1、动物营养代谢调控的数学模型化研究进展动物营养代谢调控的数学模型化研究进展易 渺 杨 琴 熊本海* （中国农业科学院北京畜牧兽医研究所，动物营养学国家重点实验室，北京 100193）摘 要：模型是现实情景的再现。在营养、代谢和生物医学等领域，很早就开始利用数学模型来辅助进行相关研究了。动物数学模型化技术作为一种行之有效的研究手段，不仅能总结动物营养学过去的科研成果、整合现有的理论知识，更能指明动物营养学未来研究的方向或具体的领域。本文立足数学模型的内涵，详细介绍了动物数学模型的分类和动物系统的层次结构，通过阐释动物营养代谢模型中的调控理论和调控形式，总结了近30年来主要的动物营养代谢调控模型，尤
2、其与激素有关的代谢调控模型的新进展，最后分析了营养模型化研究所面临的挑战和发展趋势。数学模型在动物营养代谢调控中的应用，对于预测动物营养需要、绘制动物体内营养物质代谢调控通路具有重要意义。关键字：数学模型；模型化；营养；代谢调控；激素 模型是现实情景的再现。早在二战之前，营养、代谢和生物医学等领域就已经开始利用模型来辅助进行相关研究了1。作为一类描述现实情景的工具，很多模型将现有理论知识与生产实践相结合，从而预测动物的营养需要量、改善动物生长性能、减少养分排泄并最终降低生产成本2。毫不夸张的说，自20世纪初开始，几乎所有动物营养学的研究成果都被直接或间接地用于营养需要量模型的构建、评估和改进3
3、。随着营养模型研究的发展，动物生理、生化、遗传及环境方面的知识渐成体系，面对海量的试验数据，能否通过模型化技术来量化并描绘出动物体内代谢反应中的细节，能否恰当地描述动物的代谢反应及其对营养需要量产生的影响，对经济动物的高效饲养至关重要。1 动物数学模型分类和动物系统的层次结构1.1 动物数学模型分类数学模型依据不同的评价标准可划分为确定型（Deterministic）或随机型（Stochastic），静态型（Static）或动态型（Dynamic），以及经验型（Empirical）或机理型（Mechanistic）4。确定型和随机型模型的定义：按自变量和因变量之间是否有确定性关系，模型可以分为
4、确定性模型或随机性模型。对于确定性模型，它不包含任何随机元素，只要设定了自变量和各个自变量之间的关系，其因变量也是确定的；而随机性模型含有随机性成分，基于给定的自变量，只能得到因变量的概率分布。静态型和动态型模型的定义：按是否含有时间变量，模型可以分为静态模型和动态模型。动态模型将时间因素作为一个自变量整合进来，使用状态变量和速率变量来描述动物体内营养物质代谢的动态变化；而静态模型则没有时间变量，不能随时间的变化进行预测。 经验型和机理型模型的定义：按是否有生物机理性描述，模型又可分为经验模型和机理模型。经验模型是通过对大量动物试验数据进行拟合而建立起来的回归模型。最典型的回归模型是正交多项式
5、回归模型，它具有普适性。作为数理统计的产物，它不说明任何动物营养机理，不包含任何科学原理，模型中的参数没有生物学含义。而包括动物营养学在内的机理模型在建模过程中对某些生物现象进行了一定程度的理解和阐释，整合了基本的生理生化和营养学理论，能从机理的角度对某些营养代谢过程进行描述而给出特定的模式模型，比经验模型更具有生物学意义。机理模型中的参数（a、b或c等）或者这些参数的组合均揭示出研究对象的一些生理、营养或生产特性。最典型的机理模型代表有rskov和McDonald5提出的饲料在瘤胃的降解模型，其中的参数A、B及Kd均具有生物学含义。此外，熊本海等6也总结了3种典型的描述奶牛泌乳曲线的wood
