1、应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFRT790M突变方可使用本品治疗（详见【注意事项】）。剂量本品的推荐剂量为每日80 mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服本品1次，则应补服本品，除非下次服药时间在12小时以内。本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40 mg，每日1次。出现不良事件（AE）和毒性后的减量原则请见表1。表1. 出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原则靶器官不良事件a肺 间质性肺病/非感染性肺炎永久停用本品心脏至少两次单独的心电图检测提示QTc间期大于500 ms暂
2、停使用本品，直至QTc间期小于481 ms或恢复到基线水平（如基线值大于或等于481 ms）采用40 mg剂量重新开始用药QTc间期延长，并出现严重心律失常的症状或体征无症状性的左心室射血分数（LVEF）绝对值相对基线下降10%并低于50%暂停本品治疗最多4周。如果改善至基线LVEF水平，重新开始治疗。如果未改善至基线水平，永久性终止治疗。症状性充血性心力衰竭永久性中止本品治疗。其它 3级或以上不良反应暂停使用本品，最多可达3周如果暂停本品用药达3周后，3级或以上的不良反应已改善至0-2级 则可按原剂量（80 mg）或减量（40 mg）复用本品。如果暂停本品用药达3周后，3级或以上的不良反应未
3、下降至0-2级 永久停用本品 a 注：根据美国国家癌症研究院（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）第4.0版对临床不良事件的强度进行了分级。QTc：通过心率校正的QT间期特殊人群无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整（见【药代动力学】）。肝功能损害轻度肝功能损害（总胆红素正常值上限（ULN）且谷草转氨酶（AST）达1至1.5 x ULN；或总胆红素达1至1.5 x ULN，AST不限）患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用本品。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议中重度肝功能损害患者使用本品。（见【药代动力学】）。肾功能损
4、害轻中度肾功能损害患者使用本品时无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用本品的数据有限。终末期肾病（经Cockcroft 和 Gault方程计算的肌酐清除率（CLcr）20%）不良事件为腹泻（42%）、皮疹（41%）、皮肤干燥（31%）和指（趾）甲毒性（25%）。导致剂量减少或中断治疗的最常见不良事件为心电图QTc间期延长（2.2%）和中性粒细胞减少（1.9%）。2%或2%以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。本品治疗组4例患者（1%）出现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎（4例患者）和心脑血管意外/脑出血（2例患者）。本品治疗组5.
5、6%患者因不良事件而中止治疗。导致中止治疗的最常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。表2两项全球单臂研究中发生率10%的所有NCICTCAE*级别的不良事件及发生率2%的NCI CTCAE*3-4级不良事件不良事件奥希替尼N=411所有级别34级f%胃肠道疾病腹泻421.0恶心170.5纳差160.7便秘150.2口腔炎12皮肤病皮疹a41皮肤干燥b31指（趾）甲毒性c25瘙痒14眼病d18呼吸系统疾病咳嗽全身性疾病疲劳肌肉骨骼系统疾病背痛13中枢神经系统疾病头痛10感染感染性肺炎42.2血管事件静脉血栓栓塞e72.4* NCI CTCAE v4.0。a.包括下列皮疹类归
6、类术语的报告病例：皮疹、全身性皮疹、红斑疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、脓疱性皮疹、红斑、毛囊炎、痤疮、皮炎和痤疮样皮炎。b.包括皮肤干燥、湿疹、皮肤裂纹、干燥病。c.包括下列归类术语的报告病例：甲床疾病、甲床炎症、甲床触痛、甲床变色、指（趾）甲疾病、指（趾）甲毒性甲、指（趾）甲萎缩、指（趾）甲感染、指（趾）甲硬化、脆甲、甲脱离、脱甲、甲沟炎。d.包括干眼、视力模糊、角膜炎、白内障、眼刺激、眼睑炎、眼痛、流泪增加、飞蚊症。出现其它眼科毒性的患者1/100至1/10）；少见（1/1,000至1/100）；罕见（1/10,000至1/1,000）；极罕见（500msec的患者（心电图数据计算所得，并非已报
7、告不良事件的发生率）。j 表示实验室检查所见的发生率，并非已报告不良事件的发生率。 AURA 17 安全性数据总结在亚太地区II期研究（表4. AURA 17，参见【临床试验】）中获得了171名（其中148名为中国患者）既往接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用本品的亚太人群安全性数据，这些患者服用的剂量为每日80 mg。AURA 17的安全性数据与全球II期安全性数据一致。绝大多数不良反应的严重程度为1或2级。最常报告的ADR有：腹泻（29%）和皮疹（20%）。AURA 17研究中，CTCAE 3级以上不良事件的发生率为14%。在以每日80 mg的方案接受本品治疗的患者中，因AD
8、R减量的患者占0.6%。有1.2% 的患者因为不良反应或实验室检查异常而提前停药。表4.AURA 17 a研究期间报告的药物不良反应常见 （1.8%）d极常见 （29%）常见 （3.5%） 极常见 （20%）极常见 （17%） 0.6%常见 （7.6%）极常见 （13%）QTc间期延长i十分罕见 （0%）极常见 （65%）a 表中所列的数据基于AURA 17研究的首次数据截止日期。在此节点，所有患者均有机会接受18周（4.5个月）治疗；b 美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准第4.0版。d 共有1例CTCAE 5级事件（致死性事件）报告。i 表示QTcF 500msec的患者（心电图数据计算
9、所得，并非已报告不良事件的发生率）特定药物不良反应的描述间质性肺病（ILD） II期研究期间，有6.2%的日本裔患者出现了ILD，而非日本裔亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2%和2.4%。ILD或ILD样不良反应发生的中位时间为2.7个月（见【注意事项】）。QTc间期延长 AURAex和AURA2研究的411名患者中， 1名患者（0.2%）的QTc间期延长，并超过了500 ms，有11名患者（2.7%）的QTc间期较基线值延长了60 ms以上。对本品进行的一项药代动力学分析预测，QTc间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告（见【注意事项】
