1、 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 未经许可，禁止转载 证 券 研 究 报 告 行业深度研究报告 医药生物 肿瘤系列报告之三：以 CAR-T 为代表的细胞免疫治疗方兴未艾 行业评级 推荐 评级变动 首次评级 事事 项项 CAR-T 作为细胞免疫治疗方案，已在全球范围内吸引了包括学者、医生、患者、投资人的大量关注。本文首先系统性地介绍了 CAR-T 的原理、研发环节及技术壁垒、主要研发生产企业、面临的问题及发展方向；其次从技术、政策、市场情况等角度展现了我国细胞免疫治疗的现状；最后梳理了国内相关标的，目前 A 股上市公司中没有以细胞免疫治疗为主营业务的公
2、司，多是以参股形式涉足这一领域，而且给我们的感觉是出来的一个比上一个厉害，有特色。其实这反映了：1、国内 CAR-T 临床整体还处于起步阶段，公司各有特色；2、还有大量这样优秀和有特色的公司还未浮出资本市场水面。我们希望通过这篇报告，能对投资者鉴别和评估免疫细胞治疗标的投资价值有所帮助。主要观点主要观点 1.研发创新是研发创新是 CAR-T 技术的生命力技术的生命力。CAR-T 具有非 MHC 限制性和“一键激活”等优势，已在血液肿瘤上显现出治愈癌症的潜力，但在实体瘤治疗领域还任重道远。CAR-T 安全性和有效性的提高依赖于不断的研发创新，核心环节包括靶点选择、抗体筛选、CAR 结构优化以及基
3、因转染。国际 CAR-T 研发企业各有独门绝招，临床创新型企业的市值与其在研项目数量和研发进展呈正向关系。与生物医药巨头和其他技术平台（基因编辑等技术）合作已逐渐成为 CAR-T 研发公司的发展趋势。2.我国我国 CAR-T 潜在市场空间超千亿潜在市场空间超千亿。我国的细胞免疫治疗按照第三类临床医疗技术进行监管，CIK、DC-CIK 等传统项目具有收费标准，部分省份医保覆盖，从事这项技术服务的医疗机构和企业保守估计超过 500 家，已处于事实临床。目前 CAR-T 则越来越多地以临床试验的形式开展起来，2015 年我国 CAR-T 临床试验注册数量激增，超过前两年之和，并且多以实体肿瘤适应症为
4、主。我们预计 CAR-T疗法在我国的潜在市场空间至少在 1200 亿元-1600 亿元。3.投资建议：投资建议：我们判断随着细胞免疫治疗技术的不断发展，资本将不断向其倾斜，会有越来越多的相关标的浮出水面。上市公司参股的上市公司参股的 CAR-T 研发公司：研发公司：博生吉（安科生物）、科济生物（佐力药业）、上海细胞治疗工程中心（姚记扑克）具有渠道资源的具有渠道资源的 CIK 公司转型公司转型 CAR-T 研发研发：合一康（三板）CAR-T 研发一站式科研服务研发一站式科研服务：爱康得（未上市）、吉凯基因（澳洋科技）证券分析师：宋凯 执业编号：S0360515070002 电话：010-6650
5、0828 邮箱： 联系人：王逸萌 电话：010-66500915 邮箱： 联系人：王昊 电话：021-31217239 邮箱： 公司名称及代码公司名称及代码 评级评级 干货解读国务院印发 关于整合城乡居民基本医疗保险制度的意见 2016-01-13 从肿瘤诊疗的临床指南预判行业的发展趋势与投资机会 2016-01-18 医药生物行业报告：肿瘤系列报告之二：肿瘤放射医疗市场 2016-01-26 -15%23%62%100%15/02 15/04 15/06 15/08 15/10 15/122015-02-022016-02-01 沪深300 医药生物 相关研究报告 行业表现对比图(近 12
6、个月)推荐公司及评级 证券分析师 行业研究 医药生物 2016 年 02 月 01 日 行业深度研究报告行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 2 目 录 前言前言.6 一、最先进的细胞免疫治疗一、最先进的细胞免疫治疗CAR-T 技术技术.6（一）要看懂细胞免疫治疗先得了解的免疫学知识.6 1、几种重要免疫细胞的主要作用机制.7 2、强大的 T 细胞是如何被激活的？.7 3、肿瘤细胞逃逸的机制之一：下调 MHC 分子表达.8（二）CAR-T 技术的基本原理.8 1、越过 MHC 抗原提呈+“一键激活”.8 2、CAR-T 技术的三大优势.1
7、0（三）CAR-T 研发的技术壁垒.10 1、靶点选择是 CAR-T 有效性和安全性的基础.11 2、抗体 scFv 的筛选是 CAR-T 的核心技术.14 3、结构优化提高 CAR-T 的治疗效果.15 4、转染载体影响 CAR-T 制备稳定性和制备成本.16（四）CAR-T 研发公司技术梳理及临床进展.17 1、最早进入 CAR-T 研发领域的生物医药巨头诺华.17 2、CAR-T 研发的先锋Juno Therapeutics.18 3、CAR-T 研发新贵Kite Pharma.19 4、异体 CAR-T 第一家Cellectis.20 5、CAR-T 的安全开关创造者Bellicum.
