1、2015年风险评估报告*药业股份有限公司 目 录一、概述3二、评估目的3三、评估依据和工具3四、评估范围41.质量体系42.生产管理193.设施设备234.偏差285.产品质量回顾30五、评估结果32内 容一、 概述：质量风险是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制和回顾的系统过程。药品生产企业是药品质量风险管理主体和源头，在药品生产过程中通过运用质量风险管理的方法，正确识别质量风险、评估质量风险，科学控制质量风险，达到降低质量风险危害程度的目的，从而发挥质量风险管理对企业GMP贯彻实施的保证作用，进一步确保所生产药品的质量，切实保障公众用药的安全有效。二、评估目的
2、：通过质量风险评估分析，评估公司现有的质量体系是否健全完善，必要时完善相关管控措施，明确公司的风险控制手段。三、评估依据和工具：本风险报告的评估依据是质量风险管理规程。根据本风险报告所涉及的内容采用了“检查表”的分析工具进行风险分析评估；本报告的风险评价包括对潜在风险的严重性（S）、发生的可能性（F）和可控性（D）进行分析评分，最后确定风险级别（R）和确定风险的可接受性，低风险（I级）是可接受风险，可不必主动采取风险干预措施；中等风险（II级）是有条件接受风险，通过实施风险控制措施，风险得以降低，效益超过风险，达到接近可接受水平；高风险（III级）是不可接受风险指可能导致的伤害严重的风险，必须
3、采取有效干预措施来规避风险的发生。S、F、D及R具体内容见下表：表1：S（风险影响的严重程度）从客户的安全性、有效性、法规符合性方面进行严重性评估（客户指受危害影响的人或工序）评分（范围1-10）对客户（安全性、有效性）危害极为严重，甚至灾难性的；或者不符合相关法规9-10对客户（安全性、有效性）危害严重，客户高度不满意7-8对客户（安全性、有效性）产生一定危害，使客户不方便5-6对客户（安全性、有效性）危害轻微3-4对客户（安全性、有效性）危害可忽略，或者不产生危害1-2表2：F（风险发生的可能性）能力已知：发生的可能性能力未知（发生的可能性）评分（范围1-10）几乎一定确定发生：1/10经
4、常发生，几乎每次都发生9-101/100很可能发生7-81/2000可能发生5-6很少发生：1/150000不太可能发生3-4稀少：1/150000几乎不可能发生1-2 表3：D（可控性，检测控制等级）能力已知：检测出来的确定性能力未知（发生的可能性）评分（范围1-10）几乎确定不可能发现失效目前的控制方法几乎不可能检测出现在的缺陷9-10不太可能发现失效：50%潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小7-8可能发现失效：95%潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止5-6发现失效有较高的可能性：99%潜在缺陷在抵达下一个过程前可以由过程控制发现或防止的程度较高3-4几乎确
5、定能发现：99%几乎可以确定潜在缺陷在抵达下一过程前被发现或被防止1-2表4： R（风险级别）=S F D 风险值（R）=风险影响的严重程度（评分）风险发生的可能性（评分）可控性，检测控制等级（评分）风险值风险级别说明100III不可接受71-99II有条件接受70I基本可以接受四、评估范围：药品质量体系、生产管理、设施设备、偏差、质量回顾等方面进行回顾分析和风险评估。1. 质量体系：本部分从人员与机构、厂房设施与环境控制、物料与产品管理、确认与验证、质量控制及物料与产品放行等方面进行分析和评估。1.1评估项目：1.1.1质量体系的机构设置是否符合要求，是否配备足够数量并具有适当资质的管理和操
6、作人员，职责是否存在交叉和遗漏，人员和产品性质及生产规模是否适应；1.1.2人员的资质和培训是否符合质量控制需要； 1.1.3厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护是否符合药品生产要求； 1.1.4生产区的设计、布局和使用是否符合产品的特性及GMP的要求； 1.1.5生产区的内表面是否平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，便于清洁； 1.1.6各种管道、照明设施等共用设施的设计和安装是否符合GMP的要求； 1.1.7仓储区是否有足够的空间，确保各类物料和产品有序存放； 1.1.8仓储区的仓储条件是否符合产品的特性要求；1.1.9是否建立物料与产品的操作规程，确保物料和产品正确的接受、贮存
