1、厂房与设施第三章 厂房与设施概论兽药生产企业的厂房与设施是指原料药、制剂、药用辅料和直接接触兽药的药用包装材料等生产中所需建筑物以及与工艺配套的公用工程。为了满足兽药质量的要求，生产企业必须要有整洁的生产环境与所生产的兽药和适应的厂房与设施，包括规范化的厂房与相配套的净化空气处理系统、照阴、通风、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。 兽药GMP最基本的原则是红采取切措施防止兽药的生产受到环境、人员、物料等的污染，同时也要防止兽药生产污染环境。所以，在建设兽药生产厂房时，必须考虑选择适宜的厂内外环境以及合理的厂区分局和厂房内的布局。许多兽药剂型的生产规定必须在洁净的环境下进行，所以建设沽净厂房
2、是实施兽药GMP十分重要的部分。但同时要防止片面理解为仅仅建设一个沽净厂房就是达到兽药GMP的要求了。洁净厂房必须依靠正确的使用、监测、维护方可达到洁净的效果。如果没有这些与兽药生产工艺所配套的各项公用工程设施的正常运行。兽药生产将无法正常进行，也可能保证兽药产品的质量，达不到兽药GMP的要求。第一节 厂房概述一、厂外环境 兽药GMP规定：“兽药生产企业必须有整洁的生产环境，其空气、场地、水质应符合生产要求。厂区周围不得有影响兽药产品质量的污染源。” 所以在选择厂址时，尤其是建设洁净厂房时应注意： (1)与交通要道保持适当距离，避免扬尘的干扰。 (2)避开散发大量粉尘、烟气和有害气体的工厂作业
3、场所。 (3)位于最多风向的上风侧，最小频率风向的下风侧。 (4)避开不符合卫止条件的场所。 (5)水源。水源的质量应符合同家饮用水标准，同时应保证水源充足。必要时厂内应考虑设有贮水设施。(6)能源。保证电力供应，有些兽药生产(例如抗生素发酵、化学合成、冷冻设备)必须考虑备用电源。必要时厂内有应急的备用发电设备。7)工业配套应尽量考虑生产所需设备、原辅材料及包装材料能就近解决。(8)三废处理。此外，还应考虑交通、通讯、发展余地等因素。二、厂内环境(1)厂区内场地、道路宽敞，平整、无积水，不起尘，无露土地面。厂区主干道必要时应尽量遵循人员物料分流的原则。(2)厂区内应保持一定的绿化面积，可铺植草
4、坪或种植对大气含尘、含菌浓度不产生有害影响的灌木，但不宜种花。草坪不宜铺到洁净车间外墙下，应保持一定距离。(3)厂区内应保持洁净卫生，不得随处堆放垃圾及废旧设备。应有垃圾及废弃物处理措施。厂区内不得有蚊蝇滋生场所。(4)厂房建筑面积与占地面积的比例应恰当。生产用房、仓库、辅助用房的面积比例协调，与生产规模相适应。(5)厂区内生产区应与行政区、生活区分开，合理布局，间距恰当，不得互相妨碍。生产区内布局应考虑人员物料分门而入，人流物流协调，工艺流程协调，洁净级别协调。洁净生产区应设在厂内环境整洁，无关人流、物流不穿越或少穿越的位置。兼有原料药合成等的制剂厂的原料药生产区以及三废处理、锅炉房等有严重
5、污染的区域，应置该地区全年最多风向的下风侧。(6)生产区。生产区的分区见图311。生产区主生产区洁净生产区（室）一般生产区辅助生产区动力配电锅炉仓库原辅料包装材料成品危险品、毒品、麻醉品、神经药品其他材料质量检验实验室包括实验动物室水处理生产用水生产、生活污水废弃物处理生产废弃物生活废弃物车库机修消防图31生产分区三、厂房基本要求1一般生产区（非控制区）有卫生要求，但无洁净级别要求。原料药的合成车间、抗生素发酵车间与提炼车间、中约流浸膏剂与流浸膏、散刘(粉剂)、预混剂、消毒药、外用杀虫药、包装、注射剂的制水、割瓶。安瓿粗洗、灭菌、灯检、包装及参观走廊均为一般牛产区。(1)足够空间和合理布局。a