8、21 6、美国 CAR-T 主要研发企业估值比较和合作情况.22（五）CAR-T 存在的一些问题及拟解决方案.24 1、安全性是 CAR-T 疗法的基础.24 2、有效性是 CAR-T 疗法的利刃.26 3、产业化是 CAR-T 技术未来发展的必经之路.27 二、我国细胞免疫治疗现状二、我国细胞免疫治疗现状.28 1、CIK 技术与 CAR-T 技术的区别.28 2、我国细胞免疫治疗按照第三类临床医疗技术监管.30 3、CAR-T 技术以临床试验形式开展.31 4、我国细胞免疫治疗政策发展趋势.32 5、细胞免疫治疗的潜在市场空间.33 三、相关标的三、相关标的.34 行业深度研究报告行业深度
9、研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 3 1、博生吉（安科生物参股）.34 2、科济生物（佐力药业参股）.34 3、上海细胞治疗工程中心（姚记扑克参股）.35 4、合一康（832521）.35 5、爱康得.36 6、吉凯基因.36 行业深度研究报告行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 4 图表目录 图表 1 免疫细胞由造血干细胞分化而来.6 图表 2 4 种重要免疫细胞对比.7 图表 3 T 细胞激活机制：MHC 抗原提呈（信号 1）+共刺激（信号 2）.8 图表 4 CAR-T 技术基本流
10、程.9 图表 5 CAR-T（嵌合抗原受体 T 细胞）“一键激活”原理示意图.9 图表 6 CAR-T 细胞利用抗原抗体机制直接识别肿瘤抗原（非 MHC 限制性）.10 图表 7 CAR-T 研发环节示意图.11 图表 8 CAR-T 主要靶点适应症及应用原理梳理.11 图表 9 美国 CAR-T 研发靶点选择分布.12 图表 10 中国 CAR-T 研发靶点选择分布.12 图表 11 白血病分类.13 图表 12 淋巴瘤分类.13 图表 13 我国发病率最高的前 10 种癌症均为实体瘤（1/10 万人）.13 图表 14 人源化 scFv 组合抗体文库构建示意图.14 图表 15 噬菌体展示
11、技术示意图.15 图表 16 四代 CAR 结构示意图.15 图表 17 共刺激信号的选择.16 图表 18 载体的选择.16 图表 19 不同载体系统的比较.17 图表 20 诺华 CAR-T 研发条线梳理.18 图表 21 JUNO 的 CAR-T 研发条线梳理.19 图表 22 Kite 的 CAR-T 研发条线梳理.20 图表 23 异体 CAR-T 制备流程图.20 图表 24 Cellectis 产品线梳理.21 图表 25 CID 安全开关示意图.21 图表 26 Bellicum 产品线梳理.22 图表 27 美国 CAR-T 主要研发企业市值比较.22 图表 28 CAR-T
12、 研发合作进程梳理.23 图表 29 双 CAR 结构增强 CAR-T 肿瘤识别的特异性.25 图表 30 “开关”结构调节 CAR-T 的治疗剂量.25 图表 31 第四代 CAR-T 以及免疫检查点抑制剂联合治疗提高有效性.26 图表 32 免疫检查点单抗帮助 T 细胞“松刹车”.27 行业深度研究报告行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 5 图表 33 PD-1 单抗作用机制示意图.27 图表 34 CAR-T 治疗的基本流程.27 图表 35 CAR-T 研发企业纷纷设立 GMP 工厂.28 图表 36 CIK（多种细胞因子诱导的
