1、藿香正气口服液生产工艺规程 甘肃佛仁制药科技有限公司GMP技术文件产品生产工艺规程（二0 一0年版） 藿香正气水甘肃佛仁制药科技有限公司 产品生产工艺规程标题藿香正气水生产工艺规程编 号GY/08-46-B页 码共32页、第1页执 行2011 年 月 日颁发部门GMP综合办公室分发部门行政管理办公室分发数起草人起草日期审核人审核日期批准人批准日期说 明由于企业扩大了生产范围，按甘肃佛仁制药科技有限公司文件起草、修订、审查、批准、撤消、印制及保管管理程序及企业内控质量标准管理程序的规定，本技术文件于2011年01月年经过制定人、审核人、批准人签字确认后，由质量部门发布，并对相关人员进行培训，于执
2、行日期起执行。产品工艺规程具有法定意义，代表了产品生产和质量控制方面有关法律、法规的符合性和质量安全保证性的内容。任何部门及个人无权更改，如有变更，请按规定的程序进行。申请修订（修改）时，其修改内容及记录作为历史沿革文件，以本规程附件的形式一并存档。一、产品概述 3二、处方及处方依据 3三、生产工艺流程 3四、制剂处方中中药材前处理和炮制 5五、提取生产操作过程及工艺条件 7六、制剂生产操作过程及工艺条件 9七、原辅料的质量标准和检测方法 13八、中间产品质量标准和检测方法 14九、成品质量标准和检测方法 19十、物料平衡计算方法 21十一、成品容器包装材料的要求 22十二、包装标签内容、说明
3、书式稿 23十三、工艺卫生要求及生产区环境监测方法与标准 25十四、设备一览表及主要设备生产能力 26十五、技术安全及劳动保护 26十六、综合利用与环境保护 28十七、原辅料消耗定额 29十八、包装材料消耗定额 29十九、岗位定员及定额、生产周期 30附录：有关规定、理化常数及换算 31 附页：文件修订记录 藿香正气水生产工艺规程一、产品概述1、标准来源： “藿香正气水” 标准来源于中华人民共和国药典2010年版一部，属企业仿制产品。2、产品特点：（1）性状: 本品为深棕色的澄清液体（贮存略有沉淀）；味辛、苦。（2）功能主治：解表化湿，理气和中。用于外感风寒、内伤湿滞或夏伤暑湿所致的感冒，症见
4、头痛昏重、胸膈痞闷、脘腹胀痛、呕吐泄泻；胃肠型感冒见上述证候者。（3）用法用量：口服。一次510毫升，一日2次，用时摇匀。（4）规格：每支装10ml（5）包装：药用玻璃瓶装，1010毫升/支/盒（6）有效期：2年（7）贮藏：密封。3、分类管理：属于按甲类非处方药管理的品种，2009年国家基本药物。4、批准文号：国药准字Z二、处方及处方依据1、标准处方（2050ml、205支）苍术160g 陈皮160g 厚朴（姜制）160g 白芷 240g 茯苓240g 大腹皮240g 生半夏160g 甘草浸膏20g 广藿香油 紫苏叶油2、生产处方（1000000ml 10万支）苍术78kg 陈皮78kg 厚朴
5、（姜制）78kg 白芷 117kg 茯苓117kg 大腹皮117kg 生半夏78kg 甘草浸膏 广藿香油 紫苏叶油3、处方依据：中华人民共和国药典2010年版一部，1233页。三、生产工艺流程图藿香正气水生产工艺流程图 净 制 辅料（生姜）切 制炮 制 干 燥 配 料 配 料 粗粉碎 渗 漉 温 浸 煎 煮回收乙醇 甘草浸膏 混合渗漉液 溶 化 合并各提取液 浓 缩 挥 发 油 配 料内包材料 静 置10万级净化 灌 装 灭 菌 灯 检 贴 签外包材料 外包装 检 验 入 库四、制剂处方中中药材前处理和炮制（一）制剂处方中药材的投料规格和投料量的有关规定1、按药典2010年版（一部）“凡例”规
6、定，制剂处方中的药味，均指饮片，需经炒、蒸、煮等或加辅料炮炙的，处方中用炮制品名。2、制剂中使用的饮片规格，应符合相应品种的实际工艺要求。3、制剂处方中规定的药量，系指正文制法项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量。生产中应按处方量或标示量100%投料。（二）制剂处方中中药饮片炮制方法和依据1、苍术：投料的本品为不规则类圆形或条形厚片。如果进购和验收均按中药材标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方法如下：（1）取原药材，除去杂质，洗净，润湿，切厚片，干燥，备用。（2）炮制依据：药典2010年版（一部）（附录 D药材炮制通则）和同版药典收载的“苍术”质量标准【炮制】项。2、陈皮：投料的本品为不规则
