1、12015年美国甲状腺学会成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南解读：分化型甲状腺癌131I治疗新进展林岩松1，李娇1,21.中国医学科学院北京协和医院核医学科，北京 100730；2.青岛大学附属医院肿瘤科，青岛 山东 266021摘要近年来，分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)的发病率呈逐年上升趋势。美国甲状腺学会(American Thyroid Association，ATA)于2006年制定了成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南，以规范甲状腺结节和DTC的诊断和治疗。2009年ATA对该指南进行了首次更新(2009版指南)，近几
2、年有关甲状腺结节的诊断评估及处置和DTC手术、术后131I治疗等研究取得了长足进展，ATA于2015年再次更新了指南(2015版指南)。该文重点针对2015版指南的131I治疗相关更新内容进行解读。关键词2015年ATA指南；分化型甲状腺癌；131I治疗；研究进展 DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.01.001中图分类号：R739.63文献标志码：A文章编号：1007-3639(2016)01-0001-12The interpretation of 2015 American Thyroid Association Management Guidelines
3、 for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Carcinoma:New progress in radioactive iodine therapy of differentiated thyroid carcinoma LIN Yansong1,LI Jiao1,2(1.Department of Nuclear Medicine,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 1007
4、30,China;2.Department of Oncology,the Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266003,Shandong Province,China)Correspondence to:LIN Yansong E-mail:Abstract Recently,the morbidity of differentiated thyroid carcinoma(DTC)has increased annually.American Thyroid Association(ATA)published the ma
5、nagement guidelines for patients with thyroid nodules and DTC in 2006 林岩松，北京协和医院主任医师、教授，中国医学科学院博士生导师，北京协和医院核医学科副主任，兼任中国临床肿瘤学会(CSCO)甲状腺癌专业委员会主任委员、中华医学会核医学分会治疗学组副组长、国际原子能机构IAEA RAS6074项目中国区协调员。围绕分化型甲状腺癌病因探讨和131I靶向治疗前评估等进行系列研究，以第一或通信作者发表相关论著40余篇，其中SCI收录文章15篇，其创新性内容被业界最高影响因子杂志J Nucl Med录用并得到优先发表，为131I治疗
6、甲状腺疾病增加了来自中国的循证医学证据。中国癌症杂志2016年第26卷第1期 CHINA ONCOLOGY 2016 Vol.26 No.1基金项目：国家自然科学基金(81571714)；卫生行业科研专项(201202012)。通信作者：林岩松E-mail:2林岩松，等.2015年美国甲状腺学会成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南解读：分化型甲状腺癌131I治疗新进展放射性131I治疗作为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)术后重要的治疗手段之一，在降低患者复发率，改善生存方面起到了显著的作用。针对DTC术后131I治疗前的评估、指征把握
7、、剂量决策、治疗前准备及治疗后随访等，2009年美国甲状腺学会(American Thyroid Association，ATA)发布的成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南(简称2009版指南)已经做出较为全面的阐述和指导，并且首次全面引入了DTC术后复发风险分层系统以完善术后评估体系，这对于131I治疗指征的把握具有重要的指导作用；同时提出建立DTC的动态危险度评估的概念，以适时调整DTC的分期和复发风险度分层，修订后续的随访和治疗方案。随着近几年大量相关研究成果相继发表，有关DTC术后131I治疗的决策以及随访监测取得了长足进展，美国ATA于2015年再次适时针对相关热点部分更新了指南，
8、以期为临床治疗决策提供更全面的循证医学证据。本文重点针对2015年美国ATA发布的成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南(简称2015版指南)中有关DTC术后131I治疗前的评估、指征把握、剂量决策、治疗前准备及治疗后随访等部分的更新内容进行 解读。1DTC的术后评估甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、甲状腺滤泡癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)以及Hurthle细胞肿瘤由于在一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞的功能，如钠碘转运体(sodium/iodide symporter，NIS)的表达及摄碘的能力、分泌甲