6、模型、Gompertz模型及Dijkstra模型中参数的含义，尤其基于这些参数派生出的奶牛泌乳特性参数，如起始泌乳产量y0、泌乳高峰日产量ym、出现高峰时的天数tm等，都可以通过上述3种模型中的参数去描述。因此，在获得研究事物或研究对象的机理模型后，往往通过比较模型中的参数就可以获得一些规律性的结果。基于上述对3组模型的定义，不难发现还存在1种比较典型的复合模型，这就是机理动态型模型，即机理模型中的自变量为时间变量的模型。上述的瘤胃饲料降解模型中的自变量一般为饲料在瘤胃的滞留时间（t，h），3种泌乳曲线模型的自变量为泌乳天数（DIM，d）。因此，它们均为机理动态型模型。实际上，在目前已经给出的
7、动物营养与生理的调控模型中，最主要的模型形式是机理动态型模型。1.2 动物系统的层次结构要真正认识到数学模型在动物营养学研究中所扮演的角色，不仅要了解动物数学模型的类型，还需要了解动物系统的层次结构（表1）7。表1中任何一个层次都可以认为是一个系统，该系统以下的层次可以看做是它的子系统。这种层次结构具有如下特征：第一，每一个层次都是由它下一个层次组成的系统性集合。比如，比如i层次就是由i-1层次组成的集合体；第二，每一个层次都有自己独特的概念和描述方法。比如在i+3和i+2层次，即动物群体和动物个体层次可以用营养水平或日增重来描述该层次的状态或变化，但是对i-1层次，即细胞层次，这两个指标对其
8、状态和变化的描述毫无意义；第三，想要调控某一层次的状态和变化，就必须了解和优化它以下层次的功能才有可能。比如，要想对奶牛（i+2层次）的乳品质形成进行解释、模拟和调控，就必须首先要对其瘤胃、小肠、肝脏和乳腺等器官（i+1层次）甚至脂肪组织、蛋白组织（i层次）的营养代谢过程进行较为细致地研究。表1 动物系统的层次结构Table 1 Organizational hierarchy of biological system层次Level层次结构说明Description of Leveli+3动物群体 Herd of animalsi+2动物个体 Animali+1器官 Organsi组织 Tis
9、suesi-1细胞 Cellsi-2细胞器 Organellesi-3生物大分子 Macromolecules当研究集中在某个层次时，尽可能多地涉及相对低层次的一些过程，便会更多的接近机理。从另一个角度上来说，描述“黑箱”的经验模型与描述“灰箱”的机理模型的界线并不明显，所谓的“机理”都是相对的。随着理论研究的不断深入，知识的不断积累，现在的机理模型也有可能变成未来科研工作者眼中的经验模型。这种将动物系统划分为不同结构层次的“模块化”思维方法，避免了研究过程中对动物各个结构层次的过度延伸与拓展，能有效减少知识归纳的范围和难度；同时还可以保证较低结构层次的最新研究数据和理论不断地被整合补充进来，
10、以优化较高结构层次的生理代谢过程，增加了整个知识体系的可塑性。可以说，这是联系模型化研究与实验性研究的关键环节8。2 营养代谢调控及其模型2.1 生理学的营养代谢调控理论营养代谢是机体生命活动的基本特征，机体通过营养代谢不断与外界环境进行物质交换，提供日常活动所需的能量，并将各种营养素吸收后完成各种功能活动9。动物的的营养代谢主要包括碳水化合物代谢、蛋白质代谢及脂肪代谢，高等动物依靠神经内分泌系统对营养物质的消化、吸收、分解、合成等过程进行干预，从而实现对营养物质代谢的调控。从运行机制上看，动物机体营养调控功能是通过细胞水平调节、激素水平调节和整体水平调节3种调节方式来实现的10。其中，细胞水
11、平调节是基础，激素和神经系统对代谢的调节都是通过细胞水平的调节来完成的。在中枢神经系统的控制下，通过生物电化学作用直接影响靶细胞，或借助特定激素的分泌来调节某些细胞的代谢和功能，并在各种激素的相互协调之下对机体内部的营养过程及其相关生理活动进行综合性调节。2.2 动物模型常用的调控理论2.2.1 稳衡机制（Homeostasis）动物机体在受到内外环境扰动的情况下凭借稳衡应答机制（Homeostatic Response Mechanism）恢复到生理平衡状态的能力，是动物生存所必需的11。机体通过稳衡作用将其内环境中的各种营养物质浓度控制在理想水平范围内，以维持机体正常的整体生理功能。不同营