7、条状或丝状。如果进购和验收均按中药材标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方法如下：（1）取原药材，除去杂质，喷淋水，润透，切丝，干燥，备用。（2）炮制依据：药典2010年版（一部）（附录D药材炮制通则）和同版药典收载的“陈皮”质量标准【炮制】项。3、厚朴：投料的本品为炮制品厚朴（姜制），呈弯曲的丝条状或单、双卷筒状。如果进购和验收均按中药材标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方法如下：（1）取原药材，刮去粗皮，洗净，润透，切丝，干燥，备用。（2）厚朴（姜制）：将生姜洗净，捣烂，加水适量，压榨取汁，姜渣再加水适量重复压榨一次，合并汁液，即为“姜汁”。如用干姜，捣碎后加水煎煮二次，合并，取
8、汁。取厚朴丝，加姜汁拌匀，置锅内，用文火少至姜汁被吸尽，取出，晾干。每100kg净厚朴丝，用生姜10kg。（3）炮制依据：药典2010年版（一部）（附录D药材炮制通则）和同版药典收载的“厚朴”质量标准【炮制】项。4、白芷：投料的本品为类圆形的厚片。如果进购和验收均按中药材标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方法如下：（1）取原药材，除去杂质，润湿，切厚片，干燥（低温干燥），备用。（2）炮制依据：药典2010年版（一部）（附录D药材炮制通则）和同版药典收载的“白芷”质量标准【炮制】项。5、茯苓：投料的本品为切制的厚片或块。如果进购和验收均按“茯苓个”标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方
9、法如下：（1）取净制后茯苓个，浸泡，润后稍蒸湿，及时切厚片，干燥，备用。（2）炮制依据：药典2010年版（一部）（附录D药材炮制通则）和药典2010年版（一部）“茯苓”质量标准【炮制】项。6、大腹皮：投料的本品为切段“大腹皮”或“大腹毛”。（1）取净制后大腹皮，浸泡，润后切段，干燥，备用。（2）炮制依据：药典2010年版（一部）（附录D药材炮制通则）和药典2010年版（一部）“大腹皮”质量标准【炮制】项。7、生半夏：投料的本品为半夏生品。（1）取原药材，拣去杂质，用时捣碎。（2）炮制依据：药典2010年版（一部）（附录D药材炮制通则）和药典2010年版（一部）“半夏”质量标准【炮制】项。8、甘
10、草浸膏：（1）取甘草，润湿，切片，加水煎煮三次，每次2小时，合并水煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏，调节含量使符合规定，即得。（2）制备依据：药典2010年版（一部）“甘草浸膏”质量标准。三中药饮片按品种工艺要求的前处理过程苍术、陈皮、厚朴、白芷在前处理车间分别粉碎成粗粉，准确平衡粗粉量，取粉碎后的量分别是苍术78kg、陈皮78kg、厚朴（姜制）78kg、白芷 117kg。被备渗漉用。四中药材前处理过程和炮制工艺要求1、中药材前处理生产区域为一般生产区，其中“精制、干燥、包装”和毒性药材等生产工序为生产控制区。2、生产操作前，各工序必须按岗位操作规程和清洁规程检查：物料、设备、工作现场、工作间、容器
11、具、计量器具等的各种状态标志，处于“合格”、“完好”、“清洁”、“清场合格”状态时，才能进行生产。3、生产控制文件和生产记录准备齐全。 4、洗药用水为饮用水，药材洗涤用流动水，洗过药材的水不能冲洗其他药材。5、洗涤后的药材、切制及炮制后的药材不能露天干燥。6、“生半夏”有毒，生产操作必须单独进行，处方中的是生半夏，管理及生产必须严格执行毒性药材管理规定。7、除购进的饮片经进厂检验合格可直接投料外，中药材必须经过制剂处方中饮片规格要求进行加工，进一步加工应符合相应品种的实际工艺要求。8、按品种的实际工艺要求在前处理中需进一步加工的药材或饮片，备渗漉的粉成粗粉规格；备直接入药的细粉粉成粗粉规格后，
12、应符合中间产品的质量标准；备水煎、回流提取的药材用饮片直接投料。9、药材损耗 = (处理前重量处理后重量)/ 处理前重量100%，处理后量保持和生产处方一致（指切碎、破碎或粉碎后的药量）。10、在前处理车间生产后中药饮片、炮制品严格按内控质量标准检验，合格后方可进行下工序的生产（或入库净药材库暂存）。五、提取生产操作过程及工艺条件一提取操作过程及工艺条件1、药材投料、提操作过程：（1）投料批量： 10万支/批（1000L）（2）投料处方：苍术78kg 陈皮78kg 厚朴（姜制）78kg 白芷 117kg 茯苓117kg 大腹皮117kg 生半夏78kg 甘草浸膏 广藿香油 紫苏叶油（3）苍术、
