1、肌苷口服溶液验证验证方案0911102已审类别：验证方案 编号：TV-12-001（01）部门：生产技术部 页码：共14页，第1页 肌苷口服溶液产品工艺再验证方案版次：新订 替代：起草人： 年 月 日批准人： 年 月 日验证方案审批表文件编号：RV002（00）审核人部门职务签名日期生产技术部生产技术部质量保证部质量保证部一车间批准人 年 月 日目录1 验证概述2 验证目的3 参与验证部门职责及分工4验证小组成员及分工5验证小组成员培训6验证文件基础7验证工艺流程图8验证所涉及的主要设备及相应操作9验证过程10偏差分析及漏项说明11验证结论12确立文件13 再验证计划14 附件1 验证概述：肌
2、苷口服溶液属于我公司老产品，工艺条件成熟，生产过程始终处于受控状态，产品质量稳定。本次产品工艺验证属到期再验证，由于本产品生产少，采用同步验证的方式进行，验证批量为2-8万支。在特殊监控条件下，随生产进行3批同步验证，通过对影响质量的关键工序如配制、洗瓶干燥与灭菌、灌装、灭菌等工艺条件的可控性、物料收率的稳定性、中间产品质量及成品质量符合性进行验证，从而证明该产品的工艺是稳定、可靠的，所生产的产品能达到预定要求。2 验证目的：确认该产品工艺的稳定性、可靠性和控制参数的合理性；能生产出合格的产品。3 参与验证的部门职责3.1验证委员会：负责审核、批准验证方案和验证报告，发放验证证书。3.2 GM
3、P办公室：负责审核验证方案和验证报告，全面协调各项验证工作。3.3生产技术部：负责验证方案的设计，对验证小组的人员进行培训、考核，参与各项验证工作，并写出验证报告。3.4质量保证部：负责中间产品和成品取样、检验，质量监控与审核。3.5一车间：负责实施验证，收集验证数据及记录。3.6动力工程部：负责验证相关设备技术支持与服务。4验证小组成员分工：表1：姓名部门职务分工生产技术部项目组长生产技术部技术主管审核方案和报告，参与实施生产技术部工艺员起草方案和报告，参与实施GMP办公室办公室主任质量终审质量保证部副经理组织质检质量保证部现场监督质量监督、取样一车间车间主任组织实施一车间工艺员工艺设计、参
4、与实施一车间班长参与实施5验证培训要求：参与本次验证的主要人员必须在生产技术部的统一组织下对验证方案及试行工艺进行培训学习，经验证小组考核确认合格。表2：姓名培训内容培训时间培训地点授课人授课时间考核结果王志秀高金山何 源王玉萍王会然陈 隽黄 林6 验证文件基础：肌苷口服溶液工艺规程、肌苷口服溶液（中间产品）质量标准、肌苷口服溶液（中间产品）检验操作规程、肌苷口服溶液质量标准、肌苷口服溶液检验操作规程。7 验证工艺流程图（见附表）8 验证所涉及的主要设备及相应操作规程：口服液理瓶岗位操作规程、口服液玻璃瓶清洗岗位操作规程、口服液配料岗位操作规程、口服液灌装、轧盖岗位操作规程、口服液灭菌岗位操作
5、规程、口服液体剂瓶盖、胶塞、清洗干燥岗位操作规程。9 验证过程:9.1配制、过滤：9.1.1验证内容：9.1.1.1工艺参数的可控性：配制：在洁净XP-1000L配料罐中加入20万ml纯化水，用氢氧化钠调PH值至9.0，加热至80，加入己称量好的肌苷粉（投料量按105.0%），搅拌并保温30分钟，使其完全溶解。再用氢氧化钠调节pH值为7.8-8.2(调整应搅拌10分钟后取样)，加入甜菊素(80g)，再补加纯化水至应配制量。搅拌10分钟后，板框过滤器过滤(0.65m)，滤液经中间产品质量检验合格后，交下工序灌装(配制时间不得超过4小时，精滤时间不得超过60分钟)。9.1.1.2收率的稳定性：每2
6、万支体积为20万ml。9.1.1.3配液质量的符合性：性状：无色至微黄色液体；PH值：7.8-8.2；含量：0.0186g-0.0216g/ml。9.1.2验证过程：9.1.2.1设备操作按液体制剂配料罐操作规程、板框过滤机操作规程。9.1.2.2岗位操作按口服液配料岗位操作规程。9.1.3检测：按肌苷口服溶液(中间产品)检验操作规程检测配液性状。9.1.4取样方法：分别在搅拌5分钟、10分钟、15分钟后，在配料罐的上、下部位各取样20ml检测性状、pH、含量。9.1.5记录：9.1.5.1工艺条件：配制工艺条件记录表3：010203项目工艺条件配制肌苷4Kg加热纯化水量20万ml甜菊素80g