9、状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)的能力、依赖于促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)生长的方in order to standardize their management.The ATA guidelines was updated for the first time in 2009 and its renewed version was completed in 2015 based on the considerable progress that had been made in the fields such as diagno
10、stic assessment and management of thyroid nodules,surgery and radioactive iodine therapy for DTC in recent years.This article tried to interpret the updated contents about radioactive iodine therapy for DTC in 2015 version of the guidelines.Key words 2015 version of American Thyroid Association Guid
11、elines;Differentiated thyroid carcinoma；Radioactive iodine therapy；Research progress式等，因此这类肿瘤被称为DTC1。多数DTC分化较好，侵袭性低，10年生存率较高，但部分组织学亚型，如PTC的实性亚型、弥漫硬化型、广泛浸润型FTC及低分化型甲状腺癌易发生血管侵犯甚至远处转移，复发率及死亡率均较高。DTC的治疗手段包括手术、术后选择性131I治疗、TSH抑制治疗及局部放化疗、靶向治疗等。其中131I治疗作为DTC术后重要的辅助治疗方法，在清除残余甲状腺及辅助治疗潜在微小残留癌灶甚至远处转移病灶等方面发挥重要作用
12、，而131I治疗决策主要是基于术后评估。1.1DTC术后死亡风险评估TNM分期美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)与国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control，UICC)联合制定的TNM分期系统一直被成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南推荐用于评估DTC患者的术后死亡风险，2009版指南 及2015版指南均肯定了其对预后的预测作用和诊疗的指导作用，推荐根据TNM分期制定个体化的术后治疗及随访方案，该分期亦有助于医疗专业人员准确掌握并与患者交流病 情2-3。由于该分期主要基于肿瘤局部
13、及远处的侵袭程度(癌灶大小及腺外侵犯程度pT，淋巴结转移pN，远处转移pM)，2015版指南特别强调了规范术后病理报告对准确分期及术后治疗决策制定的重要性。同时，也指出了目前TNM分期系统的不足之处，该系统未能将病理组织类型、BARFV600E和端粒酶反转录酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)等分子特征、远处转移部位及数目、转移病灶功能状态(如碘或葡萄糖代谢情况)及初始治疗的有效性等与肿瘤死亡相关的因素纳入评估范畴4。除了局部及远处侵袭程度外，年龄也是中国癌症杂志2016年第26卷第1期3TNM分期系统评估死亡风险的权重因素之一。Jonklaas等5
14、的研究提示，年龄较大的女性DTC患者预后较差主要是由于女性的性激素水平变化所致，并认为55岁以上患者的疾病特异性生存期(disease specific survival，DSS)不会受到性别的影响。其他研究亦显示DTC死亡风险是随着患者年龄的增长而呈逐渐连续升高趋势，并不存在特异性的年龄界值可对预后进行明确的分层6-7。基于此，2015版指南对目前DTC的TNM分期将45岁作为界值提出了质疑，但由于尚缺乏随机性前瞻研究的证据而未对其进行更新。1.2DTC术后复发风险评估随着超声等影像学诊断技术的进步以及对甲状腺体检的重视，更多的DTC患者得到了早期诊断及治疗。DTC具有侵袭性较低的特征，使得
15、肿瘤死亡风险仅为0.5/10万8-9。因此，研究者对于DTC预后的关注由死亡风险逐渐转向复发风险。鉴于TNM分期系统不足以预测其复发风险，2009版指南首次提出了复发风险分层的概念，根据术中病理特征如病灶残留程度、病理亚型、包膜及血管侵犯、淋巴结转移及术后刺激性Tg(stimulated thyroglobulin，sTg)水平和131I治疗后全身显像(post-treatment whole body scan，RxWBS)等权重因素将患者的复发风险分为低、中、高危三层(表1)2。这一分层系统使得核医学科医师开始从复发风险分层角度来对DTC患者进行131I治疗。近年来，大量研究发现，肿瘤大小
16、、淋巴结转移特征、血管侵犯程度及分子病理特征等均是预测DTC复发的重要因素。因此，2015版指南对影响复发风险分层的权重因素进行了修正和补充。1.2.1肿瘤大小对DTC复发风险的影响研究显示，对于癌灶局限于腺内的患者，其复发率随着肿瘤直径的增大和病灶的增多呈上升趋势。例如肿瘤直径小于1 cm的微小癌中单灶与多灶者复发率分别为1%2%和4%6%，而24 cm及4 cm以上者复发率分别为5%6%和8%10%10-12。据此，2015版指南细化了低中危分层肿瘤直径的界定(表1)。1.2.2颈部淋巴结转移侵犯程度对DTC复发风险的影响2009版指南将术中发现颈部淋巴结转移且无癌灶残留证据的患者列入中危