13、陈皮、厚朴、白芷渗漉提取生产过程：取苍术、陈皮、厚朴、白芷分别粉碎成粗粉，使成处方量，分别用60%乙醇为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，前三种各收集初漉液 195L ，后一种收集初漉液244 L，备用，继续分别渗漉，收集各续漉液至无色，合并各渗漉液，减压浓缩回收乙醇后，总液量控制在350L10L范围内，备用。（4）茯苓温浸提取生产过程：取处方量的茯苓加水（8倍量）煮沸后，80温浸二次，第一次3小时，第二次2小时，取汁，备用。（5）生半夏加工及煎煮提取生产过程：取处方量破碎后的生半夏，用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干姜，加水（8倍量）煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时；合并煎液，
14、备用。（6）大腹皮煎煮提取生产过程：取处方量大腹皮，加水（8倍量）煎煮3小时，煎液备用。（7）甘草浸膏加入工生产过程：取处方量甘草浸膏打碎后，水煮化开；煎液备用。（8）各提取液总混合生产过程：合并苍术、陈皮、厚朴、白芷渗漉液，茯苓、生半夏、大腹皮、甘草浸膏各煎液，滤过，滤液减压浓缩至680L20L范围内，备用。2、药材投料、提操作工艺条件：（1）投料前，首先由QA检查员检查上品种或上批次产品生产后的清场记录和清场合格证，检查是否符合规定要求，符合要求有签字的方可进行本批生产。（2）由工艺技术员（或车间负责人）检查设备、仪器、仪表等是否可靠和灵敏，确认后方可进行压力容器的生产使用。（3）投料员核
15、对本批生产处方中中药材的品名，规格、数量、批号（编号），称量、复核无误后，方可进行配料混合。并立即填写投料记录。（3）中药材不得直接接触地面。（4）煎煮时间是指沸腾时间。蒸汽压力控制在以下。（5）使用乙醇的容器、管道一定要密闭。（6）在生产区域和操作过程中严禁明火、超压作业。二浓缩操作过程及工艺条件1、浓缩操作过程：将苍术、陈皮、厚朴、白芷渗漉液，茯苓、生半夏、大腹皮、甘草浸膏各煎液合并，滤过，滤液减压浓缩至680L20L范围内，用200目筛网滤过，静置48小时，取上清液装桶，包装，贴签，检查，存入中转室，备用。2、浓缩工艺条件：（1） 浓缩罐真空度控制在，蒸汽压力控制在 Mpa。（2） 严密
16、监视浓缩罐液面高度，料液不得高于第一视镜，防止冲料。（3） 浓缩到第二视镜以下时，从检察口放液，测定相对密度。（4） 严防浓缩过度，产生焦块和粘壁，影响产品质量及设备使用。（5） 认真填写生产记录。（6） 严禁明火作业，各浓度酒精存放规范。（7） 生产的中间产品严格按内控质量标准检验，合格后方可进行下工序的生产。（8） 料液装入洁净容器内，密闭包装，贴签（品名、规格、批号、数量等），挂物料标志卡，存入中转室，备用。（9）本工序中的收膏操作按洁净区管理要求进行。六、藿香正气水制剂操作过程及工艺条件一配制生产操作过程及工艺条件1、配制生产操作过程：（1）生产处方配料表（10万支/批、1000L）品
17、 名数 量 说 明药材提取液本批提取全量约700L紫苏叶油用乙醇适量溶解后加入广藿香油用乙醇适量溶解后加入纯化水适量乙醇适量用95%乙醇调节使含醇量在40%50%（附录 M）。 合 计1000L（2） 配制生产操作过程： 根据10万支所投中药材出膏量，按配料罐的生产能力50万毫升计量范围内，计算配料混合次数，均匀分摊每配料罐混合时应加入的清膏与辅料量。本批量生产配制2罐后，总混。 将生产处方量药材提取液，倒入配料罐中，加热煮沸，保持微沸状态30分钟，用m孔径钛棒（微孔滤膜）加压过滤，在密闭状态下放至常温；加用乙醇溶解后的广藿香油和紫苏叶油，混合搅拌20分钟后，加入95%乙醇及纯化水适量，调节含
18、醇量在40%50%，并且使总量至1000L，即得。2、配料工艺条件：（1）核对生产中细粉及辅料的品名、规格、批号（编号）、数量。（2）设备、器具按清洁规程清洁后使用。设备初洗用水为饮用水，设备终洗用水为纯化水。（3）必要时，配料前用75%的乙醇对设备、容器的内壁进行擦拭及消毒。（4）计算、称量、投料必须有复核人复核，操作人员及复核人均应在记录上签字。（5）室内洁净级别要达100，000级。（6）操作人员不得裸手操作。二灌装生产操作过程及工艺条件1、洗瓶、瓶子灭菌操作过程及工艺条件：A、洗瓶、瓶子灭菌操作过程：（1）将瓶子正向转移至清洁的周转盘中，待洗瓶机空载10分钟后，上机洗瓶，依次开动饮用水
