1、食品毒理学复习要点第二章毒理学基本概念 第一节 毒物、毒性和毒作用在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物（poison）。 毒物及其分类按毒物用途和分布范围分为：工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等； 食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品：化妆品、洗涤用品等；农用化学品：如化肥、杀虫剂等；医用化学品：如药物、消杀剂等；环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；军事毒物：如芥子气等战争毒素；放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。毒 性：一种化学物质能
2、够造成机体损害的能力，称为该物质的毒性(toxicity)。毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质的“有毒”与“无毒”，毒性的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。选择毒性：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。 影响毒性的因素： 剂量；接触途径（经静脉、经口、经皮等）；接触期限、接触速率和接触频率； 接触期限急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验 在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验 在1个月至3
3、个月的重复染毒慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒 化学物质的毒作用又称为毒效应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。毒作用的分类：速发或迟发性作用：是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。 迟发性毒作用：是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。局部毒性作用：是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。可逆作用：是指停止接
4、触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。不可逆作用：是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。过敏反应也称变态反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异体质反应：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。损害作用与非损害作用损害作用的特点：机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。机体功能容量降低。机体对外加应激的代偿能力降低。机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。非损害作用的特点：不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量的降低；不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。机体发生的一切生物学变化应
5、在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。毒效应谱：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒甚至死亡靶器官 ：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多
6、种原因：该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。 生物学标志：指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。接触生物学标志:是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及
7、其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应、结构和或功能改变、及疾病三类标志物。 易感性生物学标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及
8、靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。生物学标志意义通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。 第二节 剂量、剂量量反
9、应关系和剂量质反应关系剂量：是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。接触剂量又称外剂量是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 吸收剂量又称内剂量是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量又称靶剂量或生物有效剂量是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。 量反应与质反应反应：指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。分为量反应和质反应两类。量反应通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应。质反应：用
10、于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。 剂量-量反应关系和剂量-质反应关系剂量量反应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量质反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的关系。剂量量反应关系和剂量质反应关系统称为剂量反应关系，剂量反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。 剂量-反应曲线 S形曲线直线 抛物线 第三节 表示毒性常用指标 比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 比较引起相同的毒作
11、用的外源化学物剂量 毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数） 毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）致死剂量或浓度指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一
12、组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。阈剂量和最大无作用剂量 阈剂量指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（MEL）。急性阈剂量（ Limac）为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量（ Limch）则为长期反复多次接触所得。 观察到的损害作用的最低剂量LOAEL在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。最大无作用剂量（ED0）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方