7、、发放、使用和发运；1.1.10是否建立不合格物料和产品的文件制度，并确保隔离区内妥善保存；1.1.11是否建立验证管理的文件制度，按规定对厂房、设施设备、检验仪器、工艺、清洁、检验方法进行了验证；1.1.12质量控制过程的实验室设施和产品性质及生产规模是否适应；是否和生产区分开，微生物实验室是否和其他实验室分开1.1.13质量控制实验室配备的文件、工具书、物料和产品性质和生产规模是否适应； 1.1.14样品取样和分样流程是否符合要求；1.1.15质量控制的检验流程、检验报告和样品管理是否符合要求；1.1.16法定标准未收载或规定需要验证的检验方法是否经过验证。1.1.17洁净区环境监控或工艺
8、用水监测是否符合要求；1.1.18持续稳定性考察内容和操作是否符合要求；1.1.19质量控制实验室安全管理是否全面；1.1.20对产品生产过程是否实施全程监控；1.1.21物料和产品放行是否符合要求；1.1.22是否建立物料供应商制度和档案，定期对物料供应商进行评估；1.1.23是否建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行了评估和管理；1.1.24是否建立纠正和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检、工艺性能和质量检测趋势采取了有效的纠正和预防措施。 1.1.25是否建立药品不良反应报告和监测、产品投诉管理体系，设立专门机构并配备专职人员负责管理 1.1.26是否建立符合药品质量管理要求
9、的质量目标和质量方针，并确保质量目标的有效实施； 1.1.27是否建立企业质量风险管理制度，对药品生产质量活动的是否运用有效的手段进行过科学的评估；1.1.28是否建立GMP自检管理文件制度，定期对本企业GMP的执行情况进行自检。321.2.评估检查表：序号风险评估项目风险评估检查风险评价风险级别风险控制措施SFDR1质量体系的机构设置是否符合要求，是否配备足够数量并具有适当资质的管理和操作人员，职责是否存在交叉和遗漏，人员和产品性质及生产规模是否适应1. 企业负责人（总裁）：为全职人员，全面负责公司日常管理工作，是药品质量的主要责任人。下设副总裁、总监、所长分别负责各相关的系统。2.企业质量
10、负责人（质量技术总监）：为质量系统负责人兼任质量授权人，为全职人员，直属公司总裁领导。独立履行其职责，全面负责公司药品生产质量管理工作，负责公司质量方针、质量目标的贯彻落实和质量体系的建立。质量系统下设质量保证部和质量控制部。3.企业生产负责人（公司副总裁）：为企业生产负责人，为全职人员，直属公司总裁领导，企业生产负责人将大部分职责授权于公司生产总经理，由生产总经理分管车间、生产部、技术部、设备工程部、储运部、采购部、安全办公室等部门。4.生产车间：设主任副主任班组长员工的分级管理模式，每个岗位根据生产需要配备了相应的生产操作人员，各岗位职责明确，无遗漏，无混淆和交叉职责，能满足日常生产需求。
11、 5.质量保证部：设立经理主管员工的分级管理模式，设立了验证主管和质量主管，下设验证工程师、现场QA、办公室QA、文件管理员、信息管理员等岗位，配备足够的质量管理人员，完全满足了日常生产质量管理要求。各岗位职责明确，无遗漏，无混淆和交叉职责。6.质量控制部：设立主任主管检验组长检验员，根据检验需要，检验岗位分为：化工原料与中间产品、成品检验环境包材和留样检验制剂中间产品与成品检验制剂原辅料检验微生物检验、标准品管理组，人员配备满足生产质量需求，岗位职责明确，质量控制内容不交叉、无遗漏。58280级完善组织机构，明确企业生产负责人职责2人员的资质和培训是否符合质量控制需要；1.企业质量负责人和企
12、业生产负责人均为药学专业本科学历，具备执业药师资格，具备多年从事药品生产和质量管理的实践经验，定期参加本岗位和药品法规、各种相关的专业知识的培训。质量系统人员稳定，企业质量负责人和质量系统各部门的负责人多年未变更。2.各岗位的人员，入职前要经过入职培训，考核通过方可进行岗位操作，之后每年定期进行岗位技能、卫生、药品法规等知识培训；从事危险品作业的员工每年还进行安全防护知识的培训，电工、焊工等特种工种的员工还经特种作业知识的培训考试，取得了特种作业证方可上岗。质量检验人员均经过“北京市药品检所检验员”的培训，并通过考核取得检验员证书后上岗。但通过评估检查，目前个别员工培训不到位，有部分操作执行有