19、、纯化水、洁净高压空气、高热空气各喷头，进行洗瓶、干燥、灭菌操作过程。（2）剔除不规格瓶和碎瓶，反向转移至清洁的周转盘中，待用。B、洗瓶、瓶子灭菌工艺条件：（1）设备、器具按清洁规程清洁后使用。设备初洗用水为饮用水，设备终洗用水为纯化水。（2）瓶子初洗用水为饮用水，终洗用水为纯化水，纯化水用新水，饮用水和纯化水混合后的循环水，每4小时更换新水。（3）热风循加热温度设定为180。瓶子与热空气接触时间不少于8分钟。（4）瓶子灭菌后取样检查细菌和霉菌数，细菌菌落在5个以下，霉菌为“0”。2、理盖、瓶盖灭菌生产操作过程及工艺条件：A、理盖、瓶盖灭菌生产操作过程：将瓶盖转移至清洁的周转盘中，用饮用水冲洗
20、后，再用纯化水冲洗，淋干，按生产量转移至臭氧灭菌柜中，开机灭菌小时后，装入洁净容器中备用。B、理盖、瓶盖灭菌工艺条件：根据臭氧设备最低的臭氧消毒浓度为10PPm，即20mg/m3（1 PPm=2mg/m3）才能有效进行消毒。通过验证的灭菌时间一般为1小时。臭氧确保灭菌在小时以上，达到灭菌后取样检查细菌和霉菌数为双“0”。5、灌装生产操作过程：A、灌装生产操作过程：（1）罐装前，如果停机48小时的，先用75%的乙醇作为罐装物对容器管道、活塞、针头进行消毒，12小时后，再纯化水作为罐装物对容器管道、活塞、针头进行清洗，针头至少喷出纯化水10次为止。（2）罐装时必须进行试灌，试灌的工作内容有：检查最
21、低装量（低装量检查法，每支装量应不少于标示量的93%）、压盖的适宜程度、密封性、外观。试灌的料液及时回收。（3）正式罐装，每20分钟取样检查装量，依次取5支，平均装量应不少于标示量，同时，每支装量应不少于标示量的93%。（运行中影响装量的因素主要是高槽的液位，注意保持高槽的液位相对稳定）。B、理盖、瓶盖灭菌工艺条件：灌装机每次停机需12小时后在开机的，无论是否更换品种和批次，都要按清洁规程进行彻底清洁，逐个清洁和检查活塞是否灵活，管道、针头是否堵塞。三灭菌生产操作过程及工艺条件1、灭菌操作过程：（1）采用高压灭菌柜，饱和蒸汽外加热的方法对瓶内液体进行灭菌。（2）检查各部件是否完好，门上部件是否
22、损坏或松动，设备状态标志是否为“已清洁”。（3）开门：启动面板上人机界面（触摸屏）显示神农商标，按“神农商标”进入“主控界面”画面，按“前门操作”键，显示“前门操作”画面，按“前门真空”键，门圈真空系统（真空泵、门圈真空阀、真空泵用水阀）启动，抽排门圈内密封用压缩空气。约15秒钟以后，按“开前门”键，前门锁紧机构开启，用手拉开前门。（4）装载：将灭菌物品装入灭菌车，利用搬运车移至柜门，送入灭菌腔。（5）关门：装载完毕，用手把门关上，并按住门板，同样在“前门操作”界面下，按“关前门”键，前门锁紧机构锁住。（6）密封：如果此时前后门均为关闭位，准备进行灭菌操作，即可将门圈密封。（7）自控运行：在“
23、主控界面”画面中按“自控界面”键，将转入自动控制界面。此时按下“启动”操作键，设备将按预设程序自动运行，画面将同时动态显示实时工况。 灭菌室压力、温度维持在设定范围内，到设定灭菌时间，结束灭菌。（8）结束：灭菌室压力降至O Mpa，结束灯亮，等待30分钟后（注意防爆），按门真空15秒后，开门取物。2、灭菌工艺条件：灭菌工序的要点是：控制合理的压力、温度、时间，应按药材污染程度确定，一般设定为压力 Mpa、温度121 、时间1520分钟。四灯检及检漏生产操作过程及工艺条件1、灯检及检漏生产操作过程：（1）将灭菌后的中间产品逐盘逐个上灯检机，上机时水平目视装量，有变化的进行剔除，随机取出数支用手适
24、劲旋动瓶盖，检查有无松动的瓶子，判定是否会漏液。（2）调节传送速度，使目视镜中的每支瓶子能够完全看清楚。（3）对有斑点、斑块、玻屑、异物、明显沉淀的进行剔除。（4）计算物料平衡。2、灯检及检漏工艺条件：选择责任心强，并且视力好的人员在本岗位上岗。五外包装操作过程及工艺条件1、外包装操作过程：（1）按批生产指令领取经检验合格的半成品及相应规格的包装材料。（2）由专人调整生产批号、生产日期、有效期打印字头，并与本批的内包装半成品的生产批号、生产日期、有效期编码完全相同。（3）按领料印字分发折盒贴瓶签-装盒装说明书封口装箱打包的程序依次进行包装。2、外包装工艺条件：（1）包装物必须是经检验合格的半成
25、品及相应规格的包装材料。包装前必须清场，包装结束后准确统计物料的领用数、使用数、破损数及剩余数，计算成品率，对物料平衡进行处理。（2）入库前，及时请验。（3）按成品质量标准检验合格后，方可入库，存放在合格品区。七、原辅料的质量标准和检测方法一原料的质量标准和检测方法苍术、陈皮、厚朴（姜制）、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、 紫苏叶油十味药材均收载于中华人民共和国药典2010年版一部，其质量标准和检测方法均按各自的质量标准和检测方法进行。二辅料的质量标准和检测方法1、乙醇：收载于中华人民共和国药典2010年版二部。按本品内控质量标准和检测方法进行检验。2、纯化水：收载于中华人民共