13、杀伤细胞）技术示意图.29 图表 37 CAR-T 与 CIK 的比较.29 图表 38 DC-CIK 技术示意图.29 图表 39 CIK 治疗各省收费情况（元/次）.30 图表 40 我国开展的 CAR-T 临床试验（clinicaltrials.gov 上注册的）.31 图表 41 开展 CAR-T 临床试验的主要流程.32 图表 42 细胞产品危险程度的分类.32 图表 43 细胞治疗产品与药品的异同.33 图表 44 我国 CAR-T 疗法潜在市场空间.33 行业深度研究报告行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 6 前言前言 随
14、着第 57 届美国血液学年会（ASH）上诺华公布了其 CAR-T 细胞疗法 CTL019 惊人的最新临床结果，本就火爆的肿瘤的细胞免疫疗法再一次引起市场的强烈关注。诺华的 CTL019 治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病的 II 期临床试验结果显示 59 例患者中有 55 例获得了完全应答，比例高达 93%。完全应答意味着患者的血项完全正常，检测不到肿瘤细胞，而这些患者都是之前已接受过标准疗法治疗没有应答或多次复发的，这再一次展示了细胞免疫治疗的巨大潜力。以 CAR-T 为代表的细胞免疫治疗是未来最有可能治愈癌症的武器。本文首先系统性地介绍了 CAR-T 的原理、研发流程及技术壁垒，主要研发生
15、产企业、未来技术发展方向；其次从技术、政策、市场情况等角度展现了我国细胞免疫治疗的现状；最后梳理了国内相关标的。我们判断随着细胞免疫治疗技术的不断发展，资本不断向其倾斜，越来越多的相关标的将会浮出水面。我们希望这篇通过这篇报告，能对投资者鉴别和评估免疫细胞治疗标的投资价值有所帮助。一一、最先进的细胞免疫治疗最先进的细胞免疫治疗CAR-T 技术技术（一）（一）要看懂细胞免疫治疗先得了解的免疫学知识要看懂细胞免疫治疗先得了解的免疫学知识 人体的免疫系统复杂而精密，众多免疫细胞各司其职，通过不同的机制保护机体健康。肿瘤细胞的产生是基因突变的结果，人的免疫细胞每时每刻都在清除着这些不正常的细胞，通常情
16、况下可以把它们扼杀在摇篮里。主要的免疫细胞都是由造血干细胞分化而成的，其中淋巴样干细胞分化为 B 细胞、T 细胞、自然杀伤细胞（NK）细胞等，而髓样干细胞则分化为巨噬细胞、粒细胞以及红细胞等。这些细胞在血液中循环，在需要的时候进入组织，通过各自不同的功能保护机体。图表图表 1 免疫细胞由造血干细胞分化而来免疫细胞由造血干细胞分化而来 资料来源:华创证券 行业深度研究报告行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 7 1、几种重要免疫细胞的主要作用机制几种重要免疫细胞的主要作用机制 巨噬细胞：巨噬细胞：机体的第一道防线，具有惊人的吞噬能力，平时搜
17、集组织内的有机废物，在机体受伤感染时猎食细菌，负责打扫其他免疫细胞战斗后的战场，吞噬凋亡的病毒感染细胞，属于非特异性免疫系统属于非特异性免疫系统。NK 细胞：细胞：机体的第一道防线，能够杀伤寄生虫、真菌、细菌、病毒感染细胞。它的杀伤机制包括直接释放穿孔素或颗粒酶、诱导凋亡，或是间接通过抗体依赖的细胞毒性作用。由于其广谱杀伤作用，因此也属于非特异性于非特异性免疫系统免疫系统。B 细胞：细胞：每个 B 细胞表面都有且只有一种 B 细胞受体（BCR），可以特异性识别其所对应的抗原，属于特异性属于特异性免疫系免疫系统。当 B 细胞遇到它的特异性抗原时，B 细胞被激活，产生大量针对这种抗原的抗体并释放到
18、血液和组织中。然后抗体去结合携带对应抗原的靶细胞，相当于给予一个“要消灭”的标记，从而方便巨噬细胞、NK 细胞等进行吞噬、杀伤。T 细胞：细胞：与 B 细胞相似，每个 T 细胞表面都有且只有一种 T 细胞受体（TCR），属于特异性免疫系统属于特异性免疫系统。当 T 细胞被激活后，将在体内大量克隆成一个“军队”，对靶细胞进行杀伤。T 细胞的两种主要亚型是细胞毒性 T 细胞（CTL）和辅助性 T 细胞（Th）。CTL 的杀伤机制包括直接释放穿孔素和颗粒酶、诱导凋亡等方式，是人体免疫系统最有力的杀伤工具。Th 可以释放细胞因子，对免疫功能进行调节，指导整个免疫战场。可以说 T 细胞是功能最强大的免疫