6、) 工艺安排合理、布局要顺应工艺流程，减少生产流程的迂回、往返。b) 应划分生产区和暂存区，应分别有与生产规模相适应的面积和空间，以便于生产操作和安置设备、物料、中间产品、待检品和成品。在生产区内应设立相对独立的物料贮存、称星配料室、中间产品、待验品、成品贮存区。不同物料、不问品种、不同批号、中间产品、待检品、成品都必须明显标记、隔开存放，严防交叉混淆。c) 应设独立的工具、设备清洗间及工具、设备备件存放室。d) 必要时可在生产区内设中间产品质控检验室。但检验工作与生产不得相互干扰染。e) 设立更衣室。产生粉尘较多的生产区，以及生产中接触有毒、有害物料时在更衣室内应有淋浴设施。(2)生产区的地
7、面、墙壁及天棚的内表面应光滑平整，耐清洗，清洁无污迹。(3)生产区最低照度不低于100lx ， 需增加照度的工序可另设局部照明。应在生产区及通道内设应急照明并定期检查是否能正常使用。(4)按生产的需要，在生产区内设控温控湿及通风设施。(5)产生粉尘的生产区应有除尘设施，并控制尾气排放中的粉尘不得越标。(6)生产区门窗应能密闭不得开放式生产，有防昆虫、防鼠措施。(7)生产区内应有防火、防爆、防雷击等安全措施。易燃、易爆、有毒有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。2仓库 兽药生产企业的仓库建筑、设施及仓库管理是实施兽药GMP工作中十分重要的一项内容，但往往被许多兽药生产企业所忽略。(
8、1)仓库在厂区内的位置。传统概念的仓库设置，一般设在接近生产区的位置，但与生产区是完全两个独立的建筑。这样考虑的理由是减少物料储存运输对生产的下扰。但带来一个问题是，物料进入仓库再领料出仓，以及成品进入仓库再销售出仑，都需经过一个露天运输的过程不仅带来许多运输上的不便，同时增加了物料受污染的机会、目前国内外兽药GMP ,企业在设计仓库时把仓库与生产区连为一体，这样物料入仓后，整个物流的过程都在一个封闭状态下，制至成品销售出厂。通过实践证明这种设计对于一些化学药品的制剂(如注射剂、片剂、颗粒剂、粉剂、预混剂、口服液体剂等)的生产是合理的、实用的。但对化学合成原料、抗生素原料、中草药的粉碎提取等生
9、产还是以考虑仓库与生产区分开为宜。仑库位置还应考虑进出物料的方便，一般应靠近厂的货运大门。切忌将仓库设在厂区的中心部位，以免运输车辆在厂区中心运行，对生产活动造成干扰。另外，从安全考虑，一些特殊物料，特别是危险品(易燃、易爆、强腐蚀)仓序，应设在相对独立区域。厂房为多层结构时，一般均考虑仓库放底层，生产区没在上层，主要考虑减轻楼板承重、物流的合理性及对生产减少干扰。(2)仓库的分类和设置。兽药生产企业应按物料的性质、储存在不同的仓库或在仓库的不同区域。一般应设原料、辅料、包装材料、成品、特殊品(易燃、易爆、强腐蚀、毒品、麻醉品、精神药品)仓库。原料、辅料中的大宗农副产品(如玉米芯、米糠、淀粉等
10、)液体(如有机溶煤、酸、碱)、气体(如液化气、氧气、氢气、液氮等)均应单独设仓库，或贮罐等。从建筑方面，又可分为平地堆放及贷架式的仓库。从兽药生产发展的考虑，在资金许可的情况下，对一些固体物料和产品以尽量设货架式仓库为好。货架式仓库空间利用系数高，减少物料搬运频率，便于电脑化管理。在仓储区可设取样室和称量室，其环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。(3)仓库建筑的基本要求。A建设仓库不仅要考虑它的面积，更应考虑它的容量，仓库的容量应与生产规模相适应，并留有适当的余地以免生产发展后，仓库容量不够，产生露天或搭棚堆放等情况。设计仓库的容量时不仅考虑它的储存空间、运输空间、消防空间，还需考虑仓库的区
