1、登革热的一种严重类型，临床表现为严重出血、休克、严重脏器损伤等。束臂试验（tourniquet test）：又称为毛细血管脆性试验。在前臂屈侧肘弯下4 cm处画一直径5 cm的圆圈，用血压计袖带束于该侧上臂，先测定血压，然后使血压保持在收缩压和舒张压之间，持续8 min后解除压力。待皮肤颜色恢复正常时，计数圆圈内皮肤出现新的出血点数，新出血点10个为束臂试验阳性。血细胞比容（haematocrit，HCT）：又称红细胞压积，指红细胞在血液中所占容积的比值。输液过量（fluid overload）：重症登革热患者如静脉补液过多、过快或补液种类不恰当导致呼吸困难、呼吸窘迫或急性肺水肿、大量胸腔积液
2、和张力性腹水等表现。三、流行病学和预防（一）流行病学登革热患者、隐性感染者、带病毒的非人灵长类动物是登革热的主要传染源。登革热主要是经媒介伊蚊叮咬吸血传播。在我国传播媒介主要为白纹伊蚊和埃及伊蚊。人群普遍易感，感染后有部分人发病5,6。感染DENV后，人体会对同型病毒产生持久的免疫，但对不同型病毒感染不能形成有效保护。再次感染不同型别DENV会引发非中和性交叉反应抗体增加，引起抗体依赖增强作用（antibody dependent enhancement，ADE），这是引起重症登革热发病的一个重要机制，也是登革热疫苗研发的重要障碍之一7。登革热是世界上分布最广的虫媒病毒病，流行于全球热带及亚热
3、带地区，尤其是在东南亚、太平洋岛屿和加勒比海等100多个国家和地区8。登革热在过去的50年间发病率增加了30倍。据WHO估计全球约有25亿人口面临DENV感染风险，每年WHO各成员国报告的病例数高达320万例，已成为全球性的严重公共卫生问题和重大疾病负担9,10。尚无证据表明我国存在登革热地方性流行区。境外输入病例常年可传入我国各地，在华北以南、夏秋季伊蚊密度较高的季节，可导致本地感染病例发生和暴发流行。我国存在输入性病例和本地感染病例两种流行形式，输入性病例常年存在，病例主要来源地为缅甸、老挝、菲律宾、泰国等东南亚国家和地区11。我国自1978年广东省佛山市暴发登革热流行以来，广东、云南、海
4、南、福建、广西、浙江等省曾发生登革热暴发或流行11,12。1989年我国将登革热纳入乙类传染病疫情管理，2013年云南省边境地区首次发生重症登革热暴发疫情13，2014年广东等省区暴发大规模登革热疫情，全国报告病例4.6万余例，并出现较多重症病例，病死率为1.3/万，广东省等地区有呈现地方性流行的趋势14,15。近年来，我国登革热疫情有从热带亚热带的东南沿海向温带北方内陆地区蔓延的趋势，2013年河南省、2017年山东省均发生本地病例流行12,16。在东南亚等常年有登革热流行的国家，登革热呈地方性流行，发病人群以儿童、青少年为主，老年人因已有多次感染，会对DENV有一定的抵抗力，发病人群中性别
5、上表现为男性多于女性17。但中国登革热在各年龄组均有发病，发病人群主要为2050岁组，而男女性别分布差异无统计学意义，病例职业以家务、商业及待业为主18。（二）预防19登革热主要预防措施是防蚊灭蚊，切断传播途径，如杀灭成蚊，清除伊蚊的孳生地，做好个人防护，穿长袖衣裤，使用防蚊驱避剂等，同时及早发现患者（特别是发热5 d内的患者），并对患者实行防蚊隔离措施尤其重要。我国目前尚无登革热疫苗可用。推荐意见1：本病目前没有可使用的疫苗，早发现对防控有重大意义，因此询问病例的流行病学史很重要（B1）。推荐意见2：发病5 d内患者应采取防蚊隔离治疗措施，同时医院收治病房周围要立即杀灭成蚊，医务人员需穿长袖
