1、中华风湿病学杂志2 0 1 1 年 6 月第 1 5 卷第 6 期 C h i n J R h e u m a t o 1 J u n e 2 0 1 1，v 0 1 1 5 N o 6 抗磷脂综合征诊断和治疗指南 中华医学会风湿病学分会 1 概 述 抗磷脂综合征(a n t i p h o s p h o l i p i d s y n d r o m e，A P S)是一种非 炎症性 自身免疫病，临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠(妊娠早期流产和中晚期死胎)和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体(a n t i p h o s p h o l i p i d a n t i b
2、o d y，a P L)，上述 症状可以单独或多个共同存在。A P S可分为原发性 A P S和继发性 A P S，继发性 A P S多见 于系统性红斑狼疮(S L E)或类风湿关节炎(R A)等 自 身免疫 病(悉尼标准建议不用原发性和继发性 A P S这一概念，但 目 前的文献多仍沿用此分类)。此外，还有一种少见的恶性 A P S (c a t a s t r o p h i c A P S)，表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成 多器官功能衰竭甚至死亡。原发性 A P S的病因目前尚不明 确，可能与遗传、感染等因素有关。多见于年轻人，男女发病 比率为 1：9，女性中位年龄为 3 O岁。2
3、 临 床 表 现 2 1 动、静脉血栓形成：A P S 血栓形成的临床表现取决于受 累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一或多个血管累 及，见表 1。A P S的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉 血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和 视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜 及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿，肢体 动脉血栓会引起缺血性坏疽，年轻人发生脑卒中或心肌梗死 应排除原发性 A P S可能。2 2 产科表现：胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，可引起 习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。典型的 A P S流产常发生于妊娠 1 0周以
4、后，但亦可发生得更早，这与 抗心磷脂抗体(a n t i e a r d i o l i p i n a n t i b o d v，a C L)的滴度无关。A P S 孕妇可发生严重的并发症，早期可发生先兆子痫，亦可伴有 溶血、肝酶升高及血小板减少，即 H E L L P综合征。2 3 血小板减少：是 A P S的另一重要表现。2 4 A P S相关的肾病：主要表现为肾动脉血栓 狭窄、肾脏缺 血坏死、肾胜高血压、肾静脉的血栓、微血管的闭塞性肾病和 相关的终末期肾病统称为 A P S相关的肾病。2 5 其他：8 0 的患者有网状青斑，心脏瓣膜病变是晚期出 现的临床表现，严重者需要做瓣膜置换术。
5、此外，A P S 相关的 神经精神症状包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、吉兰一 巴雷综合征、一过性球麻痹等，缺血性骨坏死极少见。3 实验室检查 3 1 a P L的血清学检查 D O I：1 0 3 7 6 0 c m a J i s s n 1 0 0 7 7 4 8 0 2 0 1 1 0 6 0 1 2 4 07 诊 治 指 南 表 I A P S血栓的临床表现 3 1 1 狼疮抗凝物(L A)：L A是一种 I g G I g M型免疫球蛋白，作用于凝血酶原复合物(Xa、Va、C a 及磷脂)以及 T e n a s e 复 合体(因子a、V I II a、C a 2 圾 磷脂)，在体外能延长