19、细胞，是杀伤肿瘤细胞最有力的武器。图表图表 2 4 种重要免疫细胞对比种重要免疫细胞对比 细胞细胞类型类型 巨噬细胞巨噬细胞 NK 细胞细胞 B 细胞细胞 T 细胞细胞 主要主要功能功能 吞噬组织内的有机废物、猎食细菌、凋亡的细胞，释放细胞因子 杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞、细菌、寄生虫和真菌 特异性鉴别外来病原体（细菌、病毒），并释放抗体 特异性识别被病毒感染的细胞，诱导其凋亡；释放细胞因子介导适当的免疫应答 免疫免疫类型类型 非特异性免疫 非特异性免疫 特异性免疫 特异性免疫 作用作用机制机制 吞噬+溶酶体 释放穿孔素/颗粒酶；诱导靶细胞凋亡；ADCC（抗体依赖的细胞毒性作用）通过抗体标记抗
20、原，诱导巨噬细胞、NK 细胞等进行杀伤、吞噬；结合病毒表面受体，阻止其进入细胞 释放穿孔素/颗粒酶杀伤靶细胞；诱导靶细胞凋亡 资料来源：华创证券 2、强大的强大的 T 细胞是如何被激活的？细胞是如何被激活的？T 细胞杀伤肿瘤细胞的必要前提是被激活并增殖，这个过程需要两条细胞信号通道共同作用，一条信号通道是TCR 与与 MHC 结合结合（信号（信号 1），激活，激活 T 细胞细胞；第二条信号通道是 T 细胞的 CD28 或 4-1BB 等表面蛋白与其受体相结合形成共刺激信号共刺激信号（信号（信号 2），刺激，刺激 T 细胞的增殖细胞的增殖。MHC 是绝大多数细胞表面上都存在的一种分子，叫做主要组
21、织相容复合体，它们就像细胞的“身份证”一样，向 T 细胞展示细胞内部的蛋白质片段，这个机制叫做抗原提呈抗原提呈。大多数细胞表面上存在的是 MHC I 型分子，主要提呈内源性抗原，也就是将细胞内部合成的蛋白质片段透过MHC 展现在细胞外侧，供细胞毒性 T 细胞（CTL）辨识。肿瘤细胞是基因突变的结果，肿瘤细胞的 MHC I 所提呈出的蛋白质片段也是不正常的，因此 CTL 的 TCR 与 MHC I 结合，借此识别出肿瘤细胞，并对其直接杀伤。行业深度研究报告行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 8 MHC II 型分子只存在于抗原提呈细胞表面
22、（APCs），所谓抗原提呈细胞主要是指巨噬细胞、树突状细胞（DC细胞）以及活化的 B 细胞，它们的特点是提呈效率非常高，而且提呈的是外源性抗原。比如巨噬细胞可以吞噬凋亡的肿瘤细胞，消化过后将肿瘤细胞的蛋白质片段通过 MHC II 提呈到细胞表面，供辅助性 T 细胞（Th）辨识。Th 的 TCR 与 MHC II 结合，让 Th 细胞了解到周围环境中存在肿瘤细胞，进而通过细胞因子的释放，召集并诱导其他免疫细胞增殖，调节整个免疫应答。TCR 的主要功能是识别结合 MHC 分子提呈的抗原，同时 TCR 与 CD3 分子结合进行信号转导。CD3 是一种跨膜蛋白，包含 5 种亚单位序列、链，其中链是受体
23、激活的蛋白酪氨酸激酶底物，当 TCR-MHC第一信号和共刺激信号同时存在时，链很快发生酪氨酸磷酸化，激活细胞内 AKT 信号传导途径，使细胞骨架蛋白改变以及核内转录因子活化，引起 T 细胞的激活并增殖，形成一群杀伤力强大的克隆群。因此，因此，MHC 抗原提呈机制和共刺激机制对于抗原提呈机制和共刺激机制对于 T 细胞的激活和增殖来说缺一不可。细胞的激活和增殖来说缺一不可。图表图表 3 T 细胞激活机制：细胞激活机制：MHC 抗原提呈（信号抗原提呈（信号 1）+共刺激（信号共刺激（信号 2）资料来源:华创证券 3、肿瘤细胞逃逸、肿瘤细胞逃逸的机制之一的机制之一：下调下调 MHC 分子表达分子表达
