1、中国药典三部版凡例中国药典三部2015版-凡-例LT基本要求十二、设施与生产质量管理应符合现行版中国药品生产质量管理规范要求。1 . 致病性芽孢菌操作直至灭活过程完成前应使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽孢杆菌和破伤风梭状芽孢杆菌制品须在相应专用设施内生产。2 . 血液制品的生产厂房应为独立建筑物，不得与其他药品共用，并使用专用的生产设施和设备。3 . 卡介苗和结核菌素生产厂房必须与其他制品生产厂房严格分开，生产中涉及活有机体的生产设备应专用。4 . 涉及感染性材料的操作应符合国家生物安全的相关规定。十三、直接用于生产和检定生物制品的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程菌及工程细胞，
2、均须经国务院药品监督管理部门批准。十四、原材料及辅料制剂中使用的辅料和生产中所用的原材料，其质量控制应符合“生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程”及本版药典（二部和三部）的相关规定。本版药典未收载者，必须制定符合产品生产和质量控制要求的标准并需经国务院药品监督管理部门批准。辅料的生产和使用应符合国务院药品监督管理部门的有关规定。生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质。生产过程使用的过滤介质，应为无石棉的介质。十五、生产用水及生产用具生产用的水源水应符合国家饮用水标准，纯化水和注射用水应符合本版药典(二部) 的标准。生产用水的制备、贮存、分配和使用及生产用具的处理均应符合中国药品生产质
3、量管理规范要求。十六、生产过程中抗生素和防腐剂使用的相关要求 ，1. 抗生素的使用( 1 )除另有规定外，不得使用青霉素或其他-内酰胺类抗生素。( 2 )成品中严禁使用抗生素作为防腐剂。( 3 )生产过程中，应尽可能避免使用抗生素，必须使用时，应选择安全性风险相对较低的抗生素，使用抗生素的种类不得超过1种，且产品的后续工艺应保证可有效去除制品中的抗生素，去除工艺应经验证。( 4 )生产过程中使用抗生素时，成品检定中应检测抗生素残留量，并规定残留量限值。2、防腐剂的使用( 1 )应尽可能避免在注射剂的中间品和成品中添加防腐剂，尤其是含汞类的防腐剂。( 2 )单剂量注射用冻干制剂中不得添加任何防腐
4、剂；单剂量注射液应尽可能避免添加防腐剂；供静脉用的注射液不得添加任何防腐剂。( 3 )对于多剂量制品，根据使用时可能发生的污染与开盖后推荐的最长使用时间来确定是否使用有效的防腐剂。如需使用，应证明防腐剂不会影响制品的安全性与效力。( 4 )成品中添加防腐剂的制品，其防腐剂应在有效抑菌范围内采用最小加量，且应设定控制范围。十七、生产及检定用动物1 . 用于制备注射用活疫苗的动物细胞应来源于无特定病原体（SPF级）动物；用于制备口服疫苗和灭活疫苗的动物细胞应来自清洁级或清洁级以上动物。所用动物应符合实验动物微生物学和寄生虫学检测要求（通则3 6 0 2与通则3 6 0 3 )的相关规定。2 . 培
5、养细胞用牛血清应来源于无牛海绵状脑病地区的健康牛群，其质量应符合本版药典的有关规定。3 . 消化细胞用的胰蛋白酶应证明无外源性或内源性病毒污染。4 . 用于制备鸡胚或鸡胚细胞的鸡蛋，除另有规定外，应来自无特定病原体的鸡群。5 . 生产用马匹应符合“免疫血清生产用马匹检疫和免疫规程”要求。6 . 检定用动物，除另有规定外，均应用清洁级或清洁级以上的动物；小鼠至少应来自封闭群动物 (Closed Colony Animals) 。7 . 生产用菌、毒种需用动物传代时，应使用SPF级动物。十八、生产工艺1 . 生产工艺应经验证，并经国务院药品监督管理部门批准。2 . 生产过程采用菌、毒种和细胞基质（
6、病毒性疫苗）时，应确定菌、毒种和细胞基质的具体代次；同一品种不同批制品的生产用菌、毒种及细胞代次均应保持一致。3 . 生产工艺中涉及病毒、细菌的灭活处理时，应确定灭活工艺的具体步骤及参数，以保证灭活效果。4 . 半成品配制时应规定有效成分或活性单位加入的定值。十九、质量控制制品的质量控制应包括安全性、有效性、可控性。各种需要控制的物质，系指该品种按规定工艺进行生产和贮藏过程中需要控制的成分，包括非目标成分（如残留溶剂、残留宿主细胞蛋白质以及目标成分的聚合体、降解产物等改变生产工艺时需相应地修订有关检查项目和标淮。1 . 生产过程中如采用有机溶剂或其他物质进行提取、纯化或灭活处理等，生产的后续工