6、磷脂依赖的凝 血试验的时间。因此检测 L A是一种功能试验，有凝血酶原时 间()、激活的部分凝血活酶时间(A P 1 r r)、白陶土凝集时间(K C T)和蛇毒试验，其中以K C T和蛇毒试验较敏感。3 1 2 a C L：目前标准化的检测方法是以心磷脂为抗原的间 接酶联免疫吸附试验(E L I S A)法，国际上对 I g G和 I g M型 的 a C L的检测结果的表述单位为 G P L(1 g m l 纯化的 I g G型 a C L的结合抗原活性)和 MP L(1 g m l 纯化的 I g M型 a C L的 中华风湿病学杂志 2 0 1 1 年6 月第 l 5 卷第 6 期 C
7、 h i n J R h e u m a t o 1，J u n e 2 0 1 1，V o 1 1 5，N 0 6 结合抗原活性)。3 1 _ 3 抗 B 2 一 糖蛋白 1(13 2 一 G P 1)抗体：用纯化的 13 2 一 G P 1为 抗原的E L I S A法检测抗 B 一 G P 1 抗体，该抗体与血栓的相关 性 比a C L强，假阳性低，对诊断原发性 A P S的敏感性与 a C L 相近。3 1 4 其他：如血、尿常规，红细胞沉降率(E S R)，肾功能等常 规检查，此外检查抗核抗体、抗可溶性核抗原(E N A)抗体和其 他自身抗体以排除其他结缔组织病。3 2 其他检查 3
8、 2 1 超声检查：血管多普勒超声有助于外周动、静脉血栓的 诊断；M型超声、切面超声则有助于心瓣膜结构和赘生物的 检测；B超还可监测妊娠中、晚期胎盘功能和胎儿状况。3 2 2 影像学检查：影像学检查对血栓评估最有意义，动静脉 血管造影可显示阻塞部位，磁共振成像(MR I)有助于明确血 栓大小和梗死灶范围。3 2 3 组织活检：皮肤、胎盘和其他组织活检表现为血管内栓 塞形成，一般无淋巴细胞或白细胞浸润，同样肾活检也表现 为肾小球和小动脉的微血栓形成。4 诊断要点 原发性 A P S的诊断主要依靠临床表现和实验室检查，还 必须排除其他 自 身免疫病和感染、肿瘤等疾病引起的血栓。至今国际上无统一的诊
9、断标准。4 1 分类标准：目前诊断 A P S 最常用的分类标准，见表 2，抗 1 3 2 一 G P 1 抗体已被列入 2 0 0 6年悉尼标准。悉尼 A P S分类标准 为了提高诊断特异性，对血栓和病态妊娠的临床表现进行了 定义：血管栓塞需影像学的依据，如为小血管的栓塞，组织学 还必须证实血管壁附有血栓，但没有显著炎症反应；对于病态 妊娠有了明确的定义，同时要排除母亲解剖、激素异常及双亲 染色体异常。4 2 鉴别诊断：单从临床表现或实验室检查很难确诊原发性 A P S。一个有中高滴度 a C L或 L A阳性的患者，并有以下情况 应考虑 A P S可能：无法解释的动脉或静脉血栓；发生在 不
10、常见部位的血栓(如肾或肾上腺)；年轻人发生的血栓；反复发生的血栓；反复发作的血小板减少；发生在妊娠中 晚期的流产。静脉血栓需与蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺陷 症、血栓性血小板减少性紫癜、纤溶异常、肾病综合征、阵发性 夜间血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药相关的血栓等疾病 相鉴别。动脉血栓需与高脂血症、糖尿病血管病变、血栓闭塞 性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。需要注意的是 a P L的出现并不一定发生血栓，约 1 2 的 健康人中可以出现 l g G或 I g M类 a C L抗体阳性。梅毒和艾滋 病、L y me 病、传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有 9 3、3 9、2 0、2 0 的