13、法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。 未观察到的损害作用剂量(NOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。毒作用带是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。 急性毒作用带（Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。 慢性毒作用带（Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为： Zch=
14、 Limac /Limch Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。 第四节 安全限值 安全限值即卫生标准 是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。动物试验外推到人通常有三
15、种基本的方法：利用不确定系数(安全系数)；利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)，利用数学模型。每日容许摄人量(ADI)是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。最高容许浓度(MAC)指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。阈限量(TLV)为美国政府工业卫生学家委员会推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。 参考剂量(RfD)是指一种日平均剂量和估计值。人群(包括敏感亚群)终身暴露于该水平时，预
16、期在一生中发生非致癌(或非致突变)性有害效应的危险度很低，在实际上是不可检出的。第三章 外源化学物在体内的生物转运被动转运：绝大多数毒物按此方式通过生物膜特点： 顺膜两侧浓度差转运 高 到 低 不消耗能量不需载体，无饱和性各物质之间无竞争性抑制现象体液pH对毒物被动转运的影响主动转运特点：逆浓度差转运消耗能量需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象易化扩散特点：不需要能量，有饱和性 特殊转运：液体毒物：吞饮作用颗粒毒物：吞噬作用主要影响毒物通过细胞膜的因素物质的脂溶性膜面积与厚度 毒物的浓度差局部血流量第一节 生物膜和生物转运影响生物转运的因素：外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大
17、小、带电性、与内源性物质的相似性等。影响简单扩散的主要因素：生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。脂/水分配系数：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。吸收:外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。一、经胃肠道吸收：毒物吸收最重要的部位之一吸收的特点和影响因素：小肠的结构特点影响消化道对毒物吸收速度的因素： 1.毒物的理化性质2.胃肠道存留食物的多少3. 毒物在胃肠道各部位的停留时间4. 胃肠道的吸收面积和吸收能力5. 胃肠道局部的pH6. 胃肠道的分泌能力7. 肠道的微生物菌丛2、经呼吸道吸收：气体、挥发性
18、溶剂或颗粒可经由肺部吸收。呼吸道表面积30 100M2，毛细血管网的总长度约2000km影响因素：吸收部位气态物质的水溶性:气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。 三、经皮肤吸收：成人的体表面积约1.8平方米影响毒物通过皮肤吸收的因素1.毒物的性质和浓度2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。3.皮肤的解剖和生理特性（年龄、种族和种属）不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊腹部额部手掌足底四、其它：注射 分布指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。 影响因素：组织或器官的血流量、外
19、源化学物的亲合力。一、毒物在组织中的贮存：毒理学意义（双重）血浆蛋白质作为贮存库：可逆影响转运不同毒物与血浆蛋白结合率不同化学毒物之间有竞争性肝脏和肾脏作为贮存库脂肪组织作为贮存库高脂溶性的有机化合物骨骼组织作为贮存库含有氟、铅等金属的化合物 二、特殊的屏障：血脑屏障 胎盘屏障 其他屏障第四节 排 泄排泄是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。肾脏排泄： 肾小球过滤 肾小管重吸收 肾小管分泌粪便排泄：与未吸收的食物混合 胆汁排泄 肠肝循环 肺排泄 其他：乳汁排泄第五节 毒物的代谢转化一、生物转化和毒物代谢酶：生物转化：外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。 相
20、反应和相反应代谢产物：生物转化的产物。主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低代谢解毒：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。代谢活化：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化 还原剂。生物转化酶的基本特征：广泛的底物特异性某些酶具有多态性具有立体选择性有结构酶和诱导酶之分毒物代谢酶的分布：肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）二、相反应：指经过
21、氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。相反应指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应。内源性辅因子需要经生物合成来提供。除乙酰基和甲基结合反应外，其他相反应都使外源化学物的水溶性显著增加，促进其排泄。葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活化的(“高能”的)辅因子，而与谷胱甘肽(GSH)结合和与氨基酸结合则是与活化的外源化学物反应。大多数相生物转化酶存在于胞浆，但UDP-葡糖醛酸转移酶是微粒体酶。一般可以将内源性辅因子作为体内的防御性因子，但有例外。有些具有极
22、性基团的外源化学物可以不经过相反应而直接参与相反应。结合反映的类型：葡糖醛酸结合硫酸结合乙酰化作用甲基化作用 谷胱甘肽(GSH)结合 氨基酸结合 结合酶：UDP-葡糖醛酸转移酶磺酸转移酶乙酰基转移酶甲基转移酶谷胱甘肽-S-转移酶酰基转移酶 四、影响生物转化的因素：代谢是化学物毒作用的决定因素。很多因素可影响外源化学物生物转化，包括机体的遗传生理因素和环境因素两大类。遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，如代谢酶的诱导