17、复发风险分层。近来研究显示，转移淋巴结的数目、大小及结外侵犯等因素也显著影响疾病的复发。Wu等13和Park等14证实淋巴结转移数目是预后的独立预测因素之一，超过3个淋巴结转移者的无复发生存率显著低于3个者(89.2%vs 98.5%)。DTC患者局部复发率随着淋巴结转移数目的增多及受累直径的增大而逐渐增 高15-16。此外，淋巴结外受累也是DTC患者疾病复发的独立预测因素之一(HR=12.597)，其 10年复发率最高可达38%13,17。基于以上证据，2015版指南将转移淋巴结的数目、受累直径及结外侵犯作为权重因素纳入复发风险分层体系(表1)。这一更新内容对手术及术后详实的病理报告提出了更
18、高的要求，同时有助于临床医师更明确地制定个体化术后治疗及随诊方案，既能有效地降低复发及死亡风险，又能避免过度治疗。1.2.3血管侵犯对DTC复发风险的影响血管侵犯与FTC的复发、远处转移及肿瘤相关死亡显著相关。对于PTC，伴有血管侵犯者的复发率亦显著高于无侵犯者(16%30%vs 3%15%)18-20。2009版指南将所有伴血管侵犯的DTC患者均纳入中危复发风险分层。而近期研究发现，FTC患者的复发及死亡风险随着血管侵犯的程度及范围的扩大呈显著上升趋势。受累血管数目较少(小于4个)且局限于血管内者复发率低于5%21-22；而血管累及病灶大于4个或侵犯至血管外者复发率高达30%55%22-24
19、。这提示广泛的血管侵犯对于FTC预后的预测作用不容忽视。基于此，2015版指南将血管侵犯程度纳入复发分层体系(表1)，强调对于合并广泛血管侵犯的FTC患者应积极地进行131I治疗，以期尽早降低其潜在复发及转移风险。4表 12009年与2015年ATA指南复发风险分层对比及不同临床病理特征DTC患者经初始治疗后的复发率Tab.1 Comparison of recurrence risk stratification in 2009 and 2015 ATA guidelines and the recurrence rate of DTC patients with different cli
20、nicopathological characteristics after initial treatmentRecurrence risk stratificationUpdated contents of recurrence risk stratification Recurrence rate of DTC patients with different clinicopathological characteristics2009 ATA guidelineUpdated contents in 2015 ATA guidelineClinicopathological chara
21、cteristicsRecurrence rateATA low riskWith all of the following:Added contents of PTC based on 2009 ATA guideline:Unifocal PTMC;Intrathyroidal encapsulated,FV-PTC;Intrathyroidal unifocal PTMC BARFV600Emutated;Intrathyroidal,4 cm，BARF wild type1%-2%No local or distant metastasesClinical N0 or 5 pathol
22、ogic N1 micro metastases(0.2 cm in largest dimension)pN1 without extranodal extension,3 LN involved2%All macroscopic tumor had been resectedIntrathyroidal,encapsulated follicular variant of papillary thyroid cancerMinimally invasive FTC2%-3%No tumor invasion of loco-regional tissues or structuresInt
23、rathyroidal,papillary microcarcinoma,unifocal or multifocal,including BRAFV600E mutated(if known)Multifocal PMC4%-6%The tumor did not have aggressive histology or vascular invasionAdded contents of well differentiated FTC:Intrathyroidal PTC，2-4 cm；pN1,5 LN involved；pN1,all LN0.2 cm5%If 131I was give
24、n,there were no RAI avid metastatic foci outside the thyroid bed on the first post-treatment whole-body RAI scanIntrathyroidal,well differentiated FTC with capsular invasion and no or minimal(4 foci)vascular invasionpT3,minor ETE3%-8%Intermediate riskWith any of the following:Added contents of PTC b
25、ased on 2009 ATA guideline:Intrathyroidal PTC,4 cm，BARFV600E mutated10%Microscopic invasion of tumor into the perithyroidal soft tissues at initial surgeryClinical N1 or 5 pathologic N1 with all involved LN3 cm in largest dimensionpN1,5 LN involved；cN120%Tumor with aggressive histology or vascular i