11、a P L阳性率。一些药物如酚噻嗪、普鲁 卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥英钠、奎宁、普萘洛尔和 口 服避孕药也可以诱导出 a P L；另外，有一些恶性肿瘤如黑色素 瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现 a C L或抗 表 2 2 0 0 6 年悉尼国际 A P S 会议修订的分类标准 诊断 A P S 必须具备下列至少 1 项临床标准和 1 项实验室标准 a 临床标准 i 血管栓塞 任何器官或组织发生 1 次以上c 的动脉、静脉或小血管血栓，血栓必须被客观的影像学或组织学证实。组织学还必须证实血管壁附有血 栓，但没有显著炎症反应 2 病态妊娠 发生 1 次以上的在 1 O 周或 1
12、 0周以上不可解释的形态学正常的死胎，正常形态学的依据必须被超声或被直接检查所证实，或 在妊 娠 3 4 周之前因严重的子痫或先兆子痫或严重的胎盘功能不全 e 所致 1 次以上的形态学正常的新生儿早产，或在妊娠 l O 周以前发生 3 次以 上的不可解 释的 自发性流产，必须排除母亲解 剖、激素异 常及双亲染色体异 常 实验室标 准 1 血浆中出现 L A，至少发现 2 次，每次间隔至少 1 2 周 2 用标准 E L I S A在血清中检测到中 高滴度的 I g G I g M类 a C L抗体(I g G型 a C L 4 0 G P L；I g M型 a C L 4 0 M P L；或滴
13、度 9 9 的百分位 数)；至少 2 次，间隔至少 1 2 周 3 用标准 E L I S A在血清中检测到I g G I g M型抗 13 2 一 G P I 抗体，至少 2 次，间隔至少 l 2 周(滴度 9 9 的百分位数)注：a A P S 的诊断应避免临床表现和 a P L阳性之间的间隔 5 年。当共存遗传性或获得性引起血栓的因素时也能诊断 A P S，但应 注明(A)存在；(B)不存在其他引起血栓的因素。危险因素包括：年龄(男性 5 5 岁，女性 6 5 岁)；存在已知的心血管危险因素(如高血压、糖尿 病、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低、胆固醇降低、吸烟、心血管病早发的家族史、
14、体质量指数33 0 k g m 2、微量白蛋白尿、肾小球滤过率 6 0 m l m i n)、遗传性血栓倾向、口服避孕药、肾病、恶性肿瘤、卧床和外科手术。因此，符合 A P S 分类标准的患者应该按照血栓发生的原因分层。c过去发生的血栓可以认为是 1 项临床标准，但血栓必须是经过确切的诊断方法证实的，而且没有其他导致血栓的病因。n 浅表静脉血栓不包 括在临床标准中。e 通常可普遍接受的胎盘功能不全包括以下4 个方面：异常或不稳定的胎儿监护试验，如：非应激试验阴性提示有胎儿低 氧血症；异常的多普勒流量速度波形分析提示胎儿低氧血症，如：脐动脉舒张末期无血流状态；羊水过少，如：羊水指数5 c m；出
15、生体 质量在同胎龄儿平均体质量的第 l 0 个百分位数以下。r 强烈推荐研究者对 A P S患者进行分型：I l 项以上(任意组合)实验室指标阳性；a，仅 L A阳性；1 I b，仅 a c L阳性；1 I c，仅抗 13 2 一 G P I 抗体阳性 中华风湿病学杂志 2 0 1 1 年 6 月第 l 5 卷第 6 期 C h i n J R h e u m a t o l，J u n e 2 0 1 1，V o 1 1 5 N 0 6 B 2 一 G P 1 抗体阳性。5 治疗方案及原则 5 1 一般原则 对原发性 A P S的治疗主要是对症处理、防止血栓和流产 再发生。一般不需用激素或免
16、疫抑制剂治疗，除非对于继发 性 A P S，如继发于 S L E或伴有严重血小板减少(5 0 x l 0 L)或 溶血性贫血等特殊情况。抗凝治疗主要应用于a P L阳性伴有 血栓患者，或抗体阳性又有反复流产史的孕妇。对无症状的 抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗，见表 3。常用抗凝药物用法 如下。5 1 1 肝素及低分子量肝素(L M WH)：肝素是未分层的混合 物，相对分子质量在 3 0 0 0 5 7 0 0 0，L MWH是指用化学和酶学 方法将肝素裂解并提纯的一组相对分子质量在 4 0 0 0 6 0 0 0 的葡胺糖。L MWH与肝素相比有以下特点：半衰期长，肝素 为 1 h(0 4 2