11、域划分的空间，即各种物料及产品的分类、有序存放，间距恰当。同时还应考虑仓库的状态空间，即各种物料及产品应按待检、合格与不合格的状态分类堆放。 B仓库的建筑设施应达到以下要求：a通风防潮：仓库建筑层高恰当、高爽，有自然通风或机械通风设施。地面及墙面应有隔潮层，平地堆放仓库应有垫仓板。对湿度有特殊要求的物料或产品应有防潮设施。b.温度控制： 一般物料及产品可在常温下保存， 对物料有特殊要求的物料或产品应有控温设施。c照明：照明应符合仓储要求。易燃、易爆物料仓库的电气设施应用防爆器材。d地面承重能力应符合仓储要求。同时应耐压、不易裂缝，不起尘，易清洁。货架式仓库的货架强度、货位尺寸均应符合要求ce仓
12、库建筑的防火标准和防火、防爆设施应达到消防部门的标准并验收合格。物料和产品堆放时应留有消防通道。仓库应有避雷设施。f有机溶媒：各种气体等易燃、易爆物件及液体强酸、强碱物料储罐的选材及加工均应符合使用及安全要求。必要时在液体储罐周围有防泄漏的措施。g毒品、麻醉药品、精神药品及其他有毒、有害物料应另设专仓或专柜保存。h仓库应有防鼠、防昆虫、防鸟的设施和措施。3质量检验实验室 当前兽药生产企业在实施GMP时，普遍存在“重生产轻检验”的倾向。许多兽药生产企业质量检验实验室的设置、建筑、检验环境及仪器设备的配备等，均有或多或少不符合要求之处。质量管理部门的各项检验工作是实施GMP的重要组成部分，所以质量
13、检验实验室的条件必须予以重视和保证。(1)质量检验实验室的设置要求。质量检验实验室应与兽药生产区分开或隔开，避免两者互相干扰。中间产品的质量检验，如与兽药生产互有干扰，则不得设在该生产区。质量管理部门应按生产的原料或剂型的品种质量检验工作的需要设置相应的质量检验实验室，如理化检验室、精密仪器室、生物测定室(包括抗生素效价测定、微生物检查等)、中药检验及标本室、留样观察室、实验动物试验室、实验用水制备及清洗消毒室、资料室，实验废水、实验动物从毒害废弃物处理等。(2)质量检验实验室环境、设施的要求。质量检验实验室的办公室与实验室分开，不应在实验室办公。实验室工作人员应有更衣设施。接触有毒有害物料检
14、验工作、强毒微生物检验工作的，更衣室应有淋浴设施。放置精密天平和其他精密仪器的实验台，应考虑有防震的措施。实验室应避免阳光直射。实验到一般不应装风扇，如有必要可装空调。实验到电源应稳定，对电压波动敏感仪器应另备稳压电源，大型精密仪器的电源应保证接零。贮存重要菌种、实验样本的冷冻设备应有备用电源。样品贮存室、留样观察室及中草药标本室应考虑控温控湿措施。微生物实验室应有空气净化及控温控湿措施。实验室应备有剧毒品贮存保险箱，按规定管理。实验室应设化学试剂贮存库，按需领用，不得在实验室中大量贮存化学试剂。实验动物房应与其他区域严格分开，其设计建造及所需设施应符合国家有关规定并验收合格方可使用。自繁自养
15、实验动物应持有实验动物生产许可证，外购实验动物，应到持有实验动物生产许可证的单位采购。生产兽用生物制品的企业必须设置生产和检验用实验动物房，其建造、设施及使用必须符合相关的规定。实验室应有严格的和充足的防火、防爆、防毒害等安全设施。定期检查或更换消防器材。接触毒害物的实验室应有必要的通风、冲淋设施。实验室的实验废水、毒害废弃物及淘汰的实验动物必须有无害化处理的措施，严禁任意排人至城市生活污水管道、丢弃或随地掩埋。第二节 洁净生产区与设施一、洁净室的基本概念1洁净室的定义 洁净室是其空气洁净度达到定级别(GMP定在30万级以上)可以供人活动的空间，并具有控制污染、排除污染干扰的能力。洁净空气是通