7、艺应能有效去除，去除工艺应经验证，残留量应符合残留溶剂测定法的相关规定（通则0861) 。2 . 除另有规定外，制品有效性的检测应包括有效成分含量和效力的测定。3 . 各品种中每项质量指标均应有相应的检测方法，以及明确的限度或要求。4 . 除另有规定外，可量化的质量标准应设定限度范围。5 . 复溶冻干制品的稀释剂应符合本版药典的规定，本版药典未收载的稀释剂，其制备工艺和质量标准应经国务院药品监督管理部门批准。精确度二十、检定时取样量的准确度和试验精密度1 . 试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数字表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定，如称取“0.1g” ，系指称取重量可
8、为0.060.14g; 称取“2g” ，系指称取重量可为1.5 2.5g ;称取“2.0g” ，系指称取重量可为1.952.05g ;称取“2.00g” ，系指称取重量可为 1,995 2.005g。“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定” 系指称取重量应准确至所取重量的百分之一；“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精密度要求；“量取”系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的士10%。2 . 恒重，除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次
9、及以后各次称重均应在规定条件下继续千燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行。3 . 试验中规定“按干燥品(或无水物，或无溶剂) 计算”时，除另有规定外，应取未经干燥(或未去水，或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重（或水分，或溶剂）扣除。4 . 试验中的“空白试验”，系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果；含量测定中的“并将滴定的结果用空白试验校正”，系指按供试品所耗滴定液的量(ml)与空白试验中所粍滴定液量（ml ) 之差进行计算。5 . 试验用水，除另有规定外，系指纯化水；酸碱度检查所用的水，均系指新
10、煮沸并放冷至室温的水。6 . 试验用的试药，除另有规定外，均应根据通则试药项下的规定，选用不同等级并符合国家标准或国务院有关行政主管部门规定的试剂标准。试液、缓冲液、指示剂与指示液、滴定液等，均应符合通则的规定或按照通则的规定制备。7 . 酸碱性试验时，如未指明用何种指示剂，均系指石蕊试纸。8 . 试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以25土2C为准。检定方法与限度二十一、本版药典正文（各论）收载的所有品种，均应按规定的方法进行检定。如采用其他方法，应将该方法与法定方法做比较试验，证明其试验结果与法定方法的差异无显著性；但在仲裁时，仍以本版
11、药典规定的方法为准。采用本版药典收载的方法，应对方法的适用性进行验证。二十二、本版药典中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重（装）量差异，系包括上限和下限两个数据本身和中间数值。规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位数值都是有效位。试验得到的结果与标准中规定的数值比较，以判断是否符合规定的限度。试验结果在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，计算所得最后数值或测定读数值，均可按修约规则进舍至规定的有效位。数值修约规则：检定时测定和计算所得的各种数值，需要修约时，应按照国家标准GB/T81702008进行。二十三、制品的含量或效价限度范围，系根据有效成分或活性成分含量的多少、测
12、定方法误差、生产过程不可避免的偏差和贮存期间可能产生降解的可接受程度而制定。二十四、检测方法的建立应符合药品质量标准分析方法验证指导原则，生物检定应符合生物检定統计法的相关要求；新建的检测方法，一般应有三个单位实验室的独立的复核结果，试验结果数据的精确度应与技术要求量值的有效数位一致。二十五、应尽量采用准确的理化分析方法或体外生物学方法取代动物试验进行生物制品质量检定，以减少动物的使用。标准品、参考品、对照品二十六、国家生物标准品及生物参考品，系指用于生物制品效价或含量测定或鉴别、检查其特性的标准物质，其制备与标定应符合“生物制品国家标准物质制备和标定规程”要求。企业工作标准品或参考品必须经国