13、偏差。43560I级需要加强培训效果的考核3厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护是否符合药品生产要求1.根据GMP的要求，我公司建立了厂房与设施管理规程，明确了厂房设施的设计、建造与维护的原则、厂房设施的施工管理、竣工管理、厂房与设施的使用要求、检查与维护保养的等内容。2.我公司厂区周边无工业和生活污染源。厂区路面经过硬化，其它地面进行绿化，生活垃圾和工业废弃物按规定分类处理，互不妨碍。目前由于厂房建厂很早，在布局上存在不合理现象。53460I级通过制定严格的相关软件，能够降低布局不合理带来的风险4生产区的设计、布局和使用是否符合产品的特性及GMP的要求1.根据产品的特性，我公司生产区内的
14、设计布局基本上遵循了“人流物流协调；工艺流程协调；洁净级别协调”三协调”原则，目前由于厂房建厂很早，部分功能间设置不合理。2.根据产品的特性和GMP的要求，我公司建立固体制剂车间（一般制剂）、固体制剂抗肿瘤药车间、精烘包车间，做到不同类型药品分开生产，避免药品污染和交叉混淆的风险53345I级通过制定严格的软件能够降低因布局不合理带来的风险5生产区的内表面是否平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，便于清洁；是否有效地防止昆虫和其他动物的进入我公司的生产区内墙与天花板吊顶采用铝合金板建成，表面坚固，无气孔，四周密封无缝隙。地面采用PVC卷材，表面光滑，易于清洁。内墙建筑结合处的墙与顶、墙与墙
15、、墙与地做成圆弧处理，易于清洁。并在生产区的通道口处和人员和物料进出口处设置灭蝇灯、粘鼠板、挡鼠板等防范设施，有效防止昆虫和动物的进入。通过评估检查目前部分洁净区墙面有磕碰情况。45360级通过维护和维修，能够确保墙面光滑易清洁6各种管道、照明设施等共用设施的设计和安装是否符合GMP的要求1.我公司各种管道均采用了易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品，所用材料无毒，管道的设计安装无死角和盲管。2.我公司洁净区根据生产需要设置了足够的照度。主要操作区域的照度一般不低于300lx,辅助工作区、走廊、男女更衣间、物料缓冲间的照度不低于150lx，有特殊要求的生产部位设置了局部照明。2
16、2312I级风险较低，可不必主动采取风险干预措施7仓储区是否有足够的空间，确保各类物料和产品有序存放我公司已按生产规模和产品的特性建造了标签库、原辅料库、包材库、危险品库、成品库。每个库房内分别设置合格区、不合格区、待验区，分别用绿色、红色、黄色的醒目标识标记，确保物料有足够的贮存空间，避免物料交叉混淆2316I级仓储区空间满足各种物料存储，风险较低可不必主动采取风险干预措施8仓储区的仓储条件是否符合产品的特性要求1.我公司的仓库按物料及产品的性质设置温湿度，要求所有的仓库干燥，遮光、密闭、通风设施良好。2.原辅料库、成品库、包装材料库：为常温库，温度为0-30，相对湿度为75%以下。空心胶囊
17、根据其特性及存放要求，单独存放于阴凉库中。危险品库：根据不同危险品的特性要求设置温湿度限度，危险品库有危险品的标识，保持良好的通风，库房内避免明火、直接加热和电源线裸露在外，室内照明必须采取防爆灯具，防止产生电火花；库房内配备相应的消防器材。但在实际监控中个别库房温湿度偶有超标。1224I级经采取降温除湿后库房温湿度能满足物料存放要求9是否建立物料与产品的操作规程，确保物料和产品正确的接受、贮存、发放、使用和发运根据GMP的要求，我公司建立了物料和产品贮存管理规程、物料接收、入库操作规程、物料发放、退库操作规程、产品退货管理规程、产品发运操作规程对物料入库、贮存、发放、退库等环节均有明确的规定
18、，同时在日常工作中严格按照以上物料相关文件的要求执行。24324I级为可接受风险，可不必主动采取风险干预措施10是否建立不合格物料和产品文件的制度，并确保隔离区内妥善保存1.根据GMP的要求制定了不合格品管理规程对不合格品的范围、不合格品的管理流程均有明确规定，并要求公司不合格品的管理严格按照文件要求执行。2.建立了产品返工、重新加工、回收管理规程规定产品返工、重新加工、回收的定义，范围及要求、流程等内容并严格按照文件的要求进行操作。45240I级为可接受风险，可不必主动采取风险干预措施11是否建立验证管理的文件制度，按规定对厂房、设施设备、检验仪器、工艺、清洁、检验方法进行了验证我公司根据G
