1、 中药滴丸剂研究近况 刘 娟摘 要: 中药滴丸剂是以中医药学理论为基础，吸取现代剂型技术，并与其他制剂技术相结合的一种有发展前途的新剂型，该剂型经过精制、富集有效成分或有效部位制备而成，其成分明确，质量易于控制。本文就中药滴丸剂的特点、基质、冷凝剂、质量控制等方面阐述中药滴丸剂的研究近况，并对中药滴丸剂的未来发展进行了展望。关键字: 中药滴丸剂；基质；冷凝剂；质量控制Abstract： We rivewed is based on the theory of traditional Chinese medicine (TCM), to learn modern dosage forms, an
2、d with other preparation technology combines the a promising new dosage form, this dosage form after refining, enrichment effective ingredients or effective parts preparation and become, its composition is clear, easy to control the quality.In this paper we rivewed the characteristics, matrix, conde
3、nsing agent, quality control and so on aspects we rivewed the recent research, and we rivewed the future development prospects. Key words： We rivewed; Matrix; Condensing agent; Quality control中药滴丸剂是在中药丸剂的基础上发展起来的，与传统中药制剂相比具有本质的区别，避免了传统中药生物利用度低、服用不方便、起效慢的缺点，同时发扬了传统中药安全性好、不良反应小的优点，尤其适用于心脑血管等疾病的治疗。临床中药
4、滴丸制剂具有多种用途，除可口服或含服的速效救心丸、复方丹参滴丸等速效、高效的滴丸，还可制成缓释和控释滴丸、包衣滴丸、栓剂滴丸、硬胶囊滴丸、肠溶滴丸、药液固化滴丸等以适应多种给药途径。本文对中药滴丸剂近年的研究进展综述如下： 1 中药滴丸剂及其历史沿革 1.1 中药滴丸剂 系指中药经过加工提取后，与固体基质加热熔融成混悬液或乳浊液，再滴入不相混溶的冷凝剂中，借助表面张力作用使液滴收缩并冷凝成固态而制成的制剂。 1.2 历史沿革自1933年丹麦首次制成维生素甲丁滴丸后相继的有维生素A、AD、ADB1及ADB1C苯巴比妥及酒石酸锑钾等滴丸。1956年有用聚乙二醇(PEG)4000为基质，以植物油为冷
5、凝剂制备苯巴比妥钠滴丸的报道，1958年国内有人用滴制法制备了地锑钾滴丸，1968年，我国芸香油滴丸的试制成功揭开了中药滴丸临床应用的序幕1。1977年，我国药典开始收载滴丸剂型(咳必清滴丸、氯霉素滴丸和度米分滴丸)，使中国药典成为国际上首个收载滴丸剂的国家药典。自1998年复方丹参滴丸通过美国FDA临床研究用药申请后2，滴丸剂倍受国内瞩目，20042005年间作为新剂型研究开发的滴丸剂就有香草醛滴丸、盐酸普萘洛尔滴丸、丹皮酚滴丸、阿魏酸钠滴丸和水飞蓟素滴丸等。近年来，随着中药剂型的不断发展，滴丸在中药剂型中的应用也越来越引人注目，成为一种很有发展前途的中药新剂型。2 中药滴丸剂类型中药滴丸可
6、用于全身用药也可用于局部治疗。可分为两种：一是将油性成分分散在基质中，滴制法制备，如芸香油滴丸。二是将不溶于水、溶出速度慢和吸收不好的中药成分或有效部位，采用固体分散技术制备速效滴丸。这一直是研究的热点，如复方丹参滴丸。宗建成3等曾将人参、川芎中提得的混合物制备成通心舒滴丸。也可利用固体分散技术制备缓释滴丸，控制药物在12 h内释放，减少因分次给药引起的血药浓度“峰、谷”波动。如李慧4等研制的精制芎归缓释滴丸。中药耳用滴丸是上世纪90年代的新剂型，其与液体滴剂相比，具有局部浓度高、速效、便于携带和作用持久等特点。张恩娟等以聚乙二醇(PEG)400和聚乙二醇(PEG)6000为载体，丙二醇为增塑
7、剂，制备的复方黄芩耳用滴丸。此外，滴丸在眼科和牙科的应用也有报道5。目前中药滴丸主要应用在心血管疾病、呼吸系统疾病、抗菌抗病毒(清热解毒)、抗炎抗风湿、肝病及耳鼻喉科等方面。已上市的中药滴丸剂有20余种，已批准临床研究的中药滴丸剂有10余种。3 中药滴丸剂特点目前，常用的中药滴丸制剂是将中药提取物（包括部分难溶性成分）加入到特定的载体（基质或辅料）中，通过熔融法或溶剂-熔融法等固体分散技术制成的一种使药物呈高度分散状态的固体分散物。这种特殊的制备方法和工艺，不仅能增加某些难溶性中药有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率，还能提高有效成分的生物利用度。因此，中药滴丸与传统的中药制剂相比有如下优点：