13、家标准品或参考品标化后方能使用。对照品，系指用于生物制品理化等方面测定的特定物质。除另有规定外，均按干燥品（或无水物）进行计算后使用。计 量二十七、试验用的计量仪器均应符合国家技术监督部门的规定。二十八、本版药典采用的计量单位1 . 法定计量单位名称和单位符号如下：长度米（m )分米（dm）厘米(cm)毫米(mm)微米(m)纳米（nm)体积升（L)毫升（ml)微升(l)质（重）量千克（kg)克（g)毫克(mg)微克(g）纳克(ng)皮克（pg)物质的量摩尔（mol)毫摩尔（mmol)压力兆帕（MPa )千帕（k P a )帕（Pa)摄氏温度摄氏度（c)2 . 本版药典使用的滴定液和试液的浓度，
14、以mol / L (摩尔/升）表示，其浓度要求精密标定的滴定液用“XXX滴定液（YYYmol / L ) ”表示；作其他用途不需精密标定其浓度时，用“YYY mol/L XXX溶液”表示，以示区别。3 . 有关的温度描述，一般以下列名词术语表示：水浴温度除另有规定外，均指98100;热水系指7080 ;微温或温水系指4050;室温（常温）系指1030;冷水系指210;冰浴系指约0;放冷系指放冷至室温。4. 符号“%”表示百分比，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有规定外，系指溶液100ml中含有溶质若干克；乙醇的百分比，系指在20C时容量的比例。此外，根据需要可采用下列符号：% (g/g)
15、表示产品或溶液100g中含有溶质若干克；% (ml/ml) 表示溶液100m l中含有溶质若干毫升；% (ml/g) 表示溶液100g中含有溶质若干毫升；% (g/ml) 表示溶液100ml中含有溶质若干克。5 . 缩写“ppm”表示百万分比，系指重量或体积的比例。6 . 缩写“ppb”表示十亿分比，系指重量或体积的比例。7 . 液体的滴，系在20C时，以1.0 m l水为2 0滴进行换算。8 . 溶液后标示的“ ( 110 ) 等符号，系指固体溶质1. 0 g或液体溶质1. 0 m l加溶剂使成10 m l的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种或两种以上的混合物，名称间用半字线“-”
16、隔开，其后括号内所示的“：”符号，系指各液体混合时的体积(重量) 比例。9 . 乙醇未指明浓度时，均系指9 5 % ( ml/ml )的乙醇。二十九、计算分子量以及换算因子等使用的原子量均以最新国际原子量表推荐的原子量为准。包裝、标签、使用说明、贮藏、运输三十、直接接触生物制品的包装材料和容器（包括塞子等）应符合国务院药品监督管理部门的有关规定，应符合药用要求并应无毒、无害、洁净、无菌，与内容药物应不发生化学反应，并不得影响内容药物的质量。注射剂容器的密封性要用适宜的方法确证。三十一、生物制品的标签及说明书应符合“生物制品包装规程”的规定。疫苗制品的说明书应符合中国药典相关品种“使用说明”项下
17、通用模板的原则要求，生产企业应依据注册申报的临床试验结果和同品种上市后监测情况等资料确定和及时更新“【不良反应】” “【禁忌】” “【注意事项】” 相关内容。上市疫苗的说明书应严格按照批准的执行。三十二、贮藏项下的规定，系为避兔污染和降解而对药品贮存与保管的基本要求，以下列名词术语表示：遮光 系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裏的无色透明、半透明容器；避光 系指避免日光直射；密闭 系指将容器密闭，以防止尘土及异物进人；密封 系指将容器密封，以防止凤化、吸潮、挥发或异物迸人；熔封或严封 系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染；阴凉处 系指不超过20C; 凉暗
18、处 系指避光并不超过20C；冷处 系指210C; 常温（室温） 系指1030生物制品的贮藏、运输应符合“生物制品贮藏和运输规程”的规定。三十三、除另有规定外，凡经检定合格的成品，每批应保留足够两次全面检定用量的供试品。三十四、除另有规定外，复溶冻干制剂的稀释剂应与制品复合包装，独立包装的稀释剂应有生产批准文号。常用英文名称缩写与注释ATCC 美国标准菌种保藏中心ALT 丙氨酸氨基转移酶BSA 牛血清白蛋白CCID50 半数细胞感染剂量CCU 变色单位CFU 集落形成单位CFT 补体结合试验CH50 半数补体溶血单位CPE 致细胞病变作用CMCC 中国菌种保藏中心DNA 脱氧核糖核酸ED50 半
