为主要特征，或伴有各组织、器官不同程度损害的慢性、全身性疾病。JIA国流行病学资料匮乏，国外报道发病率约00070401，国外调查女多于男，国住院病例调查男多于女。JIA有明显家族聚集趋势，但没有发现与致病直接相关的单个基因变异。JIA病因与发病机制不明，普遍认为是一组与遗传特质、免疫紊乱、环境因素高度关联的异质性疾病。诊断与诊断标准JIA的诊断需耗时数周至数月，且
2、确诊前需进行大量鉴别诊断。与美国JRA诊断相比，国际风湿病联盟(ILAR)有关JIA诊断定义中将少关节型分为持续型和扩展型，增加了银屑病性关节炎与附着点炎症相关关节炎和未分类关节炎等亚型；与欧洲JCA相比，将少关节型分为持续型和扩展型，去掉强直性脊柱炎，增加了与附着点炎症相关关节炎和未分类关节炎亚型。五、辅助检查目前没有一项实验室检查对JIA诊断有确诊价值，以下辅助检查仅为判断疾病活动度及鉴别诊断的指标。(一)免疫学实验室检查JIA患儿存在免疫功能紊乱，但很多检测结果得不到有效重复和多中心RCT的证实，这表明目前尚未发现公认一致的JIA免疫学发病机制，某些免疫学指标仅有助于判断疾病活动性、鉴别
3、诊断及分型。1类风湿因子(RF)：RF系抗自身免疫球蛋白抗体，与成人型类风湿关节炎(RA)发病有密切关系，成人IgM型RF阳性检出率可达80，而在JIA总体阳性率不足15，仅见于RF阳性多关节型JIA病例，RF阳性可能提示预后不良。2抗核抗体(ANA)：ANA检测不能确定或排除JIA诊断。JIA患儿ANA阳性表达仅与发病年龄偏小、不对称性关节炎、虹膜睫状体炎有关。3抗环瓜氨酸肽抗体(ACCP)：JIA患儿中ACCP阳性率在215，远低于成人RA的63，因此难以作为JIA诊断的筛选手段。但RF阳性多关节型JIA患儿中ACCP阳性率可高达57。HLADR4阳性多关节型患儿ACCP阳性率高于HLA-
4、DR4阴性患儿，且与多关节型发病、病程和关节破坏严重程度有关，提示ACCP阳性可能与JIA预后不良有关。4其他：既往有文献报道抗核周因子抗体(APF)。及抗角蛋白抗体(AKA)012在幼年关节炎诊断中的价值，但无统一意见，目前已不常用。(二)非免疫学实验室检查JIA患儿多有红细胞沉降率(ESR)加快，外周血白细胞计数增多、c反应蛋白(CRP)水平升高等，提示炎症活动性，而无诊断特异性。如果白细胞、粒细胞、血小板及ESR突然下降，提示JIA并发巨噬细胞活化综合征(MAS)的可能。(三)影像学检查1X线检查：JIA早期(病程1年)X线多显示其软组织肿胀、骨质疏松、关节滑膜炎、关节面骨膜炎等，更晚才
5、能见到关节面软骨破坏、关节腔变窄、畸形、骨质破坏等征象。2核磁共振成像(MRI)：MRI能更早全面评估骨关节病变：滑膜、关节积液，软骨、骨、韧带、肌腱、腱鞘及骨髓水肿等病变，被视为早期JIA诊断的敏感手段“。3超声学检查：能够安全、准确地显示关节渗出液、滑膜增厚、软骨浸润和变薄而辅助诊断JIA。活动期JIA受累关节积液明显增加，滑膜明显增厚，与缓解期和正常对照组间均有明显差异。4骨密度检测：JIA整个病程中均存在骨质丢失及骨密度降低，且日后发生骨质疏松的风险显著增加。早期监测骨密度变化并适时干预治疗有利于JIA的恢复。六、疾病活动度与预后不良因素1目前临床上多采用两个评分系统来判断JIA关节功
6、能、疾病活动度、疗效与预后，即美国风湿病学会儿科(ACRPediatrics)标准引和欧洲风湿病协会(EULAR)的DAS(disease activity score)标准。2ACR 2011年发表的JIA诊治建议中，把疾病活动度分为低、中、高3度，分度主要参考要点归纳如下：活动性关节炎数占原病变关节数的比例；ESR和(或)CRP动态变化；医师对疾病活动的整体评价(大致按310、510、710的整体水平分度)；家长对患儿健康状况的整体评价(大致按210、410、510整体水平分度)。3ACR 2011年JIA诊治建议中提出的预后不良因素简要归纳如下J：具有髋关节或颈椎关节炎；其他关节炎伴长期
