1、生堡匿堂苤查!i 生!旦!旦筮堑鲞墓篁翅盟型丛1 4 堕i 些，盟业!些塑!：2 Q!i：y 堕：堑：!12 0 16 版W H O 淋巴肿瘤分类修订解读易树华邹德慧K e nH eY o u n g 邱录贵自2 0 0 8 年第4 版世界卫生组织(W H O)造血与淋巴组织肿瘤分类o(以下称2 0 0 8 版)发布以来，淋巴组织肿瘤的临床与基础研究取得巨大进展，有些类型的淋巴瘤需要重新定义，同时也报道一些新的亚型。2 0 1 6 年5 月1 5 日，2 0 0 8 版的主编S w e r d l o w 等拉。在B l o o d 杂志发表了新分类(以下称2 0 1 6 版)的修订说明。在此
2、基础上，我们查找了相关文献，通过对比2 0 0 8 版，对上述2 0 1 6 版分类修订说明中的主要更新内容进行了如下解读，以飨国内读者。一、成熟B 细胞肿瘤(一)慢性淋巴细胞白血病小细胞淋巴瘤(C L L S L L)2 0 0 8 版诊断标准：达到以下3 项标准可以诊断：(1)外周血B 淋巴细胞计数I 5 1 0 9 L；B 淋巴细胞 5 1 0 9 L 时，如存在C L L 细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断C L L。(2)外周血涂片中有特征性的表现：小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼
3、淋巴细胞5 5。(3)典型的免疫表型：C D l 9+、C D 5+、C D 2 3+、C D l 0 一、F M C 7 一、C I M 3“一、C C N D l 一；表面免疫球蛋白(s I g)、C D 2 0及C D 7 9 b 弱表达(d i m)0 1,3J。2 0 1 6 版更新诊断标准对第一项“B 淋巴细胞5 1 0 9 L，如存在C L L 细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断C L L”修改为“如果没有骨髓外病变，在淋巴细胞 5 1 0 9 L 时，即使存在血细胞减少或疾病相关症状也不诊断C L L”。2 0 1 6 版还强调“增殖中心(p r o l i f e r a
4、 t i v ec e n t r e，P C)”的临床意义：一些典型的C L L S L L 患者可见P C，3 0 的P C 可伴有细胞周期蛋白(c y c l i n)D 1 表D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 0 3 7 6-2 4 9 1 2 0 1 6 4 2 0 0 2作者单位：3 0 0 0 2 0 天津，中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心(易树华、邹德慧、邱录贵)；美国M DA n d e r s o n 癌症中心血液病理系(K e nH eY o u n g)通信作者：邱录贵，E m a i l：q i u l g i h c a m
5、s a c e n专家论坛达，表达M y c 蛋白。多项研究表明，伴有大的融合型或高增殖指数的P C 是C L L S L L 独立的不良预后因素。同时提出认识T P 5 3、N O T C H l、S F 3 8 1、A T M和B I R C 3 基因突变的潜在临床意义。(二)单克隆性B 淋巴细胞增多症(M B L)2 0 0 8 版诊断标准：M B L 是指健康个体外周血存在少量的单克隆B 淋巴细胞。诊断标准：(1)B 细胞克隆性异常；(2)外周血B 淋巴细胞 5 1 0 9 L；(3)无肝、脾、淋巴结肿大(所有淋巴结长径均1 5e m)；(4)无贫血及血小板减少；(5)无慢性淋巴增殖性
6、疾病(C L P D)的其他临床症状。根据免疫表型分为三型：C L L 表型、不典型C L L 表型和非C L L表型。对于后二者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤，4J。2 0 1 6 版变化：诊断标准仍不变，但强调需区分低计数型M B L 和高计数型M B L。如果外周血克隆性B 淋巴细胞 0 5X1 0 9 L 则为高计数型M B L。两者生物学特性不同，低计数型M B L很少进展，如果没有新的疾病进展证据，不需要进行监测。而高计数型M B L 生物学特性与C L LR a i 0 期患者类似，这部分患者应该每年常规随访。2 0 1 6 版提出“组织型M B