19、数动物有效剂量EID50 半数感染剂量ELISA 酶联免疫吸附试验EU 内毒素单位GMP 生产质量管理规范GLP 实验室操作规范HA 血球凝集反应HAV 甲型肝炎病毒HBV 乙型肝炎病毒HBsAg 乙型肝炎病毒表面抗原HCV 丙型肝炎病毒HI 血球凝集抑制反应HIV 人类免疫缺陷病毒HPLC 高效液相色谱法ID50 半数动物感染剂量IFA 免疫荧光测定IOU 国际浊度单位IU 国际单位kD 千道尔顿KD 分配系数LAL 鲎血细胞溶解物Lf 毒素或类毒素絮状单位L+ 毒素致死限量LD50 半数动物致死剂量Lr 毒素皮肤反应限量MEM 最低必需培养基MHU 最小溶血单位MLD 最小致死量MOI 感
20、染复数MVD 最大有效稀释度PB 磷酸盐缓冲液PBS 磷酸盐缓冲生理氯化钠溶液PERT 产生增强的逆转录酶活性测定法PFU 蚀斑形成单位PCR 聚合酶链反应PHA 被动血凝反应RIA 放射免疫测定RNA 核糖核酸RPHA 反向被动血凝反应SDS 十二烷基硫酸钠SDS-PAGE SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳SPF 无特定病原体U 单位WHO 世界卫生组织生生物制品术语及名词解释为统一中国药典2015年版（三部）生物制品术语及名词，参照世界卫生组织相关技术要求、中国现行药品生产质量管理规范，制定本版生物制品术语及名词解释。制造（Manufacturing) 指生物制品生产过程中的全部操作步骤。生产单
21、位（Manafaeturer) 通指生产生物制品的企业。国务院药品监督管理部门（National Regulatory Authority，NRA ) 系颁布和实施药品监督管理法规的国家法定机构。国家药品检定机构（National Control Laboratory，NCL ) 系隶属于国务皖药品监督管理部门，承担依法实施药品审批和药品质量监督检查所需的药品检验工作的机构。生物制品(Biological Products) 指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂，如疫苗、血液制品、生物技木药物、微生态制剂、免疫调节剂、诊断制
22、品等。联合疫苗（Combined Vaccines) 指两种或两种以上不同病原的抗原按特定比例混合，制成预防多种疾病的疫苗，如吸附百白破联合疫苗、麻腮风联合减毒活疫苗等。双价疫苗及多价疫苗（Divalent Vaccines, Polyvalent Vaccines) 指由同种病原的两个或两个以上群或型别的抗原成分组成的疫苗，分别称为双价疫苗或多价疫苗，如双价肾综合征出血热灭活疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗等。重组DNA蛋白制品（Recombinant DNA Protein Products, rDNA Protein Products) 系采用遗传修饰，将所需制品的编码DNA通过一种质粒或病
23、毒载体，引入适宜的宿主细胞表达的蛋白质，再经提取和纯化制得。血液制品（Blood Products） 指源自人类血液或血浆的治疗产品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子等。生物制品标准物质(Standard Substances of Biologies) 指用于生物制品效价、活性、含量测定或特性鉴别、检查的生物标准品和生物参考品。原材料(Raw Materials，Source Materials) 指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料，不包括辅料。辅料(Excipients) 指生物制品在配制过程中所使用的辅助材料，如佐剂、稳定剂、赋形剂等。包装材料（Packaging M
24、aterials) 指成品内、外包装的物料，标签，防伪标志和药品说明书。血液（或称全血）（Blood，Whole Blood) 指采集于含有抗凝剂溶液中的血液。抗凝溶液中可含或不含营养物，如葡萄糖或腺嘌呤等。血浆(Plasma) 指血液采集于含有抗凝剂的接收容器中，分离血细胞后保留的液体部分；或在单采血浆过程中抗凝血液经连续过滤或离心分离后的液体部分。单采血浆术(Plasmapheresis) 指用物理学方法由全血分离出血浆，并将其余组分回输给供血浆者的操作技术。载体蛋白(Carrier Protein) 指用化学方法与细菌多糖抗原共价结合后，以增强抗原T细胞依赖性免疫应答的蛋白质，如破伤风类
25、毒素、白喉类毒素等。载体（Vector) 系一种DNA片段，它可在宿主细胞内指导自主复制，其他DNA分子可与之连接从而获得扩增。很多载体是细菌质粒，在某些情况下，一种载体在导入细胞后可与宿主细胞染色体螯合，并在宿主细胞生长和繁殖过程中保持其整合模式。质粒（Piasmid) 系一种能自主复制的环状额外染色体D N A 元件。它通常携带一定数量的基因，其中有些基因可对不同抗生素产生抗性，该抗性常作为依据，以辨别是否含有此种质粒而识别生物体。减毒株（Attenisated Strains) 系一种细菌或病毒，其对特定宿主的毒力已被适当减弱或已消失。种子批系统(Seed Lot System) 系指特