23、和抑制。另外，其他影响因素还有营养状态、疾病等。 代谢酶多态性外源化学物代谢酶的诱导(诱导指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为诱导剂。 ）外源化学物代谢酶的抑制外源化学物代谢酶的诱导。P-450系的诱导剂有5类：巴比妥类，如苯巴比妥(PB)诱导2B1/2、2C、3A1/2；多环芳烃类，如3-甲基胆蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二恶烷，二恶英)等，诱导1A1/2；醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E1；甾类，如孕烯醇酮16-腈、地塞米松，诱导3A1/2；氯贝特(安妥明)类过氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/2。此外,多氯联苯(
24、PCB)兼有PB和3MC样诱导作用。 诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的影响可有以下几种：(1)如果化学物仅经一个途径代谢，诱导可增加其代谢速率。如该化学物经此途径代谢解毒，诱导可降低毒性。(2)如果化学物经几个途径代谢，而仅有一个途径被诱导，诱导可改变这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。(3)如被诱导的同工酶不涉及某化学物的代谢，则诱导不影响该化学物的代谢。(4)诱导还可能改变酶促反应的立体化学特异性。 抑制作用可以分为几种类型。(1)抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。(2)两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制。(3)减少酶的合成。(4)破坏酶。(5) 变构作用。(6
25、)缺乏辅因子。马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其他化学物经GSH结合代谢。 第四章 毒性机制 第一节 外源化学的增毒与终毒物的形成终毒物指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程称为增毒或代谢活化。最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化氮（NO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。 对于某些外源化学物，增毒过程使生物学微环境和它
26、们的化学结构发生了不利于机体的变化，例如，由乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血钙，并可因草酸钙沉淀而导致肾小管阻塞。 有时化学物通过生物转化而获得更有效地与特定受体或酶相互作用的结构特征和反应性。例如，有机磷杀虫剂对硫磷转化为一种高活性的胆碱酯酶抑制剂对氧磷。亲电子剂是含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。该缺电子原子中的部分或全部阳电荷使其很容易通过共享电子对的方式与亲核剂中富含电子的原子反应。化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂。亲电子剂经常是在外源化合物被细胞色素P-450或其他酶氧化成酮类、环氧化物及芳烃氧化物、,-不饱和酮及醛类、醌类或醌亚胺类以及酰基卤等过程中形成的。自由
27、基是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。其共同特点是：具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能以s计，作用半径短。在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。自由基在生物体内来源有二：一是细胞正常生理过程产生；二是化学毒物在体内代谢过程产生。许多外来化合物可通过各种不同途径产生自由基，但其中最主要的途径是通过氧化还原反应亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制。除了上述那些机制外，还存在着一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。引起高铁血红蛋白的亚硝酸盐，既可在小肠中
28、由硝酸盐经细菌还原生成，也可由亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而生成。还原性化合物如抗坏血酸等以及NADPH依赖性黄素酶等还原酶可使Cr6+还原为Cr5+。Cr5+反过来又可催化HO生成。 解毒：排除终毒物或阻止其形成的生物转化过程。解毒可以几种途径进行，取决于有毒物质的化学特征。（1）无功能基团毒物的解毒：一般情况下，苯和甲苯等不含功能基团化学物的解毒分两相。首先，通常由细胞色素P450将羧基和羟基等功能基团引入分子中。随后，通过转移酶将内源性酸如葡糖醛酸、硫酸或氨基酸结合到这些功能基团上。除了某些例外，多数化合物的最终产物无反应活性，是易于排泄的高度亲水的有机酸。（2）亲电子剂的解毒：亲电性
29、毒物较为普遍的解毒方式是与亲核剂谷胱苷肽结合。该结合反应可以是自发的，也可由谷胱甘肽-S-转移酶催化。Ag+、Cd2+、Hg2+和CH3Hg+等金属离子易与谷胱甘肽结合而解毒。亲电子剂较为特殊的解毒机制是环氧化物和芳烃环氧化物被环氧化物水化酶催化分别生成二醇类及二氢二醇类化合物。其他的解毒方式还有，由DL-黄递酶催化氢醌的双电子还原反应；醇脱氢酶催化,-不饱和醛还原成醇，或醛脱氢酶催化,-不饱和醛氧化成酸;金属硫蛋白与有巯基反应活性的金属离子形成复合物；具有氧化-还原活性的亚铁离子可为铁蛋白结合解毒。（3） 亲核剂的解毒：亲核剂一般通过亲核性功能基团的结合反应进行解毒。羟化的化合物通过硫酸化作
30、用、葡萄糖醛酸化作用、偶尔也通过甲基化作用来结合。这些反应防止由过氧化物酶催化的亲核物转变为自由基。（4） 自由基的解毒：通过超氧化物歧化酶(SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPO）或过氧化物酶体中的过氧化氢酶（CAT）来实施的。（5）蛋白毒素的解毒：胞内或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。 解毒可因下述几种原因而失效：1毒物可能使解毒过程失效（引起解毒酶耗竭、抗氧化剂等就导致解毒失效而终毒物的蓄积。）2偶尔可见某种具有反应活性的毒物使解毒酶失活。 3某些结合反应可被逆转4有时解毒过程产生潜在的有害副产物【在自由基解毒过程中产生如谷胱甘肽自由基和谷胱甘肽二硫化物。】终毒物与靶分子的交互作
31、用触发毒性效应需考虑以下几个方面：靶分子的属性；终毒物与靶分子之间反应的类型；毒物对靶分子的效应。实际上所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标，然而毒理学上相关的靶标是大分子，如核酸（特别是DNA）和蛋白质。在小分子中，膜脂质最为常见。内源性分子作为一个靶分子必须具有合适的反应性和（或）空间构型，以容许终毒物发生共价或非共价反应。为了发生这些反应，靶分子必须接触足够高浓度的终毒物，因此，处于反应活性化学物邻近或接近它们形成部位的内源性分子常常是靶分子。活性代谢物的第一个靶分子常常是催化这些代谢物形成的酶或邻近的细胞内结构，一、反应的类型：非共价结合:通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。非共价结合通常是可逆的，因为这种结合的键能相对较低。共价结合:指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等生物大分子的化学结构与其生物学功能。加合物指活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。共价结合实际上是不可逆的，由于这种结合持久地改变内源分子，因此具有重要的毒理学意义。共价加合物的形成常见于亲电毒物，如非离子和阳离子亲电物以及自由基阳离子。去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。电子转移：化学物能将血