16、过阻隔式过滤的办法把空气中的微粒(含微生物)阻留在各级过滤器上实现的；为了控制污染、排除污染的干扰，洁净空气还需要合适的气流组织形式。具体措施为：(1)室内空气的洁净度(含微生物浓度)依靠通过设在末端送风口的高效或亚高效过滤器的洁净气流稀释和置换室内空气来实现和维持。(2)单向流(100级和局部100级)洁净室内的洁净度主要靠具有一定速度的洁净气流来实现和维持。(3)乱流(10000级至300000级)洁净室的洁净度主要靠具有一定换气次数（洁净空气量相当于洁净室体积的倍数)的洁净空气来实现和维持。(4)室内洁净度还依靠保持室内外一定的正压差来维持。(5)室内洁净度还依靠控制室内发尘量在规定的范
17、围内来维持。2洁净度级别(1)原则。GMP定义的空气洁净度级别是对无生命微粒和有生命微粒都实行控制。对0.5m和5m两个粒径的微粒都控制。沉降菌浓度和浮游菌浓度任选一种控制。兽药GMP规定的空气洁净度级别详见表32。静态作为鉴定、验收标准状态，动态作为日常监控标准状态。二、兽药生产环境的空气洁净度级别的具体要求无菌兽药、非无菌兽药的规定工序，原料药的精、烘、包工序以及生物制品的生产，均应在洁净区(室)进行，各工序具体的洁净度要求详见表33及“生产管理”章中有关内容。表32 兽药GMP规定的空气洁净度级别洁净度级别尘粒最大允许数/m3（静态）微生物最大允许数（静态）换气次数0.5m5m浮游菌/
18、m3沉降菌/90皿0.5h百级3 500050.5附注万级350 0002 000501.520次/ h十万级3 500 00020 000150315次/ h三十万级10 500 00060 000200310次/ h表33 兽药GMP对空气洁净度级别的具体要求级别无菌兽药非无菌兽药非最终灭菌最终灭菌非最终灭菌最终灭菌其他万级内局部百级灌装前不需除菌滤过的药液配制和注射剂的灌封、分装、压塞；接触药品的内包装材料最终处理后暴露环境大容量静脉注射剂灌封万级灌装前需除菌滤过的药液配制注射剂稀配、精滤；小容量注射剂和大容量非静脉注射剂的灌封；直接接触兽药的内包材的最终处理后暴露环境十万级轧盖；接触兽
19、药的内包装材料精洗最低要求注射剂浓配；用密封系统的稀配；直接接触兽药的内包材的最后一次精洗兽用口服液暴露工序；兽用口服液用内包材最终处理的暴露工序兽用深部组织创伤外用、腔道、眼部用药暴露工序；这些兽药内包材最终处理暴露工序三十万级兽用口服液暴露工序；兽用口服液用内包材最终处理的暴露工序兽用口服片剂、表皮和直肠用药暴露工序；这些兽药内包材最终处理的暴露工序三、洁净区（室）的设置在满足工艺条件的前提下，为提高净化效果，节约能源，洁净室（区）的设置要求如下：1) 空气洁净度级别相同的洁净室宜相对集中。2) 不同空气洁净度级别的洁净室（区）宜按空气洁净度级别的高低按里高处低布局，并应有批示压差的装置或
20、设置监控报警系统。3) 空气洁净度级别高的洁净室（区）宜尽量布置在无关人员最少到达的外界干扰最少的区域，并宜尽量靠近空调机房。4) 不同洁净度级别室（区）之间有相互联系（人、物料进出）时，应按人净、物净措施处理。5) 洁净室(区)中原辅材料、半成品、成品存放区域应尽可能靠近与其相关的生产区域，以减少传递过程中的混杂与污染。6) 青霉素、P内酰胺结构等高致敏性兽药的生产必须设置独立则沽净厂房、没施及独立的空气净化系统。7) 洁净室(区)需设立单独的备料室、称样室，其洁净度级别同初次使用该物料的洁净室（区）。8) 需在洁净环境下取样的物料，应在仓储区设置取样室，其环境的空气洁净度级别同初次使用该物
