1、 临床流行病学研究设计的基本步骤。研究目的和假设的确定、确定研究设计类型、研究因素的确定、研究对象的选择、测量指标的确定、资料分析方法和统计方法的选择、结果评价、质量控制第二节 临床流行病学研究的选题和立题 1.选题的原则：目的性原则、创新性原则、科学性原则、可行性原则、效益性原则、伦理学原则。2.医学研究课题类型：国家级课题、部、省级科研课题基金、委托课题、自选课题、国际合作课题 临床流行病学研究设计书的撰写与申报科学研究基金课题设计书又称为标书（research protocol）。在进行招标时，根据招标部门所规定的范围、内容和要求，结合自己科研工作的优势，选择课题，书写标书，进行投标。第
2、四节 临床流行病学研究调查表的设计 调查表又称问卷，是临床流行病学工作者收集资料信息的重要工具, 因此，需精心设计。调查表设计的目的与原则是保证所获得信息的准确性与可靠性。了解临床流行病学科研设计的重要性；熟悉临床流行病学科研的论理学规范；掌握临床流行病学科研设计的基本要点；掌握临床流行病学科研设计的原则和方法；熟悉临床流行病学科研选题和立题的原则及程序；了解课题的来源以及临床流行病学科研项目申请书的撰写临床流行病学科研设计的基本步骤是重点，设计的原则和方法是本章的难点。第三章 流行病学测量 暴露的测量1暴露测量的内容：（1）暴露性质（2）暴露剂量：累积暴露剂量、平均暴露剂量（平均暴露率）（3
3、）暴露时间2暴露测量的方法 （1）暴露测量的具体方法：问卷调查、日记法、现场观察、查阅记录、生物标志测量、环境测量 （2）暴露测量方法的选择：研究类型、暴露资料的数量和详尽程度、暴露对研究对象生命的影响、暴露频率及暴露的时间变化、有无暴露记录和测量暴露的物理、化学方法、并用几种暴露测量方法3暴露测量的误差及其控制 （1）暴露测量的误差 暴露测量误差的主要来源有以下几个方面：观察者观察对象、测量的工具、数据录入与分析、暴露测量误差的控制 疾病测量 1疾病发生频率的测量指标：发病率、罹患率、续发率2疾病患病频率的测量指标：患病率、感染率、病残率3疾病死亡频率的测量指标：死亡率、病死率4疾病结局的测
4、量指标：有效率、治愈率、生存率 疾病负担的测量 疾病负担（burden of disease）是指由于疾病、伤残（失能）和过早死亡给患者本人及社会带来的经济损失和由于预防治疗疾病所消耗的经济资源。1疾病负担的分类 疾病负担包括直接疾病经济负担和间接疾病经济负担 （1）直接疾病经济负担 （2）间接疾病经济负担 间接疾病经济负担具体包括以下几个方面：1）疾病、伤残（失能）和过早死亡所损失的工作时间；2）由于疾病和伤残导致个人工作能力降低而造成的损失；3）病人陪护人员损失的工作时间；4）由疾病带来的生活质量和生命年的损失，包括疾病对患者本人及其亲友造成的痛苦、悲哀和不便以及由疾病引起生活质量的下降和
5、生存年数的减少。2、疾病负担的调查方法 （1）疾病监测通过疾病监测可以为疾病负担测量提供以下信息资料：1）人口学资料 包括人口总数、年龄构成、性别比例、劳动力总数、就业人数、职业分布、人口出生率、人口增长率等。2）社会经济学资料 包括国民生产总值、人均国民生产总值、人均收入、人均消费水平、家庭卫生保健费用开支、文化教育情况、住房条件等。3）基本健康资料 包括死亡率、发病率、患病率、期望寿命等。4）卫生资源及卫生服务资源资料 包括卫生保健机构数、床位数、医药卫生保健人员数、各类医疗保健费用支出比例、卫生经费来源及投入总数、人均门诊和住院费用等。3、疾病负担的测量：疾病负担的测量指标、疾病直接经济
6、负担的测算、疾病间接经济负担的测算第四节 效应的测量 1绝对效应测量：病因率差、病因危险度差（causal risk difference）、病因平均无病时间差（causal difference in average disease-free time）2相对效应测量：病因率比、病因危险度比、病因无病时间比、病因比值比3归因分值：归因分值、人群归因分值 4效应测量应注意的问题：相对效应测量与绝对效应测量的比较、暴露模式对效应的影响 掌握暴露的概念和暴露测量的基本内容；了解暴露测量的方法；掌握疾病测量的基本指标；熟悉疾病负担的测量；掌握效应的测量。暴露的概念和暴露测量的基本内容是本章重点；疾病