7、炎症指标升高；影像学骨、关节侵蚀或关节间歇狭窄；RF(+)，ACCP(+)；持续6个月以上明显的全身症状(发热、炎性指标、有皮质激素全身性给药指征)。七、药物治疗1非甾体抗炎药(NSAIDs)：NSAIDs不能延缓或阻止关节破坏，但能减轻疼痛、肿胀等炎症症状。各种NSAIDs间有效性差异不明显，且各类药物的副作用基本相似，因此不能将两种NSAIDs联合使用。该类药物一般在数天起效，多数在3个月症状明显改善。2IA。个体之间总疗程的差异很大，取决于疗效与副作用的判断与取舍。目前还无法预测个体对某种NSAIDs是否有效。几种常用NSAIDs循证医学评价如下：布洛芬：剂量3040 mg(kgd)，与
8、阿司匹林疗效相似，主要副作用为消化道不适，一般较轻。萘普生与美洛昔康：萘普生为非选择性COX抑制剂，剂量10 mg(kgd)，分2次口服。美洛昔康系选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，常用剂量01250250 mg(kgd)，每天1次。二者与布洛芬比较，在疗效、副作用与实验室指标方面并无明显差异。双氯芬酸：常用剂量为23 mg(kgd)。分别服用双氯芬酸、布洛芬和阿司匹林观察12周，3组疗效相当，前两组副作用比阿司匹林组少且轻。阿司匹林：常用剂量5080 mg(kgd)，分3次VI服。因服药次数频繁，需监测血浓度，当药物血浓度200斗gml时则较易出现副作用，易致肝损害或疑似并发瑞氏综合征
9、而不首先推荐使用。2改变病情抗风湿药(DMARDs)：单用NSAIDs不能延缓或阻止JIA病情发展，联合DMARDs治疗可稳定病情和减少关节破坏与致残率。2009年EULAR根据循证医学证据制定的类风湿关节炎治疗指南中特别强调早期使用DMARDs。甲氨蝶呤(MTX)：EULAR指南指出，对活动期成人RA患者治疗应首选MTX。6个月临床观察证据表明，每周服用中剂量MTX(1015 mgm2)是长期有效和安全的，比小剂量(每周5 mgm2)和安慰剂疗效好。服用大剂量MTX05 ms(kg周)并不增加疗效，肝毒性和细胞毒作用反增加，推荐同时联合NSAIDs治疗。MTX空腹服用较好，次日给予叶酸(用量
10、为MTX 25一50)可减少恶心、口腔溃疡、肝酶异常等，而不降低疗效。本建议推荐使用中剂量MTX(每周7510 mgm2)治疗，次日给予叶酸2550 mg口服以对抗其副作用。柳氮磺胺吡啶(SSZ)：在MTX有禁忌或不耐受时，替代MTX首选SSZ或来氟米特。在长达24周的RCT研究中，SSZ剂量50 ms(kg-d)显示对多关节炎、少关节炎型JIA有效，可明显减少其他DMARDs药物的应用，并维持长期的疗效旧。大样本观察与安慰剂组比较证明有效，副作用包括胃肠道反应，白细胞降低等。来氟米特：来氟米特治疗JIA与MTX相比，副作用无明显差别。为尽量避免药物毒副作用，本建议推荐对于年长儿常规剂量为03
11、 mg(kgd)，同时，密切监测感染、胃肠道反应及肝损害的发生。羟氯喹：可用于疾病的早期和轻微活动JIA，常与其他DMARDs药物联合应用31。B。常用剂量为46 mg(kgd)(最大剂量200 mgd)，不良反应少见，且多为轻微反应。但应注意药物所致的视网膜病变，建议每612个月进行1次眼科随访。其他DMARDs：对照研究显示单用金制剂或青霉胺等在治疗JIA时并无显著效果。此类药物因缺乏儿科领域系统研究及循证医学评价，目前已少用。3免疫抑制剂：严重、难治的JIA或对DMARDs有禁忌者，可联合或单用硫唑嘌呤、环孢霉素A(CsA)、环磷酰胺(CTX)等免疫抑制剂。CsA：在MTX耐药的JIA多
12、关节炎、少关节炎型患儿的治疗报道中有一定效果，但缺少对照研究。CsA也可用于少数重症全身型JIA，尤其在合并MAS的患儿。常用剂量46 mg(kgd)，需注意检测其血浓度，避免肾毒性及其他副作用发生。CTX：少见CTX治疗JIA多关节炎、少关节炎型及难治性全身型JIA的报道。有报道CTX治疗难治性RA有较好疗效。故本建议不推荐使用CTX治疗多关节或少关节型JIA。4糖皮质激素：在初始治疗中，糖皮质激素可与DMARDs短期联合使用，利于疾病的快速缓解。RA“强化治疗”的理念认为：“应依据病情活动度制订个体化的早期联合治疗方案，经密切随访，根据疗效及时调整用药，以使患者的病情活动度能在最快时间达临