24、MHC 抗原提呈机制和共刺激机制确保了杀伤力强大的 T 细胞进行特异性识别，不造成误伤，但同时也让肿瘤细胞趁机形成了一种逃逸机制。肿瘤细胞在不断的发生发展中，逐渐适应体内的免疫环境，下调 MHC 分子的表达，甚至不再表达 MHC。这将导致 T 细胞不能通过检查“身份证”来识别它们，造成肿瘤细胞逃过免疫系统的监控，向恶性肿瘤演化。（二）（二）CAR-T 技术的基本原理技术的基本原理 1、越过越过 MHC 抗原提呈抗原提呈+“一键激活”“一键激活”CAR-T，又名嵌合抗原受体，又名嵌合抗原受体 T 细胞。细胞。治疗流程是从人外周血中分离出 T 细胞，在体外进行基因修饰，增强其肿瘤细胞识别能力，扩增
25、培养到一定数量后，回输患者体内。其中，在体外进行的基因修饰环节是 CAR-T 的核心。将设计好的 CAR 基因转入 T 细胞的基因组中，T 细胞就可以表达相应的 CAR 结构（嵌合抗原受体）。CAR 结构将使 T 细胞越过 MHC 提呈机制直接识别肿瘤细胞，同时获得共刺激信号，被“一键激活”。行业深度研究报告行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 9 图表图表 4 CAR-T 技术基本流程技术基本流程 资料来源:华创证券 具体来说，CAR 结构是将抗体中可以直接识别肿瘤抗原的可变单链区域 scFv（抗原受体）、共刺激信号（CD28）都“嵌合
26、”到 T 细胞的激活信号通路 CD3链上。图表图表 5 CAR-T（嵌合抗原受体（嵌合抗原受体 T 细胞）细胞）“一键激活”“一键激活”原理示意图原理示意图 资料来源:华创证券 利用抗原-抗体机制，CAR-T 细胞可以直接识别肿瘤细胞表面的抗原，相当于采用“人脸识别系统”来替代“检细胞可以直接识别肿瘤细胞表面的抗原，相当于采用“人脸识别系统”来替代“检查身份证”的查身份证”的 MHC 抗原提呈机制抗原提呈机制。这样，肿瘤细胞就不能通过下调 MHC 来逃避 CAR-T 细胞的追杀了。同时同时 CAR 结构中形成了“识别结构中形成了“识别-共刺激共刺激-激活”的信号转导通路，所以当抗体部分识别了肿
27、瘤细胞表面的抗原时，激活”的信号转导通路，所以当抗体部分识别了肿瘤细胞表面的抗原时，T 细胞同时获得“信号细胞同时获得“信号 1”又有“信号”又有“信号 2”，可以被“一键激活”了。”，可以被“一键激活”了。行业深度研究报告行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 10 图表图表 6 CAR-T 细胞利用抗原抗体机制直接识别肿瘤抗原（非细胞利用抗原抗体机制直接识别肿瘤抗原（非 MHC 限制性）限制性）资料来源:华创证券 2、CAR-T 技术的三大技术的三大优势优势 非非 MHC 限制性：限制性：这是 CAR-T 细胞的最大优势，通过抗原抗体结
28、合机制特异性识别肿瘤抗原，避免了肿瘤细胞通过 MHC 下调的逃逸机制；可识别的抗原种类多：可识别的抗原种类多：MHC 只能提呈蛋白质片段（多肽），而 CAR 的抗原抗体机制可以识别细胞表面的蛋白质、多糖、以及脂类蛋白，应用较为广泛。体内继续增殖“活的药物”体内继续增殖“活的药物”：CAR-T 细胞回输到患者体内后将有效识别肿瘤细胞，被激活并继续增殖，形成持续的杀伤力，而且还将通过释放细胞因子等方式召集数量更多、种类更全的免疫细胞来协同作战。这些性质使得 CAR-T 疗法与传统的药物、单抗以及小分子靶向药物等血药浓度会随时间下降的治疗方式比起来，具有更大的优势。可以说 CAR-T 是一种是利用人