7、测量的基本指标，疾病负担的测量，效应的测量是本章的难点。第四章 诊断试验与筛检试验基本概念1诊断试验的定义2筛检试验的定义 诊断试验的研究设计1研究对象的选择2样本量的估计3诊断指标与判断标准的确定4盲法判定和统计分析、结果报告 诊断试验的评价1真实性评价：灵敏度与漏诊率、特异度和误诊率、似然比2可靠性评价 （1）符合率（percent agreement, PA） （2）诊断试验的一致性分析：四格表资料的Kappa分析、多分类资料的Kappa分析、计量指标的一致性分析组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC） （3）影响诊断试验可靠性的因
8、素：试验方法与条件的差异、观察者的变异、被观察者的变异3收益评价 （1）诊断试验的绩效（2）经济学评价（economic evaluation）1.成本效益分析 2.成本效果分析 3.成本效用分析（3）影响试验收益的主要因素：疾病的患病率、早期发现病例对预后的改善程度、灵敏度和特异度4统计推断 提高诊断试验效率的方法1平行试验2系列试验3其他提高效率的方法了解诊断试验评价的重要性；熟悉诊断试验的基本概念；掌握诊断试验研究设计的基本内容；掌握诊断试验的评价指标与方法；熟悉诊断试验的基本原则诊断试验的基本概念，诊断试验研究设计的基本内容，诊断试验的基本原则是本章重点，诊断试验的评价指标与方法是本章
9、的难点。第五章 描述性研究第一节、病例报告与病例分析1个案报告：是临床上对一例或少数病例所观察到的新现象、新问题进行报告的一种描述性方法，具备真实、新意、简洁等特点，是发现罕见病、新病种或不良事件的重要途径2病例分析：是对一组相同病例的临床资料进行整理和统计分析，以发现诊疗工作中的新现象、新问题，阐明新观点、新见解的一种描述性研究方法；是临床医生大量临床实践的积累，可以提出重要的病因线索，指明进一步研究的方向 现况研究1原理：应用普查或抽样调查等方法，收集某一特定人群在特定时点的疾病或健康状况及有关因素暴露情况的资料，描述疾病或健康状况的分布及其与相关因素关系的一种描述性研究方法，又称为横断面
10、研究或患病率研究2特点：研究开始时一般不设对照组；具有明确的时点或时期概念；分析和评价的指标一般为患病率；在确定暴露与疾病的因果联系上受到限制3种类：根据研究对象的范围可分为普查和抽样调查。普查是指在特定时点或时期，对特定范围人群的每一个成员进行的调查或检查；抽样调查（sampling survey）是从总体人群中随机抽取具有代表性的样本进行调查，以样本结果来估计总体人群的疾病或健康状况的一种研究方法，是现况研究最常用的方法4应用：描述疾病或健康状况的三间分布，建立病因假设；确定高危人群；评价或考核医疗卫生措施的效果；为制定医疗卫生政策和合理利用卫生资源提供科学依据5设计要点与实施：确定研究目
11、的；确定研究对象；确定样本含量与抽样方法；确定资料收集的方法；培训调查员；现况研究中的质量控制6资料整理与分析：资料的整理；资料分析方法与常用的分析指标7现况研究的优缺点掌握描述性研究的概念与类型；掌握现况研究的定义、用途和种类；熟悉现况研究的设计要点与实施步骤、样本含量的估计与随机抽样方法；了解个案报告与病例分析的特点和用途了解调查表的编制及要求。描述性研究的概念与类型，现况研究的定义、用途和种类是重点，现况研究的设计要点与实施步骤、样本含量的估计与随机抽样方法是难点。第六章 分析性研究第一节 队列研究1队列研究概述 （1）基本原理：队列研究将一组人群根据其暴露因素情况分为暴露于某因素与未暴