17、5 h)，而 L M WH是它的 2 倍；抗血栓的作用 强，而抗凝作用弱；对血小板作用小；不易引起骨质疏 松。近年来肝素用量趋小剂量化，成人每日用量 1 5 0 0 0 U，临床上静脉或皮下注射使用。L MWH可以皮下注射，剂量为 2 5 0 0 3 0 0 0 U，一般每日 1 次；剂量较大时亦可 1 次 1 2 h。监测肝素治疗的实验室指标，通常用 A P，r I ，使肝素剂量 控制在健康对照的 1 5 2 0倍为宜。肝素过量引起出血，可以 用鱼精蛋白中和，1 m g鱼精蛋白可中和 1 0 0 U肝素，鱼精蛋 白宜缓慢滴注。5 1 2 华法令：华法令的抗凝机制是抑制维生素 K依赖的凝 血因
18、子的合成，因此由华法令过量引起的出血，可以用维生 素 K拮抗治疗。本药有致畸作用，孕妇禁忌。本药半衰期是 3 3 h，一般要服 1 2 2 4 h才能起作用，要从小剂量逐渐增加，初期给 2 5 5 m r d d，维持量因人而异，一般 3 0 出血风险加大，I N R 5 出血风险极 大。4 0 9 5 1 3 抗血小板药物：抗血小板药物能抑制血小板的黏附、聚 集和释放功能，防止和抑制血栓形成。可以选用：阿司匹林 抑制血栓素(T X A，)的产生，用法 5 0 3 0 0 m g d，或磺吡酮 0 2 g，每 日3 次；双嘧达莫抑制 C a 2+活性，增高血小板内 c A M P 的浓度，可与
19、阿司匹林合用，用法 2 5 5 0 m g，每 日3次；噻 氯匹定通过 A D P受体抑制血小板和纤维蛋白原连接，用法 O 2 5 g，每日1 2次。氯吡格雷可以抗血栓形成和纤维溶 解，与阿司匹林、肝素、非甾体解热镇痛药和华法令等药物同 时使用存在协同，需谨慎。剂量 7 5 m e g d，每 日1 次。5 1 4 羟氯喹：可以减少 a P L的生成，有抗血小板聚集作用，近期有研究提示它可以保护患者不发生血栓。不良反应有头 晕、肝功能损害、心脏传导系统抑制、眼底药物沉着等，但不良 反应比氯喹轻，发生率低。用法 0 2 0 4 g d。5 2 急性期治疗 急性期血栓可行取栓术 静脉血栓在 7 2
20、 h内手术，动脉 血栓在 8 1 2 h内行取栓术或血管旁路术。有手术禁忌者可以 溶栓，国内常用的药物有尿激酶、链激酶，溶栓后用肝素或华 法令抗凝治疗。但是临床经验提示溶栓药物对 A P S无助，因 为很快能发生再栓塞。5 3 慢性期治疗 在慢性期以口服抗凝治疗为主，长期抗凝治疗会降低血 栓的复发率，但亦会增加出血机会，应特别注意。抗凝治疗应 监测 I N R，对动脉血栓应控制在 2 5 3 0，静脉血栓则宜在 2 0 3 0。一般认为经 良好抗凝治疗仍有血栓发生的患者，可 加 用羟氯喹。5 4 妊娠期治疗 A P S孕妇应按以下情况处理：既往无流产史，或妊娠前 1 0周发生的流产，通常以小剂
21、量阿司匹林治疗；既往有妊 娠 1 0周后流产病史，在确认妊娠后，皮下注射肝素 5 0 0 0 U，每天 2次，直至分娩前停用；既往有血栓史，在妊娠前就开 始用肝素或 L M WH抗凝治疗，在妊娠期不用华法令；产后 治疗，由于产后 3个月内发生血栓的风险极大，故产后应该继 续抗凝治疗 6 1 2周；如果可能，在产后 2-3 周内可以把肝素 表3 A P S伴中 高滴度 a P L患者的治疗方案 临床情况 治疗 无症状 可疑血栓 反复静脉血栓 动脉血栓 初次妊娠 单次流产，5 0 x l 0 L 血 小板 5 0 1 0 9 的轻度血小板减少而不合并血栓的患 者，可以观察；对有血栓而血小板 1 0
22、 0 x l 0 9 L患者要谨慎抗凝治 疗；血小板 5 1 0 9 L禁止抗凝，可以用泼尼松 1 2 m g k g d ，大剂量静脉丙种球蛋白注射，4 0 0 m g ng，待血小板上升后抗 凝治疗。原发性痛风诊断和治疗指南 中华医学会风湿病学分会 1 概 述 痛风(g o u t)是一种单钠尿酸盐(mo 11 o s o d i u m u r a t e，M S U)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸 排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范 畴。痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发。肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损，也常伴发代谢 综