12、养物质营养和代谢的稳衡控制运行机制有各自特点，但也有共同点，即在神经体液系统的调节下，通过负反馈机制来实现对营养物质代谢的稳衡状态进行整体性调控12。但动物的这种稳衡状态的调控能力也是有限度的，例如若奶牛在分娩前后的围产期处于不利的营养环境，便会发生许多代谢疾病13。2.2.2 谐调机制（Homeorhesis）动物机体从外界获得的营养物质会按不同比例分配到各个组织器官，以满足不同生理功能的需要11。早在1980年，Bauman等14研究奶牛妊娠期和泌乳期的营养物质分配时，提出了谐调控制（Homeorhetic Regulations）的术语，并将它作为营养物质分配的主要机制之一，将其内涵定义
13、为“为了支持动物某一生理功能，机体组织代谢所必需的谐调或协同变化”。动物通过谐调控制使动物机体内某些组织或某些生理功能获得营养物质供应的优先权12，进而调控机体不同生理阶段营养物质分配的倾向性或流动的方向。与稳衡控制在营养环境变化时表现出的被动调控或被动适应不同，谐调控制更多的是强调动物机体在营养代谢、分配过程中的主动调控15。2.3 动物模型中的调控形式通常动物有机体可以看成一种由多个区间构成的系统，该系统含有两个主要的子系统运转子系统和调控子系统16。运转子系统由不同生理功能的组织器官和在这些组织器官之间流动的营养代谢物构成，而调控子系统则借助信息流对运转子系统的运作进行调控。从前文对动物
14、数学模型、动物系统层次结构以及营养代谢与调控的描述可以推测，想要调控动物个体、甚至群体的生产性能，就应该从低于动物个体水平的层次入手，对动物机体的神经激素调控系统进行数学模型化。Baldwin等1719在构建代谢机理模型方面的开创性工作，开启了一种模型化研究的大体思路和框架，也让有兴趣者开始熟识这类用以解释实验数据的辅助工具。该模型在构建过程中融入了生物化学理论和化学计量参数，通过改变血浆代谢物浓度的方式，获得了类似于激素的生物调控效果，进而影响诸如脂肪合成、脂肪分解和糖异生等代谢的反应速率。Baldwin等人通过这种方法将动物数学模型中的调控模式固定了下来。正是有了这种机理性的表述，在整合了
15、大量生化调控过程的动物营养代谢模型中，才会慢慢出现动物生产性能上的差异，而不总是输出千篇一律的预测结果。很多模型都有着相似地尝试，力图在动物模型中整合适当的调控方式，通过控制变量的方法来驱动生理反应过程20。2.4 主要的动物营养代谢激素调控模型Neal和Thornley21最早在他们的模型中给出奶牛的产奶潜力和乳腺细胞数量之间的函数关系，同时提出了一种能控制乳腺细胞分裂速度的理论激素，并指出该激素会随时间发生变化。这种激素在动物分娩时达到最高峰，随后呈指数衰减。之后十几年，Dijkstra等22、Vetharaniam等2324和Pollot2526等学者对乳腺细胞的增殖与衰变进行了越来越细
16、致的描述，对产奶过程的调控做了进一步的提炼与发展。在这些模型中，乳腺组织细胞的演化在整个泌乳调控中发挥着举足轻重的作用。Baldwin等19借用Neal和Thornley的乳腺模型，对他们自己的代谢模型进行了扩展，使该款命名为Molly的代谢模型能够模拟奶牛不同泌乳阶段的生产性能。在调控方面，Molly模型通过葡萄糖代谢池来驱动体内脂肪贮备的变化，血糖过量则脂肪沉积，血糖缺乏则脂肪分解。该模型从理论上假定存在某种激素，它可以对血糖浓度与体脂肪的变化进行调控，其合成和分解作用分别类似于胰岛素和胰高血糖素的功能。在Danfr27的模型中，也发现了相似的设定。不过Danfr没有使用虚构的激素，而是利