8、3.1 速效、高效作用以水溶性基质制备的滴丸，溶散时限大多在515min，不超过30min。舌下含服能经口腔黏膜直接吸收入血，起效迅速。以固体分散技术制备的滴丸，符合Noyes-Whiney溶出速度方程dc/dt=KSC，溶出速度随表面积的增加而增加，能改善药物的溶解性能，加快溶出速度，从而提高机体对药物的生物利用度，使药物发挥高效作用6。3.2 缓释、长效作用以脂溶性载体制成的固体分散体的滴丸剂，具有缓释、长效作用。此分散系可以看作溶散扩散或骨架分散系，释放理论与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级、Highchi过程和零级过程。此种滴丸药物从载体中缓慢释放，维持药物所需浓度，成长效作用。如
9、雷公藤滴丸用虫蜡和硬脂酸为载体，以固体分散技术制备而成，具肠溶和长效作用。3.3 降低毒副作用传统中药一般体积较大。服用量大、口味不佳，有些药物对胃肠道有刺激作用。以固体分散技术制成滴丸后可增加药物有效成分的溶解度、提高吸收率，从而减少剂量，减少对胃肠道的刺激。与注射剂比较，滴丸剂在一定程度上保留了起效较快、生物利用度高的特点，又可避免注射剂直接入血可能引起的急性毒性和过敏反应。3.4 性质稳定、损耗率低滴丸剂主药在基质中分散均匀，所以溶散时限、含量、外观、重量稳定，药物损耗率低，且制备时间短、温度变化范围小，药物稳定性提高，适用于贵重药、易氧化、易水解和挥发性药品的制备。3.5 服用剂量小，
10、贮存、运输、携带、使用方便中药滴丸剂与与口服制剂比较，体积少、重量轻，携带、使用更加方便。可口服，也可舌下含服；不受饭前或饭后影响；分剂量使用更为方便，克服了某些药物一次口服半片的不便；也可根据需要制成耳用滴丸、眼用滴丸等供临床选择。临床应用表明，局部应用滴丸药物具有浓度高、不易流失、药效长、用药次数少等特点7。4 滴丸剂的基质和冷凝剂滴丸中除主药以外的其他辅料统称为基质。而用于冷却滴出的液滴，使之冷凝成为固体药丸的液体，则称为冷凝剂。4.1 种类 滴丸的基质和冷凝剂均可分为脂溶性和水溶性两大类。常用的脂溶性有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、石蜡、氢化油及植物油等，其相应的冷凝剂则为水、乙
11、醇或两者的混合等。常用的水溶性基质有PEG、硬脂酸钠、甘油明胶、水等；其相应的冷凝剂为脂溶性的二甲基硅油，液体石蜡、植物油、煤油以及它们的混合液等。4.2 基质4.2.1 聚乙二醇(PEG)当PEG的分子量大于1000时，呈固态；PEG4000与PEG6000的熔点分别为4853和5560；其本身无生理作用，化学稳定性好，易溶于水，可用以从中释放水溶性或油性药物，对药物有助溶作用，同时还能吸附部分液体，是目前较为理想的一类水溶性基质。PEG6000是常用的水溶性固态基质，因其熔点低，极易与药物熔融成固体分散体，故适于药物的溶解、熔融、滴制和成形。PEG6000还可使整个工艺简化，产品质量和药效
12、得以优化。有人用溶剂-熔融法制备吲哚美辛PEG滴丸，药物溶解度比原药增大1倍多，产品符合药典标准。魏玉平等通过实验发现：(1)当复合基质(PEG4000和PEG6000)中二者比例为1:1时，其耐热性最差，不利于药品运输和储藏；(2)对于含大量挥发油的中药提取物，当用PEG4000作基质时，若滴丸硬度不够、流动性差、耐热性差时，可用PEG6000来替换部分PEG4000；(3)当采用PEG6000作基质时，若料液的黏度高、滴制温度高、滴丸的光泽度差、易拖针状尾时，可用PEG4000来替换部分PEG6000。4.2.2 聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)由聚乙二醇类基质酯化而成，是一种具表面活性的水
13、溶性基质(熔点为4651)，S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质。S-40作为灰黄霉素、甲磺丁脲与呋苯胺酸改善难溶性药物的溶解度，有利于药物的吸收。此外，也有报道S-40虽然能够改善某些PEG6000中难溶药物的溶解度，引湿性较PEG6000强，故成品应注意密封保存。4.2.3 聚醚(poloxamer)是乙烯氧化物和丙烯氧化物的镶嵌聚合物，平均分子量为8350，是一种优良的非离子型表面活性剂，具水溶性，毒性很小，价格较低，能与许多药物形成固液体。poloxamer作为新型载体，曾用于熔解法制备保泰松固体分散体，也有人用poloxamer作基质制备了吡哌酸聚醚滴丸。以po