21、料的洁净区(室)。无此条件的兽药生产企业，可在称量室内取样，但需符合前述的要求。9) 洁净室(区)应设中独的设备及容器具清洗室。10000级以下洁净室(区)的设备及容器具清洗室可设在该区内，空气洁净废级别与该区域相同。100级、10000级洁净室(区)的设备及容器具宜在本洁净室外清洗、其洁净室的空气洁净级别，不应低于10000级。如必须设在沽净室(区)内，则空气洁净度级别与该区域相同。洗涤后应干燥。进入无菌洁净室的容器具应消毒或灭菌。此外，应另没设备及容器具的存放室，要求与其清洗室相同，或在清洗室设存放柜。其空气洁净度不应低于100000级。10) 清洁工具洗涤、存放室宜设在洁净区外。如需设在
22、洁净室内，其空气洁净度级别应与本区域相同，并有防止污染的措施。11) 10000级以上区域的洁净工作服的洗涤、干燥、灭菌室应设在洁净室内，其洁净度级别不低于300000级。无菌工作服的整理室、灭菌室，其洁净度级别应与使用此无菌工作服的洁净室相同。不同洁净级别的工作服不能混洗。12) 人员净化用室包括换鞋室、更衣室、盥洗室、气闸室等，按工艺要求设置。厕所、沐浴室、休息室的设置不午对洁净室产生不良影响。四、洁净室（区）的工艺布局洁净室的工艺布局应按生产流程及各工序所要求的空气洁净度级别，做到布局合理、紧凑，既要有利于生产操作和管理，又要有利于空气洁净度的控制。同时既要考虑生产的流程，还需防止人流、
23、物流之间的混杂和交叉污染。主要应符合以下各项要求：1) 进出不同洁净级别洁净厂房的人员和物料的出入口，均应分别设置。极易造成污染的物料，应设置专用入口。人员和物料进入洁净室的入口处，应设有各自的净化室和设施。2) 洁净室内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存的区域不得用作非本区域内人员或物料的通道。3) 输送人员和物料的电梯宜分开设置。电梯不宜设在洁净室(区)内。因工艺要求必需设置时，电梯出人口前应设缓冲室或其他确保洁净区空气洁净度级别不受影响的措施。4) 兽药生产洁净厂房每一生产层每一洁净区均应设安全出口，一般应在相对方向上各设一个，面积较小或人员较少时，可按建筑设计防火规范设一个。
24、5) 洁净区门的开启方向，通向室外的门和安全门应向外开启外，其余的门均向压力大的方向开启。6) 有防爆要求的洁净室应按有关规定设置。7) 人净措施及人流。生产区平面上的人身净化（简称人净）布置包括更衣（含鞋）、盥洗、缓冲几个部分。更衣。a兽药GMP关于更衣的要求如下：工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，不同级别洁净室(区)的工作服应有明显标识，并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能最大限度地阻留人体脱落物。不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭
25、菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗制度，确定清洗周期。进行病原微生物培养或操作区域内使用的工作服应消毒后清洗。100000级及其以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。b更衣阶段宜分为普通工作服、洁净工作服和无菌工作服。c一更一般为第一次换鞋，脱外衣换普通工作服，不能进入洁净区；二更为第二次换鞋，换洁净工作服，二更可按30万级或10万级设计，使其干净气流靠正压通过一更压出。一更不必另送洁净风，当然，少送一些也是可以的。换洁净工作服后，可进入除无菌操作的万级下局部百级或万级洁净空之外的任何级别区域。可以在不同洁净室(区)或不同级别的工作服颜色等方面应