17、用Herbein等28的试验数据拟合出了血液中生长激素和胰岛素的动力学曲线，并以此来调控乳腺、肌肉和脂肪组织对营养物质的摄取。在这个模型中，泌乳天数、产奶量以及活体重等这些具体参数都能影响这些激素。在Pettigrew等29的猪泌乳模型中，提出了一个理论上的谐调控制系统。在这个模型中，泌乳激素促进了部分体蛋白和体脂肪的分解代谢，同时还参与了泌乳调控。而Lovatto等30推荐的猪生长模型中加入了谐调控制，用以调控身体储备的周转速度。同时，为了将血液中主要代谢物浓度维持在合理生理范围内，他们的模型中也明确地运用了稳衡作用的基本原理。Martin和Sauvant31的模型比较详细地描述了机体调用体
18、脂体蛋白的谐调控制过程。他们总结了大量前人及自身团队的研究结果，提出了1个假说，并以此为基础在模型中构建了调控模块。该假说设定了两种理论上直接相关联的激素动员激素（Hormones for Mobilization，HM）和合成激素（Hormones for Anabolism，HA），激素变量HM和HA的生物学效应分别与现实情况中代谢激素的动员和合成作用有关。激素变量HM和HA的值介于0.1到1之间，两者的数量关系为：（1）动员激素与合成激素的双曲线的关系，规避了高水平的动员作用和合成作用同时发生的情况。受Neal和Thornley的启发，Martin和Sauvant给出了整个泌乳期动员激素
19、HM随时间变化的函数：（2）式中，POT为奶牛产奶潜力取15的整数，表示奶牛高峰产奶量分别为10 kg/d50 kg/d。在t = 0即分娩时，HM的水平最高，当POT的值变大时HM会缓慢下降。这说明体内动员作用水平的高低和持续时间的长短与潜在产奶量有关。激素变量HM和HA会随着泌乳天数发生变化，而作为体储子模型中的系数，它们会通过体储子模型的“加工”，引起体脂肪和体蛋白的动员量与合成量的变化，从而控制奶牛泌乳阶段营养物质的定向流动，实现奶牛体内的营养物质分配。与此同时，Martin与Sauvant的模型也整合了相当部分的稳衡控制。例如，脂肪酸在脂肪组织中的从头合成，会受到血液中三酰甘油浓度的
20、调控；脱氨氨基酸的糖异生作用和葡萄糖的氧化过程，会受到血糖浓度的控制；肝脏脂肪酸的流出量，则与血液中游离脂肪酸浓度以及肝脏中脂肪酸的氧化率密切相关。这种稳衡控制的调控手段对于确保模型预测值稳定在生理学范围内有着重要的意义。3 面临的挑战与前景展望3.1 面临的挑战3.1.1 调控机理在数学模型和生理学中的差异构建一个成功的模型，既需要数学家的生物学知识，又需要动物营养学家的数学知识8。换句话说，模型的好坏，取决于研究人员对相关生物学知识和数学工具的掌握程度。模型化技术的革新，除了数学方法的改进，也要依靠机理性研究成果的科学集成。目前，动物生理学中激素调控理论过于复杂。首先，涉及到泌乳过程的激素
21、和神经递质在机理上还没有完全弄清；其次，对于每一种激素来说，其合成和分泌机制、组织敏感度、受体亲和力以及与受体结合后细胞内部的代谢变化，都相对模糊，缺乏清晰的认识31。而与此同时，相关的模型化理论和数据都不够准确和详细。所以目前只能虚构一些理论上的激素，将整个激素调控过程模式化、概念化，使之既能解释、调控主要营养代谢过程，又能预测出合适的结果。3.1.2 机理模型的复杂性与准确率的矛盾作为一种辅助研究的工具，机理模型能帮助科技工作者整合现有的信息、确定研究的方向以及验证一些假说。这些模型集成了最基本的科学理论，使我们在模型研究过程能更好地理解某些生物学机理。但过于复杂的机理，太过精细的结构，反