7、L”的概念，即“小淋巴细胞淋巴瘤”侵犯淋巴结，但没有明显的淋巴瘤进展特征，如某些实体肿瘤中可见淋巴结的“小淋巴细胞淋巴瘤”侵犯。一项回顾性研究表明，如果S L L C L L 侵犯的淋巴结但没有发现“增殖中心”，且c T 扫描淋巴结直径 5 0 阳性细胞为B C I _ 2 阳性标准。D E L 虽然被多数研究认为是预后差类型，但比H G B L 预后要好。因为抗C D 3 0 抗体的出现以及其良好的预期疗效，C D 3 0 可能成为D L B C L，N O S 的潜在治疗靶点，因此推荐在D L B C L 中检测C D 3 0 的表达。因此D L B C L 患者的免疫组化检测至少要包括C
8、 D 2 0、B C L 2、M Y C、C D l 0、B C L 6、M U M l 和C D 3 0。N G S 研究发现体细胞突变存在于所有D L B C L亚类，G C B 和A B C 型突变基因谱存在一定差异。两组共同存在的突变包括：T P 5 3，免疫监视相关基因B 2 M、C D 5 8，表观调控相关基因C R E B B P E P 3 0 0、K M T 2 D C(M L L 2 3)、M E F 2 B，以及活化性B C L 6 突变；G C B 型中更常见的有：甲基转移酶相关基因E Z H 2 突变、B C L 2 易位、细胞迁移调控因子G N A l 3突变。而在
9、A B C 型中常见的突变基因包括：M Y D 8 8、C D 7 9 A、C A R D l l、T N F A I P 3，主要活化B 细胞受体(B C R)T o l l 样受体(T L R)和核因子K B(N F-s：B)信号途径。虽然这些改变目前临床意义未知，但可能成为将来靶向治疗的重要参考因素。(八)E B 病毒(E B V)+D L B C L 和E B V+黏膜与皮肤溃疡(M C U)2 0 0 8 版分类中将“老年性E B V+D L B C L”作为一个暂定亚类，指发生于年龄 5 0 岁的非免疫缺陷患者，这部分患者预后较E B V D L B C L 差。但近年来认为E B
10、 V+D L B C L 在年轻患者中发现的越来越多，形态学谱系也被发现的更多，生存较初始认识时要好，因此2 0 1 6 版分类则将明确其为一个疾病实体，并将“老年”改为“非特指(N O S)”。N O S 强调需要其他合并E B V 感染的大B 细胞淋巴瘤不归入此类，如淋巴瘤样肉芽肿旧J。另外，将E B V+M C U 从E B V+D L B C L 中区分出来，作为一个新的暂定分类。因为M C U 具有自愈潜能，对传统治疗反应良好。M C U 可见于老年或医源性免疫缺陷患者。(九)B u r k i t t 淋巴瘤(B L)o近年来，N G S 技术的应用提高了对B L 发表机制的认识。
11、在B L 中，转录因子T C F 3 或其负向调控因子I D 3 突变率在散发性及免疫缺陷性B L 中高达7 0，在地方性B L 中亦有4 0，突变的T C F 3 可能通过活化B C R P 1 3 K 信号通路促进淋巴细胞增殖和生存，同时也调控c y c l i nD 3 的表达，c y c l i nD 3 在B L中的突变率也高达3 0。另外一个颇具争议的问题即是否存在M Y C 易位阴性的B L。有的研究表明部分形态学类似B L、甚至表型和G E P 也与B L 类似的淋巴瘤缺乏M Y C重排，但却有1 l q 的异常(1 l q 近端获得和端粒缺失)。与经典B L 比较，这部分患者