7、搅拌保温时间30分钟配液体积20万ml精滤滤膜孔径0.65m过滤压力0.050.20MPa精滤时间60分钟滤液体积20万ml操作人日期9.1.5.2 配液质量：批号01：表4：搅拌时间外观性状PH值含量测定上部下部上部下部上部下部5分钟符合规定10分钟符合规定15分钟符合规定日期检测人批号02：表5：搅拌时间外观性状PH值含量测定上部下部上部下部上部下部5分钟符合规定10分钟符合规定15分钟符合规定日期检测人批号03：表6：搅拌时间外观性状PH值含量测定上部下部上部下部上部下部5分钟符合规定10分钟符合规定15分钟符合规定日期检测人精滤液质量记录表7：项目 批号010203体积性状PH值含量日
8、期检测人9.1.6评价与小结：评价人：年月日9.2洗瓶、干燥： 9.2.1验证内容：9.2.1.1工艺参数的可控性：清洗速度150250支/分钟，清洗水温5060，纯化水压力0.15MPa，压缩空气压力0.2MPa，循环水压力0.15MPa干燥、灭菌速度150250支/分钟，控制温度180250，铝盖干燥温度为80100。9.2.1.2质量的符合性：异物：无肉眼可见的玻屑、纤维等异物；污渍：无肉眼可见的明显污渍；干燥度：无潮瓶。微生物限度：细菌90CFU/瓶。9.2.2验证过程：9.2.2.1设备操作：按QCL40立式超声波洗瓶机操作规程SOP-EM-16、SZK620/42型远红外杀菌烘干机
9、操作规程SOP-EM-175操作。9.2.2.2岗位操作按口服液理瓶、洗瓶、干燥岗位操作规程SOP-PM05-003。9.2.2.3物料：10ml玻瓶9.2.3取样方法及检测：清洁度：随机取清洗、烘干后的口服液瓶5只检查瓶壁清洁度，再灌注纯化水，加盖密封后振摇。参照2005版药典二部附录澄清度检查法项下检测。微生物限度检查：随机取清洗、干燥灭菌后口服液瓶5只灌注无菌生理盐水，加盖密封后振摇，水样按2005版药典附录微生物限度检查中细菌检测方法检测。9.2.4验证过程： 9.2.4.1工艺条件：清洗、干燥灭菌工艺条件记录表8：项目 参数 批号010203洗瓶速度150250支/分钟清洗水温506
10、0纯化水压力0.15MPa压缩空气压力0.2Mpa控制温度180250干燥、灭菌速度150250支/分钟操作人日期9.2.4.2质量：清洁度检验记录表9：批号：编号项目异物污渍干燥度细菌菌落数12345日期检测人清洁度检验记录表10：批号：编号项目异物污渍干燥度微生物12345日期检测人清洁度检验记录表11：批号：编号项目异物污渍干燥度微生物12345日期检测人9.2.5评价与小结：本工序按验证方案顺利实施，结果证明洗烘瓶工艺参数可控，洗烘后玻瓶质量符合预期的质量标准。评价人： 年月日9.3灌装： 9.3.1验证内容：9.3.1.1工艺参数的可控性：灌装时间不得超过8小时；压盖压力稳定。9.3
11、.1.2收率的稳定性：95%。9.3.1.3质量的符合性：装量差异：装量不得少于10.0ml。外观质量及密封性：铝盖外观均衡光滑，无绉纹，无毛刺，无歪盖，不松动。澄清度：澄清。9.3.2验证过程：9.3.2.1设备操作：按YGZ12/25-B型灌轧机操作规程操作。9.3.2.2岗位操作按口服液灌装岗位操作规程。9.3.3检测项目：按肌苷口服溶液(中间产品)检验操作规程检测装量差异、外观质量、澄清度。9.3.4取样方法：每30分钟在每个灌注头取样一次，测定装量差异、澄清度；每30分钟在出瓶口取样一次，检查轧盖外观质量及密封性。9.3.5验证结果： 9.3.5.1工艺条件：灌装压盖工艺条件记录表1
12、2：批号010203项目工艺条件灌装时间滤液体积8小时操作人日期9.3.5.2收率与质量：收率记录表13：批号项目010203收率95%101%操作人日期外观质量、密封性检验记录表14：批号时间1号针2号针3号针日期检测人外观质量、密封性检验记录表15：批号时间1号针2号针3号针日期检测人外观质量、密封性检验记录表16：批号时间1号针2号针3号针日期检测人装量检验记录表17：批号时间1号针2号针3号针日期检测人装量检验记录表18：批号时间1号针2号针3号针日期检测人装量检验记录表19：批号时间1号针2号针3号针日期检测人澄清度检验记录表20：批号时间1号针2号针3号针日期检测人澄清度检验记录表