14、loxamer作为基质的滴丸制备工艺较为简单，制图时的温度控制亦比PEG基质简单，不像以PEG混合物作为基质时须根据不同地区的温湿度条件进行调整。以poloxamer作基质时制备的滴丸其药物的溶出及透释放均比PEG作基质时慢；但家兔口服两种基质的滴丸，其药动学参数无显著差异。4.3 冷凝剂 在滴丸的冷凝剂中，水溶性基质最为常用的冷凝剂是液体石蜡。但由于液体石蜡的表面张力较大，加之其黏度较小，有些滴丸在液体石蜡中成形不好或不圆整，特别是以S-40及poloxamer作为基质的滴丸。有人使用二甲基硅油作为冷凝剂改进了苏冰滴丸的成形。二甲基硅油是无色、无臭、无味的非极性液体，不溶于水和乙醇，具脂溶性
15、。二甲基硅油表面张力小于液体石蜡，比重为0.9650.970，与药液的比重差小，可减少黏滞力，有利于滴丸的成形；黏度较大，可显著地改善滴丸的圆整度。近年来，有的学者应用玉米油作为冷凝剂，玉米油的表面张力近似于二甲硅油，但其黏度较小，故作为冷凝剂时常与二甲基硅油合用。马云淑等通过实验发现液滴以液体石蜡冷却需用冰浴降温，且对混合物加水配比要求高，滴丸成形较差；而仅以二甲基硅油为冷凝剂时，因其黏度、比重较大，液滴在其表面与上层降落过缓不能收缩圆整，故冷凝剂同时用液体石蜡(在上层)和二甲基硅油(在下层)制备得到滴丸效果较好，液体石蜡和二甲基硅油因比重和黏度的差异大，经多次同时使用后仅接触面略有混合。5
16、 影响中药滴丸制备的因素8影响中药滴丸制备的因素很多，如配方、基质与冷凝剂的选择、滴制温度与速度、滴管口径等均可影响滴丸的丸重、圆整度和溶散时限等。 另外中药材的质量、提取物的生产工艺、基质与辅料的质量、配料的方式与方法、化料均一性、设备的性能与滴丸参数的确认、脱冷却液、选丸及包衣等，均可能影响滴丸的质量9。目前工艺研究中多应用正交试验法和均匀设计法，采用具有量化指标的丸重差异系数与溶散时限，以及对包括滴制成型性、外形和硬度在内的外观质量的评分等几项指标来综合评定工艺的优劣，优选滴丸的制备工艺。 6 中药滴丸剂研究中存在的问题在批量生产过程中，药物中有沉淀物、冷凝液选择不恰当、药物与基质配合比
17、例不当、热敏性及设备功能与性能达不到功能要求等，都会滴不出合格的滴丸。此外，在药物配合初始阶段适宜滴制，时间越长越不易成10。 在临床上，中药滴丸多舌下给药，是一种高效、速效的新制剂；或局部给药，起长效作用。如要制成中药滴丸缓释制剂等，必须要加入适宜的辅料，但我国药用高分子材料的发展与国外先进国家相比发展比较缓慢，很难找到适宜的辅料开发新制剂。由于中药复方制剂药味较多，亲水亲油性成分复杂，为药物在体内外的定量研究带来一定的困难，并且难以从理论上推出适当的工艺条件。目前已上市的滴丸制剂，因多是粗提制剂，故服用量都较大。因此，如何解决服用量与药效的关系及制备工艺问题便成为中药滴丸剂的研究热点。此外
18、，中药滴丸中加入的基质对制剂的含量测定和薄层鉴别有很大的干扰，如何既能很好的去除基质又能保留住有效成分便成为药学工作者今后研究的重点11。目前，也缺乏具有批量生产能力并符合GMP标准的试验基地，生产设备不成熟、运行不稳定等问题需要通过不断地研究摸索和经验积累来逐步克服。7 发展前景近年来，在我国的医药科研项目中，剂型改革即第四类新药约占40%（尤其是中成药的剂型改革）。大多数中药复方制剂具有体大量多、服用难、粗粉制药难以吸收、成分复杂、制剂不配套、缺乏速效性等特点。而滴丸根据中医药学理论，在保持原剂型特点的基础上可以与缓释制剂、前体药物、控释制剂及靶向制剂相结合形成更新的中药滴丸缓释制剂、中药
19、滴丸前体药物、中药滴丸控释制剂、中药滴丸靶向制剂等，使其符合三效(高效、速效、长效)、三小（毒性、副反应、用量小）和五方面（生产、运输、携带、保管方便）的要求，已成为第三代制剂重点开发的项目和国内重点开发的内容之一。目前，中药滴丸剂的品种和数量已经得到迅速的增加，随着各方面新技术新工艺的发展，相信中药滴丸剂的研究及应用必将迈入一个新的台阶。参考文献:1黄体忠.药滴丸的制备与发展J.中药通报,2005,10(4):26.2祝国光.复方丹参滴丸(为欧共体药审委传统立法小组推荐中药优秀产品资料汇编)M.北京:中国医药科技出版社,2002:27.3宗建成,张彬.通心舒滴丸成型工艺研究.中国实验方剂学杂
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