19、MP的需要建立验证管理规程和验证总计划对验证的范围、验证的类型、验证的机构与组织、验证的管理流程有明确的规定，每年我公司还制定验证年度计划，明确每年度具体的验证项目；每年按照规定对本公司厂房、设施设备、检验仪器、工艺、清洁、检验方法等进行了有效的验证，确保公司能生产出持续稳定的产品。35230I级为可接受风险，可不必主动采取风险干预措施12质量控制过程的实验室设施和产品性质及生产规模是否相适应，是否和生产区分开，微生物实验室是否和其他实验室分开1.根据公司产品性质和生产规模，质量控制实验室建筑面积770m2。实验室设有样品接收室、理化实验室、仪器室（按仪器分类 设立）、干燥炽灼室、标准液室、微
20、生物实验室、留样室和稳定性实验室等，和生产区分开，其中微生物室和其他实验室分开。2.质量控制部具备高效液相色谱仪、气相色谱仪、紫外-可见分光光度计、原子吸收分光光度计、傅立叶变换红外光谱仪、水分测定仪、自动电位滴定仪、自动旋光仪、pH计、烘干称量法水分测定仪、智能药物溶出仪、智能崩解仪、微生物限度专用检查仪、尘埃粒子计数器、脆碎度检查仪、三用紫外分析仪、智能型风速风量计、熔点仪、澄明度检测仪等仪器设施，完全满足我公司产品性质和生产规模的需求。2226I级为可接受风险，可不必主动采取风险干预措施13质量控制实验室配备的文件和工具书和产品性质和生产规模是否适应1.根据公司产品的特性，我公司质量控制
21、部配备了中国药典、相应品种的法定标准、标准图谱必要的工具书，购置了标准品、对照品、试剂、试液、培养基等相关标准的物质。2.我公司质量控制部具有：质量标准；取样操作规程和记录；检验操作规程和记录；检验报告书；环境监测操作规程、记录和报告；必要的检验方法验证确认报告和记录；仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录；稳定性考察和取样等符合GMP要求的文件制度，基本上满足我公司产品性质和生产规模的需求。54360I级为可接受风险，但需进一步加强检验方法的确认，确保检验数据的可靠性14样品取样和分样流程是否符合要求1.根据GMP的要求，我公司制定比较完善取样操作规程，对取样人员的要求、分工、取样器
22、具、样品容器、取样设施、取样原则、取样量、取样流程、样品转移和贮存、取样异常处理等做出详细的规定，确保所取的样品符合产品特性和GMP的需求。44348I级为可接受风险，可不必主动采取风险干预措施15质量控制的检验流程、检验报告、样品管理是否符合要求1、我公司根据产品GMP和中国药典等法定标准的要求制定对应制剂原料检验操作规程、辅料检验操作规程、化工原料检验操作规程、中间产品检验操作规程、成品检验操作规程，日常检验严格执行相应的检验操作规程。2.制定了物料和产品的检验与测试管理规程对样品的接受分发、检验、记录、检验报告书、剩余样品处理做出详细的规定，确保了日常检验有序操作。3.制定了检验结果超标
23、、超趋势及异常数据调查管理规程规定了检验结果超标、超趋势及异常数据的调查处理流程和方式，确保了检验结果准确和可靠。4.制定了留样管理规程对留样量、贮存、标识、留样的观察、留样的样品的报废都做出详细的规定。2112I级风险可接受，不必主动采取风险干预措施16法定标准未收载或规定需要验证的检验方法是否经过验证我公司在产的生产品种均为中国药典或者法定标准中收载的品种，在执行过程中已按照GMP的要求对所有在产品种的检验方法进行过有效的确认，进一步确保了检验方法的准确和可靠32212I级为可接受风险，可不必主动采取风险干预措施17洁净区环境监控或工艺用水监测是否符合要求；我公司制定洁净室（区）环境监测操
24、作规程、洁净区（室）环境监测管理规程、纯化水监测管理规程、纯化水监测操作规程、纯化水质量标准、生活饮用水系统管理规程、饮用水质量标准，对纯化水、饮用水的日常取样、监测频次、监测项目、监测仪器、合格标准均作了详细的规定，但文件中对饮用水监测频次较低，存在一定污染风险。43336I级需加大饮用水的监测频次，确保纯化水原水质量18持续稳定性考察内容和操作是否符合要求；我公司根据GMP和药典的要求制定了稳定性考察管理规程，对药品的数量、包装、样品的保存期、稳定性考察试验条件和项目、考察内容和试验周期、稳定性试验计划、取样和检验、报告、稳定性考察管理做了明确的规定，我公司所生产的品种已严格按照该文件的要