12、具有复杂核型，M Y C 表达低，表现出一定的形态学多形性，偶尔具有滤泡结构，常常呈结性表现。由于其临床过程类万方数据主堡匡堂苤查!Q!生!旦!i 旦筮堑鲞筮垒!翅盟型丛旦垦!i!：盟型!迪竺!：!：y 尘：堑：盟!：丝似于B L，虽然报道例数有限，W H O 新的分类仍将作为暂定的疾病整体命名为“伴1 l q 异常的B u r k i t t 样淋巴瘤”。(十)伴或不伴M Y C 和B C L 2 或B C L 6 重排的高侵袭性B 细胞淋巴瘤(H G B L)23在2 0 0 8 年版分类中，有一个暂定分类“介于D L B C L 和B L 之间的不能分类B 细胞淋巴瘤”，即B C L U
13、，界定一类高度侵袭性淋巴瘤，特征介于D L B C L 和B L。G E P 分析表明，在分子学B L 和非B L(大部分为D L B C L)中间确实存在一类中间类型，支持这种中间分类，但当时并未作为一个特殊实体对待。因此B C L U 的诊断标准模糊不统一，限制了其应用。随后的研究表明伴有M Y C 和B C L 2 和(或)B C L 6 重排的B C L U 和其他D L B C L 的基因突变特征介于D L B C L 和B L，支持其为一个独立分类。因此在2 0 1 6 版分类中，将所有伴M Y C 和B C L 2和(或)B C L 6 重排的L B C L 归入一个分类，命名为
14、“伴M Y C 和B C L 2 和(或)B C L 6 重排的H G B L”，但需要除外F L 和L B L，且形态学表现在诊断中应予以描述评论。B C L U 不再作为一个暂定命名。那些没有M Y C 和B C L 2 和(或)B C L 6 重排，但形态学介于D L B C L 和B L 之间淋巴瘤被重新命名为H G B L，N O S。新分类中并未明确指出哪些L B C L 应该进行荧光原文杂交技术(F I S H)检测，有的专家建议所有D L B C L 均应进行M Y C、B C L 2 和B C L 6 重排检测，而有的专家认为可在G C B 型和(或)形态学高侵袭性伴M Y
15、C+细胞 4 0 的患者中进行F I S H 检测。总之，2 0 1 6 版分类中伴M Y C 和B C L 2 和(或)B C L 6 重排的H G B L 可对应于原2 0 1 8 版中形态学表现为母细胞样淋巴瘤、B L、D L B C L B L、D L B C L 等亚型。二、成熟T 和N K 细胞淋巴肿瘤得益于G E P 和基因组相关研究，目前无论是对结性还是结外T 和N K 细胞肿瘤的理解均取得了一定进步，因此需要对一些分类进行修改并提出一些新的暂定分类。(一)结性T 细胞淋巴瘤1 外周T 细胞淋巴瘤，非特指型(P T C L，N O S)：原2 0 0 8 版的P T C L，N
16、 O S 中存在一类滤泡变异型，由于更为单一的形态学表现、相对特征的临床病理特征、细胞遗传学特征以及辅助性T 细胞起源(T F H)，在2 0 1 6 版中作为一个单独分类暂列，命名为滤泡性T 细胞淋巴瘤(F T C L)。但T F H 免疫表型不是F T C L 特有，血管免疫母细胞淋巴瘤(A I T L)被认为起源于T，H 细胞，2 0 一2 5 的P T C L，N O S 的基因表达谱为T F H 特征，部分原发皮肤C I M+小中等大小T 细胞淋巴瘤也具有T，H 免疫表型特征。从细胞起源上来说这些亚类可为“T，H 起源性淋巴瘤”，但不同亚类具有不同的临床特点，预后也不同，因此目前并不
17、将之归为一类，具有T，H 免疫表型特征的淋巴瘤仍归入各相应亚类J。2 0 1 6 版分类中将2 0 0 8 版P T C L，N O S 中具有T，H 特征患者另分类为“伴T，H 表型的结性外周T 细胞淋巴瘤”，作为暂定分类出现。剩下的P T C L，N O S 仍然是一个细胞遗传学、免疫表现异质性非常强的疾病，G E P 分析显示其特征与活化T 淋巴细胞相近。依据G E P 特征，可将其分为至少三个亚类：过表达G A T A 3、过表达T B X 2 1 和过表达其他细胞毒基因，其中过表达G A T A 3 基因者预后不良。但2 0 1 6 版分类对P T C L，N O S 的亚类区分不做