26、nvasionIntrathyroid,PTC,primary tumor 1-4 cm,BRAFV600E mutated(if known)PTC,vascular invasion15%-30%Cervical LN metastases or 131I uptake outside the thyroid bed on the RxWBS done after thyroid remnant ablationMultifocal papillary microcarcinoma with extrathyroidal extension and BRAFV600E mutated(if
27、 known)PTC,extrathroidal,BARFV600Emutated10%-40%ATA high riskWith any of the following:Added contents of PTC based on 2009 ATA guidelines:pN1,any LN3 cm pN130%Macroscopic tumor invasionPathologic N1 with any metastatic LN 3 cm in largest dimensionPTC,1 cm，TERT mutated BARFV600Emutated40%Incomplete t
28、umor resectionFTC with extensive vascular invasion(4 foci of vascular invasion)pN1 with extranodal extension,3 LN involved40%Distant metastases,and possibly-pT4a,gross ETE30%-40%Thyroglobulinemia out of proportion to what is seen on the posttreatment scan-FTC,extensive vascular invasion30%-55%PTC:Pa
29、pillary thyroid carcinoma;PTMC:Papillary thyroid microcarcinoma;FTC:Follicular thyroid carcinoma;FV-PTC;Follicular variant of papillary thyroid cancer;LN:Lymph node;ETE:Extrathyroidal extension;RAI:Radioactive iodine林岩松，等.2015年美国甲状腺学会成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南解读：分化型甲状腺癌131I治疗新进展中国癌症杂志2016年第26卷第1期51.2.4BARF
30、V600E等基因表达蛋白的分子特征对DTC复发风险的影响近年来，关于BARFV600E、TERT等分子特征与DTC侵袭性及预后关系的研究日渐深入。其中，BRAFV600E基因是目前研究最多的PTC特异性癌基因之一。研究发现，BRAFV600E基因突变不仅通过异常激活MAPK信号转导通路，参与PTC的发生、发展25-26，而且与PTC的多灶性、包膜侵犯、淋巴结转移、较晚的TNM分期等侵袭性病理特征以及复发、肿瘤相关死亡密切相关27-30；但仍有研究认为，BRAFV600E突变预测复发的灵敏度(65%)及阳性预测值(25%)较低，尚不足以作为独立因素纳入复发风险评估体系27。目前，2015版指南仅
31、将BRAFV600E基因突变与肿瘤大小、腺外侵犯等特征相结合纳入术后复发风险评估体系(表1)。除了BRAFV600E基因，TP53和TERT也是目前较为关注的与DTC不良预后相关的分子标志物。如TERT基因突变是DTC肿瘤相关死亡的独立预测因子(HR=10.35)，且与BRAFV600E突变同时存在时疾病复发率更高31。但因证据相对较少，2015版指南暂时未将其纳入复发风险评估系统。1.3动态评估治疗反应TNM分期及复发风险分层指导后续的131I治疗及TSH抑制治疗方案主要基于术前、术中及术后短期内获得的实时临床病理特征资料而进行的单时点静态评估。但我们更应考虑到伴随疾病自然转归及其对后续治疗
32、所做出的不同反应，患者的复发及肿瘤相关死亡风险在不断地发生变化。因此，建立连续动态危险度评估模式，根据随访过程中获得的新数据实时修正DTC的分期及复发危险度分层，将更有助于修订后续的随访和治疗方案，对患者实施个体化治疗。由于缺乏相关研究的支持，2009版指南虽提出了动态危险度评估的概念，但未能系统地制定动态评估的标准及方法。2010年，Tuttle等32根据甲状腺全切术及首次131I治疗后随访获得血清学Tg及Tg抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)及影像学(颈部超声、胸部CT及诊断性全身显像(diagnostic whole body scan，DxWBS)等数据对患
33、者疾病状态进行实时评估，并将其分为3种不同的治疗反应，即“疗效满意”(excellent response，ER)、“疗效尚可”(acceptable response，AR)和“疗效不满意”(incomplete response，IR)。其中，ER即血清学和影像学检查均无疾病存在证据，而IR即血清学和(或)影像学随访检查结果中有病灶存在的证据，提示疾病持续或复发(表2)。该动态评估方法最初仅用于评估初始治疗(甲状腺全切术及首次131I治疗)后随访2年之内的疾病状态，后经Vaisman等33的完善和修订，将临床转归情况分类由原来的3种治疗反应细化为4种治疗反应：ER、“疗效不确切”(indeterminate response，IDR)、“IR(血清学)”(biochemical incomplete response，BIR)、“IR(影像学)”(structural incomple