6、衣裤，值班房安装纱门和纱窗等预防蚊虫叮咬（C1）。四、病原学和发病机制（一）病原学DENV是登革热的病原体，根据抗原性不同分为4个血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4），每种血清型DENV均可引起登革热和重症登革热1。DENV属黄病毒科（Flavivirade）黄病毒属（Flavivirus），黄病毒属成员还包括黄热病毒、西尼罗病毒、寨卡病毒、乙型脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、圣路易脑炎病毒等重要人类病原体。DENV基因组为长约11 kb的单股正链RNA，两端为非编码区，内部的单一开放读码框依次编码3种结构蛋白（C、prM/M和E）和7种非结构蛋白（NS1、NS2A、NS2
7、B、NS3、NS4A、NS4B和NS5）。DENV为球形颗粒，内部为由衣壳蛋白C和基因组RNA构成的核衣壳，外部为镶嵌有病毒结构蛋白prM和E的脂质双层膜，直径为4555 nm20。NS1是DENV编码的重要非结构蛋白，能够以细胞内、细胞膜和胞外分泌3种形式存在。临床研究发现，DENV感染患者急性期血清中存在大量NS1，可作为早期实验室诊断的特异性指标21。DENV对热敏感。超声波、紫外线、0.05%甲醛溶液、乳酸、高锰酸钾、龙胆紫等均可灭活病毒。病毒在pH值79环境中最为稳定，在70 或冷冻干燥状态下可长期存活。（二）发病机制DENV经伊蚊叮咬侵入人体后，在单核-巨噬细胞系统增殖后进入血液循
8、环，形成第1次病毒血症，然后再定位于网状内皮系统和淋巴组织中，在外周血单核细胞、组织中的巨噬细胞和肝脏的库普弗细胞内复制到一定程度，再次进入血液循环，引起第2次病毒血症。DENV与机体产生的特异性抗体结合形成免疫复合物，激活补体系统和凝血系统，导致血管通透性增加，血管扩张、充血，血浆蛋白及血液有形成分外渗，引起血液浓缩、出血和休克等病理生理改变。最近研究表明，DENV感染引起的细胞免疫作用及其产生的各种细胞因子介导免疫反应，影响病程进展及疾病的转归。同时病毒可抑制骨髓中白细胞和血小板生成，导致白细胞及血小板减少。出血机制可能是血小板减少及其功能障碍、凝血因子消耗所致6,20。由于缺乏理想的动物
9、模型，重症登革热发病机制至今尚未完全阐明。所有4种血清型DENV均能引起重症登革热。DENV二次感染所致的ADE、细胞因子风暴、病毒毒力变异等宿主因素与病毒因素在重症登革热发病机制中发挥重要作用22,23,24,25,26。重症登革热的病理生理改变主要是血管通透性增加和血浆外渗，并无明显的毛细血管内皮细胞损伤。血浆外渗是重症登革热的主要临床表现，在热退期，血浆大量进入腔隙中，血容量减少，血液浓缩，HCT增加，血压下降，最终导致休克。休克是由血浆外渗导致血容量减少的低血容量性休克，末端血管收缩导致肢端冰凉，高舒张压和脉压差降低，在休克代偿期舒张压的升高是为了维护心肌的灌注6,20。五、病程和临床
10、表现1,2,27登革热的潜伏期一般为114 d，多数59 d。登革热是一种全身性疾病，临床表现复杂多样。典型的登革热病程分为3期，即发热期、极期和恢复期。根据病情严重程度，登革热分为普通登革热和重症登革热两种临床类型。多数患者表现为普通登革热，可仅有发热期和恢复期，仅少数患者发展为重症登革热。（一）病程及临床表现1发热期：患者通常急性起病，首发症状为骤起高热，可伴畏寒，24 h内体温可达40 。除发热外，患者还可出现头痛，眼眶痛，全身肌肉、骨骼和关节疼痛，乏力，恶心、呕吐以及纳差，腹痛，腹泻等胃肠道症状。发热期一般持续37 d。于病程第36天在颜面、四肢出现充血性皮疹或点状出血疹，典型皮疹为四
11、肢的针尖样出血点，或融合成片的红斑疹，其中可见有散在小片的正常皮肤，如红色海洋中的岛屿，简称皮岛等。可出现不同程度的出血现象，如皮下或黏膜出血、注射部位瘀点瘀斑、牙龈出血、鼻出血及束臂试验阳性等。2极期：极期通常出现在病程的第38天。此时期，部分患者可因毛细血管通透性增加导致明显的血浆渗漏，可出现腹部剧痛、持续呕吐、球结膜水肿、四肢渗漏征、胸腔积液和腹水等，症状严重者可引起休克，出现如低体温、心动过速、四肢湿冷、脉搏细弱、脉压缩小或测不到血压等表现。随着休克加重和持续，发生代谢性酸中毒、多器官功能障碍和弥散性血管内凝血等，实验室检查可表现为进行性白细胞计数减少以及血小板计数迅速降低、HCT升高