18、要求。2 A L K 阴性间变大细胞淋巴瘤(A L K A L C L)：A L K A L C L 在2 0 0 8 版中作为暂定亚类存在，由于对其发病机制和病理特征辨别认识的提高，2 0 1 6 版分类将其作为一个独立分类。其中J A K S T A T 3 信号通路组成性活化是A L K A L C L 的重要遗传学事件。但A L K A L C L 也是一组异质性疾病，其中发生D U S P 2 2 和I R F 4 位置的6 p 2 5 重排患者形态学更均一，通常缺乏细胞毒颗粒，预后良好；而发生T P 6 5重排的患者病程则表现为侵袭性。乳腺种植物相关A L C L：这是2 0 1
19、6 版分类中新增的暂定分类，表现为乳房种植物周围渗出相关的纤维囊，淋巴瘤中位发生时间为盐或硅胶种植后1 0年左右。大多数情况下肿瘤细胞仅局限于肿胀的血清液体中，不侵犯纤维囊，此时一般推荐采取保守的治疗方式，去除填充物和囊。如果肿瘤细胞侵犯纤维囊，则可能出现淋巴结侵犯和系统性播散，可能需要化疗。(二)原发皮肤T 细胞淋巴瘤1 淋巴瘤样丘疹病(L y P)：强调临床鉴别。L y P 是原发皮肤的C D 3 0 阳性淋巴增殖性疾病的一类，典型表现为数个可自愈的皮肤丘疹-结节状损伤，在2 0 0 8 版中L y P 共有A(组织细胞性)、B(蕈样霉菌病样)和C(间变大细胞样)三型，2 0 1 6 版中
20、增加了D、E 型以及伴6 p 2 5 染色体重排的L y P。D型组织学上类似于原发皮肤的侵袭性嗜上皮性C D 8+细胞毒性T 细胞淋巴瘤，E 型组织学上则沿血管扩散性生长的大块溃疡，常为单发，直径1 4c m万方数据不等，肿瘤细胞为小到中等大小，表达C D 3 0，常表达C D 8，类似于侵袭性淋巴瘤，但常可自愈。虽然伴6 p 2 5 重排的L Y P 累及的基因位点也为D U S P 2 2 一I R F 4，组织学与侵袭性T 细胞淋巴瘤(A L K A L C L)相似，但却并不发生播散性皮肤病变或皮肤外病变。因此这3 个亚型L y P 的鉴别非常重要，因为其组织学与侵袭性T 细胞淋巴瘤
21、相似，但临床上类似其他亚型的L y P。2 原发皮肤末端C D 8+T 细胞淋巴瘤：避免过度治疗。原发皮肤末端C D 8+T 细胞淋巴瘤是一个新的暂定分类，专指侵犯耳朵的结节性皮肤损害，组织学为高度侵袭性淋巴瘤表型，但临床表现为惰性，肿瘤细胞为D 3+C D 8+C D 4 一，不符合其他皮肤T 细胞淋巴瘤的分类标准，应避免过度治疗。3 原发皮肤C D 4+小中等大小T 细胞增殖性疾病：“降级”分类。该型在2 0 0 8 版中为暂定命名为“原发皮肤C I M+d,中等大小T 细胞淋巴瘤”，多项研究认为其细胞为T，H 表型，但缺乏结性T，H 淋巴瘤的重现性突变，大部分患者为局限性病变，系统性病变
22、非常少见，常为惰性临床过程，对于大多数患者局部保守性治疗即可MJ。最近认为这类淋巴瘤可能是皮肤对某些不明原因长期刺激的局部克隆性反应，尚不满足肿瘤的诊断标准，因此在2 0 1 6 版分类中将其命名为皮肤C D 4+b 中等大小T 淋巴细胞增殖性疾病。(三)肠病相关性T 细胞淋巴瘤(E A T L)2 0 0 8 版分类中E A T L 分为两型(I 和型)，其中I 型细胞形态多样，局限于腹腔，主要见于欧洲北部人种，在2 0 1 6 版直接命名为E A T L。2 0 0 8 版分类中I I 型仅占1 0 一2 0，主要发生于腹腔外部位，细胞形态单一，多表达C D 8、C D 5 6 和M A
23、P K，亚洲人和西班牙人多见，在2 0 1 6 版分类中被暂定为“单形性嗜上皮性肠道T 细胞淋巴瘤(M E I T L)”。涉及M Y C 的8 q 2 4 染色体获得见于相当部分M E I T L，大部分E A T L 表达T 细胞受体(T C R)俚9，也存在表达T C R y 8 者。胃肠道惰性T 淋巴细胞增殖性疾病，多数为C D 8+或少部分C D 4+，可累及单个或多个胃肠道部位，但呈惰性病程，注意与侵袭性T 细胞淋巴瘤鉴别，这类淋巴瘤对化疗反应差，应避免大剂量化疗，无症状者可不特殊治疗。(四)E B V 阳性T 和N K 细胞淋巴瘤旧oE B V 阳性T 和N K 细胞淋巴瘤最常见
