1、 MDR： 对在抗菌谱范围内的3类或3类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）。在推荐进行药敏测定的每类抗菌药物中，至少1个品种不敏感，即认为此类抗菌药物耐药。 XDR： 除12类抗菌药物（主要指多黏菌素类和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药物类别耐药的确定同 MDR）。 PDR： 对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。2 耐药菌的表型测定 临床微生物实验室采用多种实验方法包括纸片扩散法、琼脂稀释法、微量肉汤稀释法或各种商品化检测系统，对临床分离菌进行药物敏感性检测。根据获得的药敏结果，分析不敏感（耐药及中介）抗菌药物的种类，判定菌株是否为MDR、XDR或PDR。
2、对于 XDR 菌株，尽可能测定抗菌药物对细菌的MIC值或纸片法测量抑菌圈直径，以作为联合抗菌药物选择及剂量确定的依据。细菌的某些特殊耐药机制对于判定是否为XDR 菌株有一定的预测作用，例如产碳青霉烯酶是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）的主要耐药机制，通过碳青霉烯酶的检测可确定细菌是否为CRE。碳青霉烯酶的检测方法分为表型检测及分子生物学检测，表型检测主要包括改良 Hodge试验、抑制剂法、双纸片协同法等，表型检测具有操作简单、经济实用等优点，易于在常规实验室开展，但不能快速报告结果，不能提供酶的具体型别 ；基于PCR及其测序是目前公认的检测碳青霉烯酶基因的“金标准”；此外，利用商品化微阵列
3、芯片或基质辅助激光解析电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）也可检测碳青霉烯酶。3 XDR-GNB的耐药机制肠杆菌科细菌XDR表型主要由产碳青霉烯酶引起，某些菌株可同时产超广谱内酰胺酶（ESBL）和/或AmpC酶，及存在外排泵过度表达或膜孔蛋白突变而导致耐药。鲍曼不动杆菌耐药机制复杂，通常同时具有多种耐药机制，包括产生多种内酰胺酶、细胞膜通透性降低和外排泵表达增高。 XDR铜绿假单胞菌通常由多种耐药机制共同作用所致，包括产生多种内酰胺酶（尤其是碳青霉烯酶）、外排泵高表达、靶位改变和外膜蛋白改变，生物膜的形成对抗菌药物的体内敏感性也有重要影响。嗜麦芽窄食单胞菌对多类抗菌药物如碳青霉烯类药物天然耐
4、药，存在多种染色体、质粒、转座子、整合子介导的获得性耐药机制 。4 XDR-GNB的流行病学特点4.1 XDR检出率高4.2 XDR检出率上升迅速 4.3 XDR检出率存在地区差异 4.4 XDR检出率存在病区差异 5 XDR-GNB感染的危险因素及临床特征 5.1 XDR肠杆菌科细菌感染 最常见的XDR肠杆菌科细菌为肺炎克雷伯菌，其次为大肠埃希菌等。常见感染部位为肺部、尿路腹腔、血流及皮肤软组织等。出现XDR肠杆菌科细菌感染的危险因素包括：严重原发病、老年人、近期广谱抗菌药物（特别是氟喹诺酮类和碳青霉烯类）的使用、入住 ICU、血液肿瘤等疾患、实质脏器或造血干细胞移植、外科大手术及留置导管及
5、引流管等。5.2 XDR不动杆菌属感染 XDR 不动杆菌属感染主要发生在 ICU 使用机械通气的患者，不动杆菌属为医院获得性肺炎（HAP）最常见分离菌，对碳青霉烯类耐药率高。痰培养检出不动杆菌属细菌需鉴别系感染或定植。鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺部感染、腹腔感染及留置导管感染等。5.3 XDR铜绿假单胞菌感染 铜绿假单胞菌常引起肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染和尿路感染等。XDR铜绿假单胞菌感染的易感因素包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张、住院时间长、使用机械通气、病情危重（APACHE评分16分）、不合理的抗菌药物单药使用等。氟喹诺酮类药物的使用是产生XDR 铜绿假单
6、胞菌感染的独立危险因素。5.4 XDR嗜麦芽窄食单胞菌感染 嗜麦芽窄食单胞菌常引起肺部感染、腹腔感染、尿路感染等，感染危险因素包括严重基础疾病、长期入住 ICU、辅助机械通气时间7 d、气管切开以及使用广谱抗菌药物（如碳青霉烯类、广谱头孢菌素和氟喹诺酮类）等。6 XDR-GNB感染的抗菌治疗6.1 XDR-GNB感染的抗菌治疗原则 临床标本中分离到XDR-GNB，特别是痰标本中培养出XDR鲍曼不动杆菌或嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应结合临床表现区分是感染还是定植，或为混合感染的病原菌之一。尽量根据药敏试验结果选择敏感抗菌药物；或选择呈中介或接近中介敏感或有较小抑菌圈的抗菌药物，大剂量联合治疗。联合
7、用药，XDR-GNB感染常需联合使用抗菌药物。根据药动学/药效学（PK/PD）原理优化给药方案，例如增加给药剂量、延长时间依赖性内酰胺类抗生素的滴注时间。肝、肾功能异常或老年患者，抗菌药物的剂量应适当减少；一些高血流动力学导致排泄快、高血容量患者需适当增加剂量。消除感染危险因素，积极处理原发疾病。抗菌药物治疗的疗程长短取决于感染的严重程度、患者的基础疾病、抗菌药物对XDR菌株的杀菌作用等多方面因素。6.2 治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物6.2.1 替加环素 为首个甘氨酰环素类抗菌药物。对CRE、XDR鲍曼不动杆菌等具抗菌活性。临床上主要用于XDR鲍曼不动杆菌、XDR肠杆菌科细菌所致的呼吸