26、有明显标识，不允许穿不同洁净区(室)或不同级别的服装的人乱窜。洁净区(室)面积宽裕或洁净室很多时，不同级别区域也可以分别设立更衣室。d进人无菌操作区(万级下的局部百级或万级)须要三更，换无菌工作服。根据计算，即使更衣和更衣后穿行的环境是30万级，在3min时间内，当落到身上的全部微粒都一次抖落在25m3的洁净室内时(25次换气)，室内每升空气的含尘浓度在1min内仅增加2.02粒，实在微不足道。e在无菌操作的全室百级洁净室门口处或门内，设三更无菌衣罩衣处，工作人员可在此罩上一件无菌衣。当然也可以淋浴后直接换上无菌衣就近进入无菌操作室。f进入时脱下衣服和换上工作服必须分室进行。设计换鞋、脱衣、换
27、衣(二更)各环节时应采用通过式，这是很重要的原则。g由于洗衣房是有水、汽的场所，要求有排风，保持负压。如果整理环境的洁净度高于相邻环境(如走廊)，则该环境(是洗衣房的一部分或另一间）还要求相对正压，可通过设缓冲室达到。盥洗。盥洗包括以下内容：a一更或二更前的厕所。b一更或二更前、后的洗手。c二更或三更前、后的手消毒。d换无菌内衣前的淋浴。厕所的位置以设在一更前最好，但这给使用带来不便，故也可设在二更前的非洁净区。应结合当地环境、人员卫生、工艺要求等情况综合考虑是否设淋浴设施。为了减少水的影响，正如EUGMP指出的：“一般洗手设备只在第一级更衣室设置”，在二、三更前后只设消毒浸手的设备即可。上述
28、程序参见图32、图33。缓冲设施。缓冲设施有气闸室、空气吹琳室和缓冲室。平常的压差控制也是缓冲措施之一。a气闸室是两道门不能同时开启的小室，对防止污染入侵的作用较小。b空气吹淋室是用高速(20m/s以上)洁净空气吹去衣服上尘粒的设备，只有一定效果。一般来说：对30万级、10万级洁净室无须设置；对1万级洁净室一般可不设，必要时也可设；对百级洁净室一般可不设，为起到警示作用也可设。设置单人吹淋室时，宜不超过30人设一台，洁净区人员超过5人时，吹淋室一侧应设旁通门。c缓冲室：缓冲室必须送洁净风，其洁净度级别同进入房间的级别，但可不高过1000级。在一侧门开放时，另一侧门不应同时开放。缓冲室的面积，应
29、不小于3m2。相差一级的沽净室之间完全无必要设缓冲室。相差二级的洁净室之间应根据具体情况考虑是否设缓冲室，当自净时间不能超过35min，则应设缓冲室。如果邻室有异种污染源，即使是同级也应在其间设缓冲室。在工艺上出现此类情况应尽量避免布置在个平面上或一个区域里。(8)物净措施及物料流通。生产区平面上的物料净化(简称物净)，可分为脱外包净化(次净化)和脱内包净化(二次净化)。一次净化不需室内环境的净化，可设于非洁净区内，室内只设排风，或同时送洁净风，但都对洁净区保持负比或零压；二次净化要求室内同时具备一定的洁净度，故宜设在洁净区内或与洁净区相邻，并对洁净区保持负压，有时还可设紫外灯用于消毒。在洁净
30、室之间作物件短暂非连续传递时可用传递窗。传递窗分为一般型、联锁型和净化型。一般室间传递(含级别不同)，可用一般型，必要时可用警不标识提示门的开关与否；无菌和非无菌或有强烈污染源的和无污染源的室间传递，可用联锁型。非常担心交叉污染的重要场合之间的传递，可用净化型。传递窗内部均可设紫外灯。在洁净室之间作物件长时间连续传输时间可用传送带和物料电梯。a传输设备不应在10000级的强毒、活毒生物洁净室(区)以及强致敏性洁净室(区)与低级别的洁净家(区)之间穿越，传输设备的洞口应保证气流从相对正压侧流向相对负压侧。必要时对洞口加以遮挡或设空气幕。b物料电梯。凡是电梯均不宜设在洁净区内，确需设置时，电梯出入口前应设缓冲室。五、净化系统（一） 原则(1)严格区分独立与联合。(2)严格区分直流与循环。(3)严格区分正压与负压。(4)防止污染，有利整洁。上述原则适用