12、以及白蛋白下降等。少数患者无明显的血浆渗漏表现，但仍可出现严重出血（如皮下血肿、消化道出血、阴道出血、颅内出血、咯血、肉眼血尿等），严重者可出现胸闷、心悸、心律失常、端坐呼吸，气促、呼吸困难，嗜睡、烦躁、谵妄、抽搐、昏迷、行为异常、颈强直，腰痛、少尿或无尿，深度黄疸等严重脏器损害的表现。重症登革热患者死亡通常发生于极期开始后2448 h。3恢复期：极期后的23 d，患者病情好转，胃肠道症状减轻，白细胞和血小板计数回升，进入恢复期。部分患者可见针尖样出血点，可有皮肤瘙痒。（二）重症登革热的高危人群1老人、婴幼儿和孕妇；2伴有糖尿病、高血压、冠状动脉性心脏病、消化性溃疡、哮喘、慢性肾病及慢性肝病等
13、基础疾病者；3伴有免疫缺陷病者。（三）早期识别重症病例的预警指征1退热后病情恶化或持续高热1周不退；2严重腹部疼痛；3持续呕吐；4胸闷、心悸；5昏睡或烦躁不安；6明显出血倾向（黏膜出血或皮肤瘀斑等）；7少尿；8发病早期血小板快速下降；9血清白蛋白降低；10HCT升高；11心律失常；12胸腔积液、腹水或胆囊壁增厚等。六、实验室和影像学诊断1,2,3,27（一）实验室诊断1血常规：白细胞和血小板计数减少，血小板计数下降幅度与病情严重程度呈正比。HCT升高提示血液浓缩28。2血生物化学检查：半数以上患者出现ALT和AST轻度到中度升高，且AST的升幅较ALT明显。部分患者B型尿钠肽（brain na
14、triuretic peptide，BNP）、心肌酶谱、肌钙蛋白、血肌酐升高等28。3病原学及血清学检测：应在病程早期进行DENV核酸或NS1抗原、或IgM/IgG抗体检测，有条件可进行病毒分型和病毒分离29,30。具体检测方法及意义如下：应用IgM捕捉酶联免疫吸附试验（Mac-ELISA）检测DENV IgM抗体。意义：IgM抗体阳性，表示患者新近感染DENV，适用于登革热早期诊断。应用间接ELISA检测DENV IgM抗体。表示患者新近感染DENV，适用于登革热早期诊断。酶联免疫法检测DENV NS1。阳性结果表示患者新近存在DENV感染，适用于登革热早期诊断。用免疫荧光法（FA/IFA）
15、检测DENV IgG。阳性结果只能说明受检者可能曾存在DENV感染，但血清抗体效价为180或以上者有诊断参考意义，若恢复期血清抗体效价比急性期血清抗体效价有4倍或以上增长可确诊最近存在登革病毒感染。TaqMan探针实时荧光PCR检测DENV RNA。此法为一种灵敏、特异、快速、低污染的DENV RNA检测方法，可定性或定量检测登革热患者早期血清中的DENV。反转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）检测DENV RNA及型别鉴定。此法可对早期病例进行DENV的检测及分型鉴定，基因扩增产物可进一步进行序列测定
16、和分析。C6/36白纹伊蚊细胞分离DENV。从患者血液、组织或成蚊中分离出DENV，可确诊存在DENV感染，经鉴定可确定病毒型别。临床标本的采集、保存及运送是关系到实验室检测结果准确性的重要环节，对于病毒分离及病毒核酸检测尤为重要。尽量采集患者急性期和恢复期双份血清，分别用无菌非抗凝管采集静脉血25 mL，标本应在4 保存，并在24 h内送实验室分离血清。实验室接到标本后，应尽快进行检测。对于不能及时进行病原学检测的血清可置于70 保存，并尽量避免反复冻融；对用于血清学研究的标本应放在20 保存。（二）影像学诊断1胸腹部CT检查可发现胸腔积液、心包积液、腹水，少数病例发现皮下血肿或渗出等；X线