8、道、皮肤软组织及腹腔等感染，常与头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合应用，国外常与多黏菌素联合。常用给药方案为首剂100mg，之后50mg 每12小时1次静脉滴注。主要不良反应为胃肠道反应。6.2.2 多黏菌素类 包括多黏菌素B及多黏菌素E（黏菌素）。多黏菌素类对各类XDRGNB具良好体外抗菌活性，与碳青霉烯类、喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、替加环素、多西环素等抗菌药物联合大多表现为协同抗菌作用。 多黏菌素类与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素、舒巴坦等联合，用于各类XDR-GNB 包括XDR铜绿假单胞菌、CRE 及碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗。该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发
9、生率较高，对于老年、肾功能减退等患者需特别注意进行肾功能监测。 国际上推荐的剂量为黏菌素甲磺酸盐（CMS）每日2.55mg/kg（按基质计），分24次静脉滴注。剂量换算为黏菌素100万U相当于黏菌素基质（CBA）30mg，相当于CMS80mg。多黏菌素B每日给药量为1.52.5mg/kg，分2次静脉滴注。6.2.3 舒巴坦及含舒巴坦的合剂 内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故含舒巴坦合剂对不动杆菌属具良好的抗菌活性。 （1）舒巴坦： 目前我国也有舒巴坦单药制剂，舒巴坦可与其他抗菌药物如碳青霉烯类合用 49 治疗XDR鲍曼不动杆菌引起的感染。 （2）头孢哌酮-舒巴坦： 常用剂量为3.0
10、g（头孢哌酮2.0 g舒巴坦1.0g）每8小时1次或每6小时1次，静脉滴注。治疗XDR鲍曼不动杆菌感染常与替加环素、米诺环素（或多西环素）、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。6.2.4 碳青霉烯类碳青霉烯类用于治疗CRE感染应符合以下条件： MIC8 mg/L，大剂量（如美罗培南2g每8小时1次）给药，延长每剂静脉滴注时间至23 h。对于XDR或PDR菌株，尽量测定碳青霉烯类的MIC值或抑菌圈大小，以供临床考虑碳青霉烯类是否可作为联合用药。常用的品种为美罗培南和亚胺培南，不包括厄他培南（因后者对不动杆菌属及铜绿假单胞菌无抗菌活性，同时每天1g的推荐剂量太低）。6.2.5 氨基糖苷类 有研究
11、显示氨基糖苷类单用治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染（80%为血流感染）取得较好的疗效，这类药物多与其他抗菌药物联合应用治疗XDR肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染。国内所用剂量大多低于国际推荐剂量，对于肾功能正常的XDR-GNB严重感染患者，推荐0.8g每天1次或分2次给药。用药期间应密切监测肾功能及尿常规。6.2.6 磷霉素 国内CRE菌株对磷霉素的敏感率为40%。但临床资料有限。磷霉素的给药剂量为8 g 每8小时1次或6g每6小时1次静脉滴注。在我国，磷霉素常与万古霉素联合治疗MRSA或肠球菌属感染。最常见的不良反应为低血钾。 6.2.7 四环素类 米诺环素对鲍曼不动杆菌具良好
12、抗菌活性。 米诺环素为少数几个推荐作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌药物之一。国内目前无米诺环素注射剂型，可使用口服片剂或多西环素注射剂（剂量同米诺环素）与其他抗菌药联合治疗XDR鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌感染，但临床资料很少。6.2.8 喹诺酮类 环丙沙星、左氧氟沙星对铜绿假单胞菌具良好抗菌活性，莫西沙星对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性优于环丙沙星和左氧氟沙星。喹诺酮类可与内酰胺类、氨基糖苷类、多黏菌素类等联合用于XDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。治疗XDR-GNB感染，环丙沙星每日0.61.2g，分23次静脉给药；左氧氟沙星成人常用量为每次0.5g或0.75g，每日1次静
13、脉滴注或口服；莫西沙星成人0.4g，每日1次静脉滴注。6.2.9 甲氧苄啶-磺胺甲恶唑 甲氧苄啶-磺胺甲唑对嗜麦芽窄食单胞菌具较好体外抗菌活性。甲苄啶-磺胺甲恶唑在国内只有口服片剂，通常每次2片，每日2次口服，治疗XDR-GNB感染可适当增加剂量，23片，每日23次口服；对留置胃管者，可鼻饲给药。6.2.10 其他 利福平体外对鲍曼不动杆菌具一定抗菌活性，可与碳青霉烯类联合用于XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗。6.2.11 新抗菌药物 Ceftolozane为与头孢他啶结构相似的新头孢菌素，对铜绿假单胞菌的抗菌作用增强。6.3 XDR-GNB感染的抗菌药物联合治疗方案 XDR-GNB细菌感染可供选
14、择的抗菌药物很少，该类细菌对替加环素及多黏菌素类的敏感率相对较高，但临床研究显示两者单用的治疗失败率均较高，应尽量避免单药应用。XDR-GNB感染通常采用2种或3种药物联合治疗，但临床资料多数为个例报告或小规模病例对照研究，尚需更多、更可靠的临床资料予以支持。7 XDR-GNB医院感染的防控7.1 手卫生 7.2 接触隔离7.3 主动筛查 7.4 环境表面消毒 7.5 去定植 7.6 抗菌药物临床应用管理 （1）严格掌握抗菌药物应用指征，通过分级管理限制抗菌药物使用，制定各医疗机构的治疗指南或方案，指导和规范抗菌药物的应用。 （2）制定合理的抗菌药物处方集，保证临床需要抗菌药物包括新抗菌药物的供应。