26、和国药典2010年版二部。按本品内控质量标准和检测方法进行检验。八、中间产品质量标准和检测方法一藿香正气水配制液质量标准和检测方法：【产品名称】 藿香正气水配制液【成份】 苍术、陈皮、厚朴(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油。辅料为乙醇。【性状】本品为深棕色的澄清液体（贮存略有沉淀）；味辛、苦。【鉴别】（1）取本品20ml，用环己烷振摇提取2次，每次25ml，合并环己烷液，低温蒸干，残渣加环己烷1m使溶解，作为供试品溶液。另取苍术对照药材0.5g，加环己烷2ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述供试品溶液8l、对
27、照药材溶液5l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（6090）-乙酸乙酯（20 ：1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%的对二甲氨基苯甲醛10%硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（2）取本品20ml，用石油醚（3060）振摇提取2次，每次25ml，石油醚液备用；水溶液用乙酸乙酯振摇提取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取陈皮对照药材1g，加甲醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。再取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液
28、。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述三种溶液各5 l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-水（100 ：17 ：10）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%三氯化铝乙醇溶液，加热5分钟，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。再喷以5%香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（3）取鉴别项下的石油醚提取液，低温蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液
29、。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述三种溶液各2 l分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（6090）-乙酸乙酯-甲酸（85 ：15 ：2）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（4）取百秋李醇对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作为供试品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，取鉴别（3）项下供试品溶液6 l、上述对照品溶液2 l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（6090）-乙酸乙酯-甲酸（85 ：15 ：2）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（5）取白芷对照药材0.5g，加乙醚10ml，浸渍1小时，不断振摇，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为对照药材溶液。另取欧前胡素对照品、异欧前胡素对照品，加乙酸乙酯制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照