24、的病理类型是结外N K T 细胞淋巴瘤，鼻型，该型在2 0 1 6 版中无变化。2 0 0 8 版分类中“儿童E B V 病毒阳性T 细胞增殖性疾病”主要包括两个亚类：“儿童系统性E B V阳性T 细胞增殖性疾病”和“水痘疱疮样淋巴瘤”。这两个亚类主要见于亚洲人种和美洲中南部和墨西哥本地人种，目前均作为独立疾病出现于2 0 1 6 版分类中，但两者名称有所变化。2 0 0 8 版中“儿童系统性E B V+细胞增殖性疾病”在2 0 1 6 版中更为“儿童系统性E B V+T 细胞淋巴瘤”，强调其临床的爆发性、侵袭性临床病程，常伴有噬血细胞综合征，此时需要与E B V 相关的噬血细胞性淋巴组织增生
25、症(H L H)进行鉴别，H L H 对H L H 9 4 方案反应良好，也不是肿瘤性疾病。2 0 0 8 版中“水痘疱疮样淋巴瘤”在2 0 1 6 版分类中更名为“水痘疱疹样淋巴增殖性疾病”，由“淋巴瘤”更为“淋巴增殖性疾病”是为了强调其与慢性活化性E B V 感染的关系，以及临床过程的多样性，该病即可表现为局限性惰性的皮肤病变，也可出现发热、肝脾淋巴结肿大，伴或不伴皮肤表现，出现系统性症状时常为侵袭性病程。总之，2 0 1 6 版淋巴肿瘤分类较前版并未做根本性改变，但强调了各亚类的细胞分子生物学标记在诊断、治疗指导及预后判断中的作用，从而使得诊断更加趋于疾病本质；同时也强调了病理与临床的紧
26、密结合，综合进行诊断与治疗策略的制定，以免造成不必要的过度治疗，值得在临床实践中遵循。参考文献【1JS w e r d l o wS H，C a m p oE，H a r r i sN L e ta 1 W H OC l a s s i c a t i o no fT u m o u mo fH a e m a t o p o i e t i ea n dL y m p h o i dT i s s u e s fM 1 2 0 0 8e d L y o n：I A R C 2 0 0 8 2S w e r d l o wS H。C a m p oE，P i l 耐S A e ta 1 T h
27、 e2 0 1 6r e v i s i o no ft h eW o r l dH e a l t hO r g a n i z a t i o nc l a s s i f i c a t i o no fl y m p h o i dn e o p l a s m s J B l o o d，2 0 1 6，1 2 7(2 0)：2 3 7 5-2 3 9 0 D O I：1 0 1 1 8 2 b l o o d 2 0 1 6-o l 6 4 3 5 6 9 3 中华医学会血液学分会，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2 0 1 5
28、 年版)J 中华血液学杂志，2 0 1 5，3 6(1 0)：8 0 9 8 1 3 D O I：1 0 3 7 6 0 e m a i i s s n 0 2 5 3-2 7 2 7 2 0 1 5 1 0 0 0 1 4 中华医学会血液学分会，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国B 细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识(2 0 1 4 年版)J 中华血液学杂志，2 0 1 4，3 5(4)：3 6 3 7 0 D O I：1 0 3 7 6 0 c m a i i s s n 0 2 5 3-2 7 2 7 2 0 1 4 0 4 0 2 8 5 H uS，Y o u n gK H，K o n
29、 o p l e vS N e ta 1 F o l l i c u l a rT c e l ll y m p h o m a：am e m b e ro fa ne m e r g i n gf a m i l yo ff o l l i c u l a rh e l p e rT c e l ld e r i v e dT c e l ll y m p h o m a s J H u mP a t h o l，2 0 1 2，4 3(1 1)：1 7 8 9 1 7 9 8 D O I：1 0 1 0 1 6 j h u m p a t h 2 0 1 2 0 5 0 0 2(收稿日期：2 0 1 6-0 6 1 9)(本文编辑：赵景辉)万方数据