12、露于该因素的两组人群，追踪观察这两组人群（发病或死亡等感兴趣事件）结局，比较这两组人群（发病率或死亡率等感兴趣事件）结局的差异，在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断，表明暴露因素与（发病或死亡等感兴趣事件）结局有因果联系。（2）基本概念：Cohort（队列）、暴露（exposure）、危险因素（risk factor）、结局（outcome）（3）研究特点：属于观察性研究、单独设立对照、研究方向由“因”及“果” 、能确证暴露与结局的因果联系 （4）研究类型（5）应用：检验病因假设、描述疾病自然史、预防、治疗效果研究、预后研究2设计实施要点 （1）提出假设（2）暴露的确定 （3）
13、研究结局的确定 （4）队列的确定：暴露组的选择、非暴露组的选择 （5）样本量的确定：影响样本量的因素、估计方法（6）资料收集与随访：基础资料的收集、随访 3资料整理与分析 （1）资料整理 （2）资料分析1）.率的计算：累积发病率（Cumulative incidence, CI）、发病密度（incidence density, ID）、标化（发病）死亡比（SMR）2）.联系强度指标计算：相对危险度（relative risk, RR）、归因危险度（AR）、归因危险度百分比（AR%）、人群归因危险度（PAR）与人群归因危险度百分比（PAR%）3）.剂量反应关系4队列研究常见的偏倚及控制：选择性偏
14、倚、失访偏倚、测量偏倚 、混杂偏倚5队列研究的优点和局限（1）队列研究的优点：1）.由于是前瞻性的，有可能使测量暴露的方法标准化，以减少观察者、对象和技术变异而引起的误差，又由于事先不知道谁将发病，信息偏倚较小。2）. 可以直接计算暴露组和非暴露组的率，从而计算出RR和AR等反映疾病危险关联的指标，可以充分而直接地分析病因的作用。3）. 由于病因发生在前，疾病发生在后，因果现象发生的时间顺序是合理的。4）有助于了解人群疾病的自然史。有时还可能获得多种预计以外的疾病的结局资料。5）可按暴露水平分级，从而有可能观察到剂量反应关系。（2）局限性1）不适于发病率很低的疾病的病因研究，因所需对象数量很大
15、，难以达到。即使是研究常见病，仍需大量对象，才能获得暴露组与对照组之间有意义的差异。2）需要长期随访，对象不易保持依从性，容易产生各种失访偏倚。3）研究费时间、费人力、物力，其组织与后勤工作相当艰巨。4）研究者虽然可预先根据暴露与否进行分组，但有时难以控制暴露以外的其他特征在两组中的分布，而造成混杂偏倚。第二节 病例对照研究 1病例对照研究概述 （1）基本原理 病例对照研究主要是根据是否患所研究的疾病或出现研究者所感兴趣的事件，将人群分为“病例组”和对照组，调查这两组人群既往暴露于假设危险因素情况，最后比较“病例组”和对照组假设因素的暴露比例。如果“病例组”与对照组的暴露比例在统计学上有显著性
16、差异，在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断，推断某个或某些暴露因素是否为疾病或事件的危险因素，而达到探索和检验疾病病因或感兴趣事件的原因假说的目的。（2）基本概念 （3）病例对照研究的特点（4）病例对照研究的类型：按研究目的分类： 可分为探索性病例对照研究和检验性的病例对照研究、按是否匹配分类：病例与对照不匹配和病例与对照匹配（1）提出假设 （2）明确目的 （3）病例的来源与选择病例 （4）对照的选择 （5）研究因素的确定 （6）样本含量的估计1）影响样本大小的因素：病例组的暴露率和对照组的暴露率；对照组的暴露率一般用一般人群的暴露率来替代。估计的该因素引起的相对危险度RR或暴
17、露的比值比OR；希望达到的检验显著性水平；希望达到的检验把握度（1-）。2）估计方法 （7）资料收集3资料整理与分析（1）资料的整理 （2）数据的分析：描述性分析、关联性分析 4病例对照研究的优缺点（1）病例对照研究优点：1）特别适用于罕见病的研究，有时往往是罕见病病因研究的唯一选择，因为病例对照研究不需要太多的研究对象，此时队列研究常常不实际。需强调的是，病例对照研究特别适用于罕见病的研究，但也适合常见病的研究。2）可研究一种疾病与多种因素间的关系。3）虽有更多的机会发生偏倚和导致错误的推论，但是相对更省时、省钱、省力（所需样本数比队列研究少得多），并且易于组织实施。4）该方法不仅应用于病因