29、体自身免疫细胞而制成的“活的药物”。（三）（三）CAR-T 研发研发的的技术壁垒技术壁垒 CAR-T 技术是靶向某一种抗原，而不是针对单一肿瘤疾病，因此靶点的选择是 CAR-T 有效性和安全性的基础。选定某一靶点后，需要针对抗原靶点进行抗体筛选，从而获得高亲和力和高特异性的 scFv，并对其进行 cDNA序列测定。获得了 CAR 结构中核心的 scFv 序列后，还需要构建合适的 CAR 并对其进行优化。最后将 CAR 基因组通过适当的载体转染 T 细胞，使 T 细胞表面稳定表达 CAR。在进行临床试验前，还需要对 CAR-T 细胞进行一系列的体内外验证。我们认为，CARCAR-T T 研发的技
30、术壁垒主要体现在四个方面研发的技术壁垒主要体现在四个方面：靶点的选择、抗体的筛选、：靶点的选择、抗体的筛选、CARCAR 结构的优化、基因的转结构的优化、基因的转染。染。行业深度研究报告行业深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 11 图表图表 7 CAR-T 研发环节示意图研发环节示意图 资料来源:爱康得公司网站，华创证券 Clinicaltrials.gov 网站是全球最大的临床试验注册网站，由美国国家卫生研究院和美国国立医学图书馆共同开通运营，全球范围内的临床试验都可以在这个网站进行注册。临床试验注册需要提供治疗的疾病、申请者、开发时期、
31、样本量、研究设计等信息，并定期更新试验现状。一般来说，如果是在美国境内开展的临床试验，FDA会要求在上面登记，而如果是在美国境外（比如中国）开展的临床试验，作为一种行业行为，就需要试验方主动申请披露一些相关信息，一来可以招募到更多的患者，二来也可以增加临床试验的公信力。下面我们会用到一些从 clinicaltrials.gov 上统计的数据来展现 CAR-T 的研发现状。1、靶点选择是、靶点选择是 CAR-T 有效性和安全性的基础有效性和安全性的基础 抗原靶点是 CAR 结构设计中的关键，是 CAR-T 细胞识别、杀伤不同种类肿瘤细胞的基础。肿瘤特异性抗原：肿瘤特异性抗原：特异性地在肿瘤细胞表
32、面表达，在正常组织中无表达，这是最理想的抗原。靶点抗原的特异性越高，CAR-T 细胞就越专一的针对特定的肿瘤细胞，对正常细胞不作用，从而使不良反应降低甚至没有。这种理想的抗原并不多，目前受到关注的有表皮生长因子受体 EFGRvIII 和前列腺特异性膜抗原 PSMA 等。肿瘤相关抗原：肿瘤相关抗原：在肿瘤细胞表面过度表达，在正常组织中低表达，目前大部分应用的肿瘤抗原靶点都是这种。肿瘤相关抗原可分为几种不同类型：免疫细胞的抗原通常与其抗原分化簇（CD）分型有关，包括 CD19、CD20、CD22、CD30、CD33 等；参与生长和分化信号的抗原，包括 CEA、表皮生长因子受体（EGFR、HER2）
33、、EPHA2 等；参与肿瘤血管生成的抗原，包括血管内皮生长因子（VEGF）、VEGF 受体（VEGFR）等；肿瘤支撑结构的肿瘤间质和细胞外基质抗原，包括纤维细胞激活蛋白（FAP）、tenascin 蛋白等。图表图表 8 CAR-T 主要靶点适应症及应用原理梳理主要靶点适应症及应用原理梳理 靶点靶点 适应症适应症 应用应用原理原理 CD19 非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病 CD19 在且仅在所有正常及恶性 B 淋巴细胞上表达，在造血干细胞和其他正常组织中不表达 CD20 慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤 CD20 在正常 B 细胞和 95%以上的 B 细胞淋巴瘤中表达，在造血干细胞和其他正常组织中不表达 CD22 急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤 CD22 普遍存在于正常 B 细胞及 B 细胞淋巴瘤上 CD30 霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤 CD30 表达在活化的