17、检查可有心脏扩大。2腹部B超可发现胆囊壁增厚，腹水及肝脾肿大；心脏B超可发现心肌搏动减弱，严重者心脏扩大，左心射血分数降低。3头颅CT和MRI可发现脑水肿、颅内出血等。（三）心电图检查可发现各种心律失常，传导阻滞及非特异性ST段抬高，T波倒置等。推荐意见3：发病15 d血液中检测出DENV核酸及NS1抗原，或分离出DENV可确诊（A1）。推荐意见4：发病早期检出IgM提示急性感染（B1）29。推荐意见5：发病1周内检出IgG提示二次感染（B1）31。推荐意见6：胸腹部CT或B超检查发现胸腔积液、腹水及心包积液等提示血浆渗漏（A1）。七、临床诊断1,2,3,27,32根据患者的流行病学资料、临床
18、表现、病原学、血清学、实验室及影像学检查结果，可将DENV感染分为以下几种。（一）登革热近期曾到过登革热流行区、居住地或工作地有登革热病例；有发热，伴乏力、厌食、恶心，头痛、肌肉及骨关节痛，皮疹和出血倾向等临床表现；白细胞和（或）血小板计数减少；DENV IgM抗体、NS1抗原或DENV核酸阳性。（二）重症登革热在登革热诊断标准基础上出现下列严重表现之一者。1严重出血：皮下血肿、肉眼血尿、咯血、消化道出血、阴道出血和颅内出血等；2休克：心动过速、肢端湿冷、毛细血管充盈时间延长3 s、脉搏细弱或测不到、脉压差减小，血压下降1 000 U/L），急性肾功能不全，脑病或脑炎等重要脏器损伤。（三）实验
19、室确诊病例疑似病例或临床诊断病例，急性期血液登革病毒NS1抗原或DENV核酸检测阳性，或分离出DENV，或恢复期血清特异性IgG抗体滴度比急性期有4倍以上增长或转阳。推荐意见7：登革热诊断依据：近期有登革热流行病学史；有发热，伴乏力、肌肉及骨关节痛、皮疹和出血倾向等临床表现，或有白细胞和（或）血小板计数减少；DENV IgM抗体、NS1抗原或DENV核酸阳性，或恢复期血清特异性IgG抗体滴度比急性期有4倍以上增长或阴转阳（A1）。推荐意见8：重症登革热诊断依据：在登革热诊断标准基础上出现下列严重表现之一者：严重出血（包括但不限于皮下血肿、肉眼血尿、咯血、消化道出血、阴道出血和颅内出血等）；休克
20、；严重器官损伤包括ARDS或呼吸衰竭，急性心肌炎或急性心力衰竭，急性肝损伤（ALT和或AST1 000 U/L），急性肾功能不全，脑病或脑炎等（A1）。八、治疗原则1,19,27,32,33治疗原则是早发现、早诊断、早防蚊隔离、早治疗。目前登革热尚无特效的抗病毒治疗药物，主要采取对症支持治疗、一般处理及预防性治疗等措施。（一）一般处理1卧床休息，清淡半流饮食；2防蚊隔离至退热及症状缓解；3监测神志、生命体征、液体入量、尿量，血常规、肝肾功能、心肌酶及重症预警指征等。（二）对症治疗1退热：以物理降温为主，可以用温水擦浴；高热患者不能耐受时可给对乙酰氨基酚治疗。慎用乙酰水杨酸（阿司匹林）、布洛芬和
21、其他非甾体抗炎药物（nonsteroidal antiinflammatory drug，NSAID），避免加重胃炎或出血。2补液：出汗较多或腹泻者，根据患者脱水程度给予补液治疗，以口服补液为主。对于有恶心和厌食症状的患者可以通过少量多次口服补液来补充。口服补液盐或汤和果汁均可以防止电解质失衡。慎用碳酸饮料，避免引起生理应激相关的高血糖症。对频繁呕吐、进食困难或血压低的患者，应及时静脉输液，可予等渗液如0.9%氯化钠溶液等输注。3镇静止痛：可给予安定等对症处理。4老年人、孕妇、伴有基础疾病者应及时住院诊治，并给予密切观察及补液治疗。5根据患者意愿给予中医药辨证治疗。推荐意见9：动态监测体温、白
22、细胞计数、血小板计数、HCT、血糖、尿量、出入量、肝肾功能等（A1）。推荐意见10：老人、孕妇及有严重基础疾病者，建议及时住院诊治（B1）。推荐意见11：不推荐使用现有的抗病毒药物（B2）。推荐意见12：加强支持对症治疗，可改善预后（A1）。推荐意见13：以口服补液为主（A2）。推荐意见14：有重症预警指征者及时补液治疗，可预防病情进展（B1）。推荐意见15：登革热伴血小板显著减少者，不推荐输注血小板（A1）。推荐意见16：中医药辨证治疗（B2）。（三）重症登革热的治疗1,27,32,34,35,36重症登革热患者需住院治疗，密切监测神志、尿量及生命体征，有条件监测血乳酸水平。危重病例需转IC