18、的探讨（同时对一种疾病的多种病因进行研究），而且广泛应用于许多方面（治疗措施的疗效与副作用作出初步评价），例如疫苗免疫学效果的考核及爆发调查。（2）病例对照研究缺点：1）选择研究对象时，难以避免选择偏倚；2）获取既往信息时，难以避免回忆偏倚；3）暴露与疾病的时间先后常难以判断；（一般情况下可阐明暴露因素与疾病之间是否存在统计学上的联系，但不易下因果联系的结论。）4）不能计算发病率、死亡率，只能计算OR。5）不适于研究人群中暴露比例很低的因素，因为需要很大的样本量。第三节 多阶段复合研究设计巢式病例对照研究1.巢式病例对照研究2.病例-队列研究3.病例-交叉研究4.单纯病例研究掌握分析性研究的概
19、念与类型;掌握队列研究、病例对照研究的定义、用途和种类熟悉队列研究、病例对照研究的设计要点与实施步骤、样本含量的估计与随机抽样方法;了解几个常见的多阶段复合研究设计。队列研究、病例对照研究的定义、用途和种类是重点；队列研究、病例对照研究的设计要点与实施步骤、样本含量的估计与随机抽样方法是难点。第七章 临床试验 概 述 1基本概念：临床试验是指在人体上进行的、用来评价某些药物或治疗方法是否安全和有效的医学研究方法。2伦理学原则：自愿参加原则 、对参加者无害的原则 临床试验设计1选择研究对象 2确定样本量 1）.影响样本含量的因素：实验因素的预期作用大小、第一类错误概率（）、检验效能（1-）2）.
20、随机对照 试验中样本含量的计算3 对照组的设立 （1） 设立对照组的重要性 （2） 对照组的设立方式：安慰剂对照、标准对照、空白对照4随机分组及分配隐藏：简单随机化、分层随机化5盲法的应用：单盲（single blind ）、 双盲（double blind）、三盲（triple blind）、非盲（开放的）临床试验6资料处理与分析：差异性假设检验、优效性假设检验、非劣效性假设检验、等效性假设检验、非劣效性假设检验7临床试验的质量控制：临床试验标准操作规程、临床试验监查、数据管理及统计分析中的质量控制、稽查、视察 常用的临床试验方法1.随机对照试验: 随机对照试验（randomized con
21、trolled trial,RCT）是指通过随机化的原则，将研究对象分为试验组和对照组，使非研究因素在实验组和对照组尽可能保证一致，试验组和对照组同时分别接受不同的治疗，各组同时进行随访观察，比较两组的结果差异，评价干预措施的效果。2.非随机同期对照试验试验组和对照组同时分别接受不同的治疗，各组同时进行随访观察，但研究对象的分组不是按随机的方法进行的，常常根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗而分组。3.历史对照试验是将当前的病例全部安排到试验组接受新药物治疗，而以过去接受传统方法治疗的病人作为对照组，比较两组病人的疗效。4.交叉设计试验 （1）交叉试验的概念 交叉设计试验（cross-ove
22、r design trial）是将研究对象随机分为试验组和对照组，经过一个处理效应期和一段洗脱期后，再行交叉安排，将试验组和对照组接受的处理措施互换，以评价处理措施的效果。（2）交叉设计的注意事项 （3）交叉设计试验的显著性检验（4）交叉对照试验的优缺点5序贯试验6多中心试验第四节新药的临床试验1新药的临床试验分期2药品临床试验管理规范掌握实验流行病学的基本概念、临床试验的设计原则，掌握随机对照试验，交叉对照试验的设计原理，掌握差异性假设检验方法；熟悉疗效指标选择的原则、进行临床试验时要注意的伦理道德问题、治疗性研究评价的标准。熟悉差异性假设检验、优效性假设检验、非劣效性假设检验、等效性假设检
23、验的运用条件，熟悉不依从资料的分析方法；了解优效性假设检验、非劣效性假设检验、等效性假设检验方法。了解交叉设计试验的显著性检验方法。了解新药的临床试验分期实验流行病学的基本概念、临床试验的设计原则是重点；随机对照试验，交叉对照试验的设计原理，差异性假设检验方法是难点。第八章 临床疗效的研究与评价第一节 概述1临床疗效研究的重要性2临床疗效研究的基本内容第二节 临床疗效研究设计的基本内容1临床疗效研究的常用设计方法：随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）、非随机同期对照试验（non-randomized concurrent controlled tri