26、定菌株、病毒或表达疫苗抗原的工程细胞的贮存物，通常包括原始种子/细胞种子、主种子批/主细胞库和工作种子批/工作细胞库，建立种子批系统旨在保证疫苗生产的一致性。原始种子(Original Seed) 系指细菌、病毒分离株经适应性培养、传代后，经生物学特性、免疫原性和遗传稳定性等特性研究鉴定，可用于生物制品生产的种子。原始种子用于主种子批的制备。主种子批（Master Seed Lot) 系由原始种子传代扩增至特定代次，并经一次制备获得的同质和均一的悬液分装于容器制备而成。主种子批用于制备工作种子批。工作种子批（Working Seed Lot) 系由主种子批传代扩增至特定代次，并经一次制备获得的
27、同质和均一的悬液分装于容器制备而成。细胞基质（Cell Substrates) 指用于生物制品生产的细胞。原代细鮑培养物（Primary Cell Culture) 指直接取自一个或多个动物个体的组织或器官制备的细胞培养物。细胞系（Cell Line） 系由原代细胞群经系列传代培养获得的细胞群。该细胞群通常是非均质的，且具有明确的特性，可供建库用。连续传代细胞系（Continuous Cell lines CCL) 系在体外能无限倍增的细胞群，但不具有来源组织的细胞核型特征和细胞接触抑制特性。二倍体细胞株（diploid Cell Strains) 系在体外具有有限生命周期的细胞群，在培养一定
28、代次后细胞会进入衰老期；其染色体具有二倍性，且具有与来源物种一致的染色体核型特征，生长具有接触抑制性。细胞库系统（Cell Bank System) 系通过培养细胞用以连续生产多批制品的细胞系统，这些细胞来源于经充分鉴定并证明无外源因子的一个细胞种子和（或）一个主细胞库。从主细胞库中取一定数量容器的细胞制备工作细胞库。细胞种子(Cell Seed) 指来源于人或动物的单一组织或细胞、经过充分鉴定的一定数量的细胞。这些细胞是由一个原始细胞群体发展成传代稳定的细胞群体，或经过克隆培养而形成的均一细胞群体，通过检定证明适用于生物制品生产或检定。细胞种子用于主细胞库的制备。主细胞库（Master Ce
29、ll Bank，MCB ) 系由细胞种子培养至特定倍增水平或传代水平，并经一次制备获得的同质和均一的悬液分装于容器制备而成。主细胞库用于工作细胞库的制备。工作细胞库(Working Cell Bank,WCB ) 系由主细胞库的细胞经培养至特定倍增水平或传代水平，并经一次制备获得的同质和均一的悬液分装于容器制备而成。成瘤性（Tumorigenicity) 系指细胞接种动物后在注射部位和（或）转移部位由接种细胞本身形成肿瘤的能力。致瘤性（Oncogenicity) 系指细胞裂解物中的化学物质、病毒、病毒核酸或基因以及细胞成分接种动物后，导致被接种动物的正常细胞形成肿瘤的能力。外源因子(Adven
30、titious Agents) 系经无意中引入于接种物、细胞基质和(或)生产制品所用的原材料及制品中的、可复制或增殖的污染物，包括细菌、真菌、支原体和病毒等。封闭群动物(Closed Colony Animals) 也称远交群动物(Outbred Stock Animals), 系以非近亲交配方式进行繁殖生产的一个实验动物种群，在不从外部引人新个体的条件下，至少连续繁殖4代以上的群体。单次收获物（Single Harvest） 指在单一轮生产或一个连续生产时段中，用同一病毒株或细菌株接种于基质（一组动物或一组鸡胚或细胞或一批培养基）并一起培养和收获的一定量病毒或细菌悬液。同一细胞批制备的病毒液
31、经检定合格后合并为单次病毒收获液。原液(Bulk) 指用于制造最终配制物(Final Formulation)或半成品(Final Bulk )的均一物质。半成品(Final Bulk) 指由一批原液经稀释、配制成均一的用于分装至终容器的中间产物。成品(Final Products) 指半成品分装（或经冻干）、以适宜方式封闭于最终容器后，再经目检、贴签、包装后的制品。批（Batch) 指在同一生产周期中，用同一批原料、同一方法生产所得的一定数量、均一的一批制品。亚批（Sub Lot) 指一批均一的半成品分装于若干个中间容器中或通过多个分装机进行分装或使用不同的冻干机进行冻干，即形成为不同亚批。亚批是批的一部分。规格（Strength) 指每支（瓶）主要有效成分的效价（或含量及效价）或含量及装量（或冻干制剂复溶时加入溶剂的体积）。有效期（Validity Period) 指由国务院药品监督管理部