25、求进行了产品的稳定性考察，但未对申报生产的产品批次进行稳定性考察。32424I级需明确持续稳定性考察的产品范围，产品全过程的质量控制19质量控制实验室安全管理是否全面1.根据产品和试剂特性需求，质量控制部制定了质量控制实验室安全管理规程，配备了灭火消防器材、工作服等安全防护设施，并对检验人员进行了仪器设备使用、安全防护措施等知识进行了全面的培训。2.制定了检验用剧毒化学品管理规程对剧毒化学品的购买、接受、保管、发放、销毁做出了明确的规定，重点强调了专柜双人双锁管理，严禁无关人员接触，确保了化学剧毒品的使用安全。2226I级为可接受风险，可不必主动采取风险干预措施20对产品生产过程是否实施全程监
26、控我公司根据GMP和产品生产工艺的需求制定药品生产现场质量监控操作规程、物料仓储质量监控操作规程，配备了和生产规模相适应的监控人员，对我公司所生产的产品从物料进厂到出库发货实行了全程监控，确保了产品的进厂物料、生产操作、包装操作符合GMP的要求。23318I级为可接受风险，可不必主动采取风险干预措施21物料和产品放行是否符合要求1.制定了物料放行操作规程，要求物料放行审核人员对进厂物料供应商的确认、厂家报告、物料包装标识、检验结果等内容进行审核确认，合格后物料方可放行，用于生产。2.制定了中间产品、待包产品放行操作规程，由车间质监员对产品的生产过程、批生产记录、检验报告进行审核，符合要求后开具
27、“产品流转证”连同检验报告交由中间站管理员准予中间产品、待包装产品放行。3.按照GMP的要求制定了成品放行操作规程，规定了成品放行的审核、批准人职责、放行审核的内容、放行的流程，符合要求后出具“成品放行审核的”连同检验报告交储运部，成品方可销售发货。2112I级为可接受风险，可不必主动采取风险干预措施22是否建立物料供应商制度和档案，定期对物料供应商进行评估按照GMP的要求建立供应商管理规程，按物料类别对物料进行分类管理，根据不同的物料类别索取相应的供应商资质，建立供应商档案，对原辅料、关键中间体和内包材等供应商在资质审计合格后还需进行供应商现场审计以及试用验证等系列工作，符合要求经相关部门的
28、审核批准后方可成为合格的供应商。原料供应商变更或更换除了企业内部需完成系列研究验证还需经药监局备案批准后方可正式使用。但经评估检查目前有个别制剂用的辅料因无法采购到药用辅料而使用食品级的，存在一定质量风险。42432I级加大供应商管理力度，寻找符合规定的药用辅料23是否建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行了评估和管理依据药品生产质量管理规范（2010年修订）、药品注册管理办法、已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）我公司制定了变更管理规程，对变更控制范围、变更的分类、变更的流程、资料的保存进行明确的规定，在日常变更中严格按照该规程的规定进行变更申请、审核、评估和验证，但对变更的质
29、量风险评估深度不够。43448I级需更深入、全面调查分析进行风险评估，尤其是申报生产的产品的变更24是否建立纠正和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检、工艺性能和质量检测趋势采取了有效的纠正和预防措施按照GMP的要求建立了纠正措施与预防措施管理规程对投诉、召回、偏差、自检、工艺性能和质量检测产生的不良趋势均按要求采取的纠正和预防措施，并按规定的流程制定纠正和预防方案、进行审批、组织实施、跟踪确认。目前虽然对投诉、召回、偏差等不良趋势制定了纠正与预防措施，但效果不明显，导致了不良趋势再次发生。44464I级需要全面系统利用风险分析工具统计分析并制定有效的预防措施，以确保产品质量25是否建立药品不良反应报告和监测、产品投诉管理体系，设立专门机构并配备专职人员负责管理1.依据GMP、药品不良反应报告和监测管理办法制定了药品不良反应报告和监测管理规程明确规定各部门或人员的职责、不良反应的报告与处置、定期安全性更新报告、药品重点监测、评价与流程等内容。并按规定质量保证部设立药品不良反应监测管理员负责药品不良反应的调查、分析、评价、处理、上报，市场部设专人负责药品不良反应的收集。2.制定了产品投诉、用药咨询管理规程明确了投诉的分类、各部门或人员的职责、投诉处理流程、投诉年度回顾分析