23、U治疗。对出现严重血浆渗漏、休克、ARDS、严重出血或其他重要脏器功能障碍者应积极采取相应治疗措施。1补液原则：重症登革热补液原则是维持良好的组织器官灌注。同时应根据患者HCT、血小板计数、电解质、尿量及血流动力学情况随时调整补液的种类和数量。在维持良好的组织器官灌注和尿量达约0.5 mL/（kgh）的前提下，应控制静脉补液量。当血浆渗漏率减少、病程接近极期结束时，应逐步减少静脉补液量。2抗休克预防和治疗：出现休克时应尽快进行液体复苏治疗，初始液体复苏以等渗晶体液为主（如0.9%氯化钠溶液等），对初始液体复苏无反应的休克或更严重的休克可加用胶体溶液。同时积极纠正酸碱失衡。液体复苏治疗无法维持血
24、压时，应使用血管活性药物；严重出血引起休克时，应及时输注红细胞或全血等。有条件可进行血流动力学监测以指导治疗。对重症登革热的高危人群补液治疗是关键。如果患者有重症登革热的预警指征或血浆渗漏表现，早期静脉补液治疗可能会减轻疾病严重程度，合理补液可减少休克发生。对发生严重血浆外渗尤其是伴有低蛋白血症者可及时给予输注人血白蛋白治疗，预防休克的发生或进展。重症登革热应监测乳酸，以动态乳酸值改善作为监测指标，对于液体复苏与血管活性药物使用策略具有重要意义。3出血的预防和治疗：出血部位明确者，如严重鼻出血给予局部止血。胃肠道出血者给予制酸药。慎用有创检查或肌内注射以免发生出血风险，尽量避免插胃管、尿管等侵
25、入性诊断及治疗；严重出血者伴血红蛋白7 g/L，根据病情及时输注红细胞；严重出血伴血小板计数30109/L，可输注新鲜血小板。登革热伴血小板显著下降但无明确出血者，给予输注血小板治疗不能预防出血及改善预后。4重要脏器损害的治疗：急性心肌炎和急性心力衰竭，应卧床休息，持续低中流量吸氧，保持大便通畅，限制静脉输液及输注速度。存在频发的房性或室性早搏时，根据患者的情况给予抗心律失常药物治疗。发生心力衰竭时首先予利尿处理，保持每日液体负平衡在500800 mL，注意避免血压低于90/60 mmHg。此类患者多次口服或静脉注射强心苷类药物（地高辛）有诱发心肌缺血加重及心律失常的风险。脑病和脑炎，降温、吸
26、氧，控制静脉输液量和输注速度。根据病情给予甘露醇或利尿剂静脉滴注以减轻脑水肿。出现中枢性呼吸衰竭应及时给予辅助通气支持治疗。急性肾功能衰竭，可参考急性肾损害标准进行分期，及时予以血液净化治疗。肝功能衰竭，部分患者可发生严重肝损伤，如出现肝功能衰竭，按肝功能衰竭常规处理。5输液过量的诊断与处理如果补液的速度或量掌握不当，可能引起输液过量，这将导致出现大量胸腔积液和腹水，甚至脑水肿，是引起重症登革热患者出现ARDS的常见原因。引起呼吸窘迫的其他原因包括急性肺水肿、休克造成的严重代谢性酸中毒和急性呼吸窘迫综合征。引起输液过量的因素包括静脉补液过多或过快；补液种类不恰当，如在血浆渗漏期选择低渗液体；严
27、重出血患者，不恰当地给予过量静脉补液；不恰当地输注新鲜冰冻血浆、浓缩血小板和冷沉淀；血浆渗漏好转后（退热期后2448 h）仍持续静脉补液；有基础疾病如先天性或缺血性心脏病、慢性肺病及慢性肾病。输液过量的临床特征为呼吸窘迫，呼吸困难，气促，三凹征；哮鸣音；大量胸腔积液，张力性腹水；颈静脉压升高；急性肺水肿；顽固性休克等。影像学辅助诊断：胸部X线片可显示心脏增大、胸腔积液、腹水导致膈肌上抬，不同程度蝴蝶翅膀的表现、克利B线提示补液过量和肺水肿。输液过量的治疗方案：立即吸氧；减少或停止补液；根据病情调整静脉补液的速度和量；利尿治疗，根据病情给予小剂量速尿0.10.5 mg/kg，23次/d；监测血清钾及血压，如出现低钾血症或高血压应及时对症处理，必要时给予呼吸支持。推荐意见17：动态监测神志、血压、心率、尿量、HCT、血红蛋白、血小板计数、血氧饱和度等对病情严重性评估及指导治疗有益（A1）。推荐意见18：重症登革热伴有乳酸明显升高提示器官灌注不足，预后不良（B2）。推荐意见19：重症登革热以静脉补液为主，但要