10、）。心肌收缩力改变 AURAex和AURA2研究中（N=411），具有基线和至少1次随访的LVEF评估的患者中2.4%（9/375）发生左心室射血分数（LVEF）下降10%，且下降至50%。老年患者在临床研究期间服用奥希替尼的患者中（N=411），有46%的年龄达65周岁或以上，有13%的年龄在75周岁或以上。和年龄较轻的受试者（470 ms） （见【不良反应】）。如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图（ECG）和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期500 ms的患者应暂时停
11、用本品，直至QTc间期=481 ms），此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。 AURAex和AURA2临床试验中，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中2.4%（9/375）发生左心室射血分数（LVEF）下降根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与本品有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要
12、考虑心脏监测包括LVEF功能测定。对驾驶及操纵机器能力的影响本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。【孕妇及哺乳期妇女用药】男女性避孕育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。此类患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限。动物研究提示本品具有生殖毒性（致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡，见【药理毒理】）。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品。哺乳目前尚不明确本
13、品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响（见【药理毒理】）。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。生育能力 目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示，本品对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力（见【药理毒理】）。【儿童用药】年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。【老年用药】临床试验中，411例患者中187例（45%）为65岁
14、或65岁以上，54例患者（13%）为75岁和75岁以上。基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示，与小于65岁的患者相比，在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反应的发生率较高（32% vs 25%），因不良反应剂量调整更频繁（23% vs 17%）。【药物相互作用】药代动力学相互作用强效CYP3A4诱导剂可导致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP底物的暴露量。可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质体外研究证实，本品主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。在临床药代动力学研究中，与200 mg每日两次伊曲康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著
15、性影响（曲线下面积（AUC）增加24%，Cmax下降了20%）。因此，CYP3A4抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类。可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质在临床药代动力学研究中，合并服用利福平（600 mg每日1次，共21天）会使本品的稳态AUC下降78%。同样，代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了82%和78%。建议应避免同时使用本品和CYP3A4的强诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）。CYP3A4的中度诱导剂（如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼）也可降低本品的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。当奥希替尼与
16、CYP3A的强诱导剂合并用药难以避免时，需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。停止服用CYP3A4的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg。本品禁止与圣约翰草合并使用 （见【禁忌】）。抑酸药物对奥希替尼的影响在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响。本品可与改变胃内pH值的药物合并使用，无需任何限制。服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质根据体外研究的结果，本品是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。在临床PK研究中，本品与瑞舒伐他汀（一种敏感的BCRP底物）合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了35%和72%。服用本品时，如果
17、患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。 （见【药代动力学】）。在临床PK研究中，本品与辛伐他汀（一种敏感的CYP3A4底物）合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了9%和23%。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。本品不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我们未对受孕烷X受体（PXR）调控的其它酶的相互作用进行过研究。【药物过量】I/II期临床研究期间，有少部分患者每日服用奥希替尼的剂量曾达到240 mg，但并未出现剂量限制毒性。在这些研究中，接受每日160 mg和240 mg的剂量本品的患者其典型的EGFR导致的AE（主要为腹泻和皮疹）的发生频率和严重程度较80mg剂量组出现了增加。但是在人体意外过量服药方面的经验还较为有限。其中的所有病例均为孤立的偶发事件，患者错误地加服了1次药物，并未出现临床后果。本品过量后，尚没有特殊的治疗。如果怀疑药物过量，则应暂停用药，并进行对症治疗。【临床试验】在全球范围进行了两项单臂、开放的临床研究，入组患有EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌且既往全身治疗（包括一种EGFR-TKI）出现进展的患者，分别为AURAex（II期扩展队列（n=201）和AURA2（