13、21：批号时间1号针2号针3号针日期检测人澄清度检验记录表22：批号时间1号针2号针3号针日期检测人9.3.6评价与小结：评价人： 年月日9.4灭菌：9.4.1验证内容：9.4.1.1工艺参数的可控性：灭菌温度115，保温时间 20分钟。装量54盘。装载方式：将灌装轧盖后的中间产品装满盘后，每层6盘9层的方式装入灭菌车架内，推入XG1.0SB-1.2B型手动门安瓿灭菌柜内，按XG1.OSB1.2B手动门安瓿灭菌器操作规程灭菌，控制装量不超过 54盘(分9层)，关紧柜门（若不足54或27盘应用灌注注射用水的空白品补足）。9.4.1.2灭菌质量的符合性：微生物限度检查：细菌菌落总数90个/ml，霉
14、菌及酵母菌90个/ml，大肠埃希菌不得检出。9.4.2验证过程：9.4.2.1岗位操作:按口服液灭菌岗位操作规程。9.4.2.2设备操作:按XG1.OSB1.2B手动门安瓿灭菌器操作规程。9.4.3检测：按微生物限度检验操作规程进行微生物限度检查。9.4.4取样方法：每批冷点取样检验微生物，热点取样检验性状、澄清度、pH、含量，按中间产品质量标准检验。冷点、热点各取10支（混合后检测，每批一个样）。9.4.5记录： 9.4.5.1工艺条件：灭菌工艺条件记录表23：批号、柜次010203项目标准121212升温时间1025（分钟）灭菌温度115（）保温时间20（分钟）装 量54（盘）检漏真空度-
15、40-60（Kpa）真空检漏时间100（秒）操作人日期9.4.5.2灭菌质量：微生物检验记录表24：(冷点)项目 批号010203微生物细 菌 数霉菌酵母菌数大肠埃希菌及活螨日期检测人灭菌质量检验记录表25：(热点)项目 批号010203性状澄清度pH 值含量测定日期检测人9.4.6评价与小结：评价人：年月日9.5 成品综合质量：9.5.1成品质量标准：成品质量标准表26：检验项目法定标准内控标准检验依据性 状符合规定符合规定中国药典2005年版二部第205页鉴别（1）呈正反应呈正反应（2）符合规定符合规定检查pH 值7.58.57.88.3中国药典2005年版二部附录 H装 量取供试品10支
16、，每支装量均不得少于标示装量。取供试品10支，每支装量均不得少于标示装量。中国药典2005年版二部附录 F含量测定含肌苷（C10H12N4O5）应为标示量的90.0%110.0%。含肌苷（C10H12N4O5）应为标示量的92.0%108.0%。中国药典2005年版二部第205页微生物限度细菌数不得过100 CFU/ml不得过90 CFU/ml中国药典2005年版二部附录 J 霉 菌酵母菌数不得过100 CFU/ml不得过90 CFU/ml大肠埃希菌及活螨均不得检出均不得检出9.5.2成品检测方法：按肌苷口服溶液检验操作规程SOP-QC-10-001检测.9.5.3取样方法：按成品取样操作程序
17、SOP-QC-005取样。9.5.4成品质量：成品质量标准表27：检验项目内控标准010203性状无色或微黄色澄清液体鉴别（1）呈正反应（2）符合规定检 查pH 值7.88.3装 量取供试品10支，每支装量均不得少于标示装量。含量测定含肌苷（C10H12N4O5）应为标示量的92.0%108.0%。微生物限度细菌数不得过90 CFU/ml霉 菌酵母菌数不得过90 CFU/ml大肠埃希菌及活螨均不得检出9.5.5评价与小结：评价人：年月日10 偏差分析及漏项说明： 对验证过程中产生的偏差应进行分析，确认不影响验证结果，否则验证失败。因某种原因不能进行的验证项目应充分说明理由。11 验证结论：(根据验证结果进行总结评价，并提出可行的建议)。批准人：年月日12 确立文件（包括验证涉及的工艺、规程、设备操作、记录等文件有无修改内容）。13再验证计划： 13.1关键工艺，设备，程控设备在预定生产4年后需要进行再验证。13.2影响产品质量的主要因素，如工艺，质量控制方法，主要原辅料、生产设备或生产介质发生变化时需要进行再验证。13.3 批次量有数量级的变更需要进行再验证。13.4 趋势分析中发现有系统性偏差需要进行再验证。13.5 法规强制要求需要进行再验证。14 附件：各种验证记录。附图：产品工艺流程注：虚线匡内为本次验证内容：