24、al , NRCCT）、交叉对照设计（cross-over design, COD）2临床疗效研究的设计要点：明确研究的目的、试验对象的选择、对照组的设立、选择合适的研究设计方案、样本量的估算、疗效考核指标的确定、疗效观察的终点、统计分析方法 第三节 疗效评价指标1疗效指标的选取原则 疗效指标也称结果指标（Outcome measurement）是受试因素作用于受试者对象所呈现的效应，因此也称效应指标。在选择疗效指标时，应考虑如下几点：指标的关联性、较高的灵敏性和特异性、可靠性、依从性、经济可行、观察时间适当2疗效指标的分类及计算 （1）疗效指标的分类（2）主要疗效评价指标的计算和应用：有效率
25、（effective rate）、治愈率 （cure rate）、病死率 （fatality rate）、生存率（survival rate）、相对危险度（relative risk，RR） 、相对危险度减少（relative risk reduction，RRR）、绝对危险度减少（absolute risk reduction，ARR） 、需要治疗的人数（number needed to treat, NNT） 、病人报告的结局指标（Patient Reported Outcomes, PRO）3疗效分析的统计学分析第四节 临床研究中常见问题和处理不依从和失访资料的处理、沾染（contami
26、nation）和干扰（intervention）、疾病的自行缓解、霍桑效应、安慰剂效应第五节 疗效研究的评价原则1）研究对象是否真正的随机分组2）研究对象是否有严格的入选标准和排除标准3）对照组设计是否合理4）样本量是否够大，能否代表研究的目标人群5）是否如实报告了全部临床结果 是否报告了干预措施正、反两方面的结局。6）是否报告了全部纳入的病例 最好的临床试验是包括了全部纳入的病例，而且都接受了全程的试验。7）统计学的显著性和临床意义的重要性是否都进行了分析和处理 统计学的意义是说明试验组与对照组间疗效的差异，是因治疗措施不同所致，还是因抽样误差所致。8）是否述及混杂、偏倚、干扰和沾染等其它问
27、题及预防和处理方法。了解临床疗效研究的重要性，基本内容；掌握临床疗效研究的常用设计方法和设计要点；掌握临床疗效评价指标的选取原则、分类和计算指标；熟悉临床研究中常见问题的处理。 重点、难点：临床疗效研究的常用设计方法和设计要点是重点；临床疗效评价指标的选取原则、分类和计算指标是难点。第九章 疾病预后研究与评价 述1疾病预后研究及其意义 疾病预后（prognosis）是指疾病发生后出现的各种临床转归或结局（包括痊愈、复发、恶化、伤残和死亡等）及其出现的概率大小，通常以各种率表示，如痊愈率、复发率、5年生存率和死亡率等。疾病预后研究就是关于疾病各种结局发生概率及其影响因素的研究。2疾病预后相关概念
28、：疾病的自然史、临床病程、预后因素 疾病预后研究评定方法1预后评定常用指标：治愈率（cure rate）、缓解率（remission rate）、 复发率（recurrence rate）、生存率（survival rate）、致残率（disability rate）、病死率（case-fatality rate）2生存率分析 对某一疾病在一定时期内的生存情况进行动态统计判断的方法，称为生存分析（survival analysis）或生存率分析（analysis of survival rate）。常用的生存率分析计算方法有两种：直接法与间接法。第三节 疾病预后因素研究方法1常用预后因素研究设计：病例对照研究、队列研究2预后因素研究的分析方法：单因素分析、多因素分析 疾病预后研究的评定标准及原则 其评价的标准和原则可以参照以下六条标准：研究对象是否在疾病病程的同一点、研究对象的来源是否明确说明、是否采用客观的预后指标、结果分析中是否纳入了全部的