13、床缓解，防止关节破坏及关节外损伤。因长期皮质激素使用带来感染及骨质疏松等风险增加，在非全身型JIA治疗时应谨慎选用。建议JIA少关节型一般不全身应用皮质激素，仅必要时用于关节腔注射或合并葡萄膜炎时局部应用激素眼药水；JIA多关节型在使用NSAIDs及DMARDs药物后如关节炎症仍活动，可短暂口服小剂量皮质激素，如给予泼尼松0510 mg(kgd)，症状缓解后即尽快减量停用。5钙剂治疗：文献报道以每Et口服1000 mg钙剂和400 U维生素D与安慰剂组对照，24个月后发现钙剂补充组全身骨密度较安慰剂组显著增加，因此建议早期适量补充钙剂可能改善JIA预后。6生物制剂：生物制剂已成为治疗RA的新里
14、程碑，在缓解炎症与阻止骨侵蚀方面均有突出作用，国外已批准依那西普应用于2岁以上JIA儿童。(1)EULAR 2009年RA指南中推荐生物制剂适应证归纳如下：对有预后不良因素(RFACCP阳性、早期骨侵蚀、病情快速进展、病情高度活动)的患者可考虑加用1种生物制剂；对MTX或其他DMARDs反应不佳者，均可考虑使用生物制剂；1种肿瘤坏死因子(TNF)-d抑制剂治疗失败者，应换另一种TNF抑制剂。总体而言，在缓解症状和体征方面，TNF抑制剂与MTX相似，而改善放射学进展方面，TNF抑制剂更胜一筹，二者联合治疗优于单用。(2)常用生物制剂依那西普(etanercept)：为重组人可溶性TNF受体融合蛋
15、白，能可逆性地与TNF一仪结合，竞争性抑制TNF作用。对MTX治疗反应差的JIA患者，推荐剂量04 mgkg，每周2次皮下注射与安慰剂对照组比较，在ACR儿科30改善及降低复发率方面有显著统计学意义(P001)。复发后继续依那西普治疗仍有效。对4岁以下JIA患儿使用依那西普治疗有效且具良好安全性，非全身型JIA疗效反应明显好于全身型患者。依那西普与MTX联合治疗难治性JIA观察显示：联合MTX组有效率明显高于单用依那西普组(P005)，联合治疗组的完全缓解率亦显著高于单用依那西普组(P001)。英夫利昔单抗(infliximab)：为人鼠嵌合的TNF一13单克隆抗体，可结合可溶性及膜型TNF。
16、在对常规药物疗效差、持续1年以上的活动性多关节炎型JIA患者，分别接受英夫利昔或依那西普治疗后发现：在各评估时点，二者在治疗达ACR儿科50、70改善的比例相近，提示两者治疗多关节炎型JIA疗效无明显差异111B。常用剂量36 ms(kg次)最大可10 mg(kg次)，分别于0、2、6周，以后每间隔8周使用，总疗程612个月。英夫利昔的副作用多发生在剂量3 mg(kg次)，静脉滴注时，而采用610 mg(kg次)剂量时副作用发生率反而减少，可能由于大剂量易产生免疫耐受41。IA。阿达木单抗(adalimumab)：为全人源化的TNF仅单克隆抗体。美国食品药品管理局(FDA)批准应用于4岁以上J
17、IA儿童。剂量每次24 mgm2，隔周1次，皮下注射，联合MTX治疗，达ACR儿科改善的比例高于阿达木单抗联合安慰剂组。其副作用主要为注射局部反应和感染，亦有少数 (41)发生严重结核或机会茵感染、狼疮、脱髓鞘病变及恶性肿瘤的报道H2。IA。使用英夫利昔和阿达木单抗后发生急性副反应并不常见且多为轻到中度，极少为严重反应。必要时可以采用皮质激素、抗组胺药等处理H纠。阿巴昔普(abatacept)：阿巴昔普是CTLA-4蛋白与人IgFc段的融合蛋白，通过与CD80CD86结合，抑制协同刺激信号的产生，从而抑制T淋巴细胞异常活化。对使用DMARDs及TNF拮抗剂治疗无效或不耐受的活动性JIA的治疗观
18、察，给予阿巴昔普10 ms(kg月)静脉注射，642达到ACR儿科30改善，且关节炎复发率明显低于安慰剂组(P5个：初始单用NSAIDs治疗12个月，仍有高度活动，加用DMARDs，首选MTX或来氟米特；最大耐受剂量MTX或来氟米特3个月仍高度活动或6个月仍低度活动，使用TNF拮抗剂；TNF拮抗剂4个月仍高度活动，换TNF制剂或T细胞调节剂，如阿巴昔普；多种TNF拮抗剂或阿巴昔普治疗仍有高度活动，或预后不良因素明显，可试用利妥昔单抗(rituximab)。(3)活动性骶髂关节炎：NSAIDs加MTX或SSZ治疗3个月无效，建议使用TNF拮抗剂。(4)有活动性全身症状但无活动性关节炎：不推荐用M