22、而使模型不能实现准确的模拟。有时机理模型中看似微不足道的系统偏差，经过模型的演算往往会急速累积成难以忽略的错误32。事实上，过于复杂的模型不利于理解、传播、推广和应用，在生产实践中，生产者和营养师们并不在乎模型是否复杂，而更在意其预测生产的准确性是否足够高33。对于这种情况，则需要借助更多的理论知识和试验数据来校正机理模型，找到其复杂性和准确率的平衡点，在保证准确率的前提下，思考如何在模型中加入生物学意义。3.2 前景展望有相当多的证据表明，基因型会影响动物的营养物质分配。近年来，大量文献指出，不同品种、品系以及选育手段都会导致动物产奶量和体储使用量产生明显的不同11。动物生产性能上出现差异，
23、说明机体的内分泌情况各不相同34。而出现这种情况的最根本原因，是动物在基因表达和酶反应的层次出现了本质上的区别35。这些信息的深度和广度都在提醒我们，基因型在动物营养调控中扮演着极其重要的角色。但如何在模型中将基因型与动物营养代谢调控联系起来，却比较困难。因为代谢物的产生、转化和结合都需要成百上千种激素和酶的参与，而这些激素和酶又依赖于成千上万个基因的表达，与此同时在不同组织器官中还存各种特异性表达的现象，所以要在模型中描述所有元素的相互作用，其工作量相当大。随着基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等学科的发展，产生的试验数据无论在数量上还是信息量上都是空前的36。这为动物数学模型从细胞水
24、平甚至基因水平上进行营养代谢调控提供了可能。在动物不同的生理状态下，营养环境如何让影响动物的基因表达、蛋白质翻译以及营养代谢物的路径和流量，将成为今后营养代谢调控机理研究的重点37。换句话说，诸如“体增重”、“蛋白沉积速率”等表示动物机体应答的术语，将会被“mRNA的表达量”或“某种蛋白的翻译量”等指标所代替。营养物质与基因组、转录组、蛋白质组和代谢组之间的互作关系，可以让我们从基因水平达到预防疾病、解释生理现象、预测营养需要量和体成分的目的38。组学研究过程中产生了大量复杂数据，这要求我们具备系统化的思维方式，能在生物系统的每个层次结构上总结提炼出有效信息，并分别构建出相应的模型，最后将各个
25、层次水平的模型进行逻辑上的关联39，进而实现从基因到动物的数学模型化。我们可以期待在不久的将来，动物数学模型能从目前动物系统中最精致的基因层次，对动物的营养代谢进行描述、预测和调控。4 小结真正的机理模型显然是不存在的40。但如果动物数学模型能从一个相对较低的结构层次上对动物某些生理过程进行模拟和描述，就可以将这样的个数学模型称之为机理模型。由于受到动物营养学理论和模型化研究水平的限制，目前动物机理模型中营养代谢调控模块多以激素调控为主，但表现形式不同于生理学，具有模型化的特征。机理模型的复杂性和准确率往往互相牵制，如何在保证准确率的前提下增加模型的复杂性，将面临长期性的挑战，这同时也是模型化
26、技术与生物学理论在摩擦和碰撞中取得进步的突破口。近几年，动物营养学开始与各种组学相结合，产生了大量的试验数据，但其中潜藏的知识目前还没有完全发掘出来。动物数学模型化技术作为一种行之有效的研究手段，不仅能总结动物营养学过去的科研成果、整合现有的理论知识，更能为我们指明动物营养学未来研究的薄弱领域或方向，并最终推动动物营养学科及畜牧业生产的发展。参考文献：1 BALDWIN R L.Modeling ruminant digestion and metabolismM.London:Chapman & Hall,1995:926.2 TEDESCHI L O,FOX D G,SAINZ R D,e
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