23、合征的其他组，如腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病 以及心血管疾病。原发性痛风由遗传因素和环境因素共同致病，具有一定 的家族易感性，但除 1 左右由先天性嘌呤代谢酶缺陷引起 外，绝大多数病因未明。继发性痛风发生在其他疾病(如肾脏 病、血液病等)过程中，或由服用某些药物，肿瘤放射治疗、化 学治疗等多种原因引起。本章主要介绍原发性痛风。痛风见于世界各地区、各民族，患病率有所差异，在我国 的患病率约为0 1 5 0 6 7，较以前有明显升高。2 临 床 表 现 9 5 的痛风发生于男性，起病一般在 4 0岁以后，且患病 率随年龄而增加，但近年来有年轻化趋势；女性患者大多出现 在绝经期以后。痛风的
24、自然病程可分为急性发作期、间歇发 作期、慢性痛风石病变期。2 I 症状和体征 2，1 1 急性发作期 发作前可无先兆，典型发作者常于深夜被关节痛惊醒，疼 痛进行性加剧，在 1 2 h左右达到高峰，呈撕裂样、刀割样或咬 噬样，难以忍受。受累关节红肿灼热、皮肤紧绷、触痛明显、功 能受限。多于数天或 2 周内自行缓解，恢复正常。首次发作多 侵犯单关节，5 0 以上发生在第一跖趾关节，在以后的病程 中，9 0 患者累及该部位。足背、足跟、踝、膝等关节也可受累。部分患者可有发热、寒战、头痛、心悸、恶心等全身症状，可伴 有白细胞升高、红细胞沉降率(E S R)增快。2 1 2 间歇发作期 急性关节炎缓解后
25、一般无明显后遗症状，有时仅有患部 D OI：1 0 3 7 6 0 c ma j i s s n 1 0 0 7-7 4 8 0 2 0 l 1 0 6 0 1 3 2 0 1 1 年 6 月第 l 5 卷第6期 C h i n J R h e u m a t o l，J u n e 2 0 1 1，V o 1 1 5，N o 6 5 6 恶性 A P S 本综合征常是骤然起病，原因可能与停用抗凝治疗、感染 和疾病活动所诱发。一般主张抗凝并同时使用较大剂量激素，必要时联合血浆置换、免疫吸附和静脉注射免疫球蛋白。其他 治疗如抗 C D 2 0抗体也可以使用。(收稿 日 期：2 0 1 1-0 3
26、 0 8)(本文编辑：臧长海)皮肤色素沉着、脱屑、刺痒等。多数患者在初次发作后 1-2年 内复发，随着病情的进展，发作次数逐渐增多，症状持续时问 延长，无症状间歇期缩短，甚至症状不能完全缓解，且受累关 节逐渐增多，从下肢向上肢、从远端小关节向大关节发展，出 现指、腕、肘等关节受累，少数患者可影响到肩、髋、骶髂、胸锁 或脊柱关节，也可累及关节周围滑囊、肌腱、腱鞘等部位，症状 和体征渐趋不典型。2 1 3 慢性痛风石病变期 皮下痛风石和慢件痛风石性关节炎是长期显著的高尿酸 血症未获满意控制，体内尿酸池明显扩大，大量 M S U晶体沉 积于皮下、关节滑膜、软骨、骨质及关节周围软组织的结果。皮 下痛风
27、石发生的典型部位是耳廓，也常见于反复发作的关节 周围，以及鹰嘴、跟腱、髌骨滑囊等处。外观为皮下隆起的大小 不一的黄白色赘生物，皮肤表面菲薄，破溃后排出白色粉状或 糊状物，经久不愈。皮下痛风石常与慢性痛风石性关节炎并 存。关节内大量沉积的痛风石可造成关节骨质破坏、关节周围 组织纤维化、继发退行性改变等。临床表现为持续关节肿痛、压痛、畸形、功能障碍。慢性期症状相对缓和，但也可有急性发 作。2 1 4 肾脏病变 2 1 4 1 慢性尿酸盐肾病：微小的尿酸盐晶体沉积于肾间质，特别是肾髓质部乳头处，导致慢性肾小管一 间质性肾炎，引起 肾小管萎缩变形、间质纤维化，严重者可引起肾小球缺血性硬 化。临床表现为尿浓缩功能下降，出现夜尿增多、低 比重尿、小 分子蛋白尿、白细胞尿、轻度血尿及管型等。晚期可致肾小球 滤过功能下降，出现肾功能不全及高血压、水肿、贫血等。2 1 4 2 尿酸性尿路结石：尿中尿酸浓度增加呈过饱和状态，在泌尿系统沉积并形成结石，在痛风患者中的发生率在 2 0 以上，且可能出现于痛风关节炎发生之前。结石较小者呈砂砾 状随尿排出，可无明显症状；较大者可阻塞尿路，引起肾绞痛、血尿、排尿困难、泌尿系感染、肾盂扩张、积水等。2 1 4 3 急性尿酸性肾病：血及尿中尿酸水平急骤升高，大量 尿酸结晶沉积于肾小管、集合管等处，造成急性尿路梗阻。临