19、TX；活动度低无预后不良因素可单用NSAIDs；发热加其他症状，整体评估I7分，在使用NSAIDs两周后建议使用皮质激素；发热并有预后不良因素，建议用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)，皮质激素无效者也建议使用阿那白滞素。(5)有活动性关节炎但无活动性全身症状：活动度低，无预后不良因素单用NSAIDs；单用NSAIDs 1个月无效，加用MTX；最大耐受量MTX 3个月以上，仍中到高度活动，建议加阿那白滞素；使用MTX加TNF拮抗剂或阿巴昔普仍有中到高度活动，建议换阿那白滞素；使用TNF拮抗剂4个月仍高度活动，或中度活动伴预后不良因素，可直接加用阿那白滞素。2应用生物制剂的分组治疗
20、原则m1IA：关节受累4个有明显的关节炎，对MTX耐药，建议TNF拮抗剂；关节受累5个使用MTX 3个月或6个月仍低度以上活动，加TNF拮抗剂，仍效果不佳建议用阿巴昔普；活动性骶髂关节炎建议更早用TNF拮抗剂；全身型JIA伴活动性全身症状皮质激素无效后，建议选用阿那白滞素；全身型JIA伴活动性关节炎使用MTX 3个月后无效，建议用TNF拮抗剂或阿那白滞素。九、关节腔注射治疗一般认为对少关节型患者关节腔注射皮质激素有利于减轻炎症，改善关节功能。局部注射对膝关节炎有效，对腕关节炎症与安慰剂相比无明显差别，其原因是否与关节活动、负重等有关尚不清楚m1IA。不同糖皮质激素局部注射疗效不同。使用己曲安奈
21、德(triamcinolonehexacetonide，TH)与曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)治疗85例患儿130个关节比较发现，在6个月及12个月时前者疗效高于后者。应注意1年同一关节腔注射不宜超过3次，过多穿刺可并发感染，出现局部皮下组织萎缩、色素减退及皮下钙化；低龄儿关节腔注射涉及麻醉和精确定位问题，应在专科医生指导下进行。4列。十、自体干细胞移植治疗(autologous stem celltransplantation，ASCT)ASCT可作为传统药物和生物制剂治疗失败后的一种选择。ASCT前后需运用大剂量免疫抑制剂，故应特别警惕继发感染及引起MAS
22、等严重并发症。采取减少T细胞深度去除，移植前更好地控制系统疾病，移植后加强预防及抗病毒治疗，减缓激素递减的速度等措施可有效减少ASCT相关的并发症，降低死亡率。十一、生长迟缓与生长激素JIA患儿在诊治过程中常存在生长迟缓与发育落后，原因与原发病及长期使用糖皮质激素有关。近期证明，长期接受生长激素(GH)每周033 mskg治疗，有助于帮助JIA患儿提高生长速度，使其最终身高达标HIIB。如果在病程早期就接受重组人生长激素(rhGH)治疗(每周046 mskg)，甚至可以保持正常的生长速度和身高，虽然患儿对rhGH的耐受良好，但因大剂量糖皮质激素使用期间会影响GH的作用，故建议在风湿科及分泌专科
23、医师指导下适时选用，并应密切监测是否合并糖代异常。50。IA。十二、运动康复治疗运动康复治疗对JIA患者的价值尚在观察之中。循证医学证据表明JIA儿童实施有氧训练或者低强度运动不会使关节炎恶化，且能提高他们的体能、生活质量和各脏器的功能，但各种运动方式的价值和远期效果仍有待继续的研究评估”uB；使用有氧或无氧训练均能提高患者身体功能，但增加有氧训练的强度并不能增加治疗作用。参考文献1叶志中，博，何伟珍，主编儿童风湿病学：人民卫生出版社，2009：35-36，l 2 j Manners PJ，Bower CWorldwide prevalence of juvenile arthritiswhy
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