1、聚焦耐药菌感染和抗生素管理来源：中国医学论坛报 2011-07-21 A14专题 2011年6月26日，主题为“聚焦耐药菌感染和抗生素管理”的抗感染论坛在京举行，来自我国北方地区的350位呼吸科、感染科及重症监护病房（ICU）医师参加了此次会议。钟南山院士在开幕致辞时说，在全球范围内，由于抗生素的不当使用造成细菌耐药的形势越来越严峻，同样，关注耐药菌感染和抗生素的合理使用也是我国卫生主管部门关注的热点，是节省医疗费用、提高医疗质量的核心问题。来自美国华盛顿大学医学院重症监护科科勒夫（Kollef）教授、台大医院感染科薛博仁教授和北京协和医院感染科的马小军教授分别从ICU抗生素耐药的控制、细菌耐
2、药对抗生素治疗的影响以及抗菌药物的临床管理等不同角度就如何合理使用抗生素、控制细菌耐药性增加的问题进行了讲述。现将此次会议的主要精华介绍如下，以飨读者。ICU抗生素耐药的预防众所周知，肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和屎肠球菌是目前造成院内感染的主要致病菌，而这些细菌又可有效地“逃避”抗菌药物治疗。细菌耐药形势严峻Kollef教授讲道， 今年4月发表的一项有关亚太地区2009年腹腔内感染革兰阴性菌对常用抗菌药物敏感性的研究显示，肠杆菌科细菌对第3代头孢菌素的敏感性相当低（约为40%50%），而这些细菌中产超广谱内酰胺酶（ESB
3、L）者可达30%60%。以色列的一项荟萃分析示，产ESBL菌的感染将使患者的死亡率增加2倍以上；欧洲的流行病学研究显示，在1997-2006年间，产ESBL肺炎克雷伯菌对头孢菌素、环丙沙星等抗生素的敏感性随时间推移而逐渐下降，而对亚胺培南和美罗培南等碳青霉烯类药物的敏感性始终维持在较高水平。此外，耐多药不动杆菌的广泛存在也成为临床抗感染治疗的关注热点。不动杆菌几乎对现有的全部抗生素（包括内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类和多粘菌素类）均具耐药性，且具有灵活获取新耐药决定簇的能力。随着耐药革兰阴性杆菌感染的增多，及其对内酰胺类及喹诺酮类等抗生素耐药性的增强，未来将更多依赖碳青霉烯类药物。但
4、KPC等碳青霉烯酶的出现也影响了碳青霉烯类药物的有效性。抗菌药物管理措施面对上述严峻情况，该如何应对？Kollef教授说，这就须进行抗菌药物管理，努力减少耐药菌产生、改善患者临床预后。德利特（Dellit）等曾刊文指出，抗菌药物管理包括2个核心策略和7个补充策略（见右表）。其中，在执行降阶梯治疗时，需要医师首先评估患者多重耐药感染的风险，先进行广覆盖，尔后根据微生物监测数据确定具体感染细菌，减少抗生素应用种类及将广谱抗生素换为窄谱抗生素。那么执行抗菌药物管理策略是否真有效？泰国一项研究显示，在ICU内，经手卫生、隔离、监测定植或感染患者、使用含氯消毒液清洁环境等措施，可使鲍曼不动杆菌感染率下降
5、66%；英国的研究则表明，在2001-2008年间，实行手卫生、医师穿短袖衣衫及不带领带、接触患者时穿隔离衣并带手套、对患者进行定植筛查等措施，则患者的MRSA菌血症发生率显著下降。这些研究都说明，感染控制措施是有效的。但在临床工作中，抗生素管理原则常不能被严格遵守，例如抗生素使用过量、治疗时间过长和未实现降阶梯治疗等。因此，这就要求医师应注意以下几点。减少不必要抗生素的使用 加拿大一项研究显示，在195例可疑感染的ICU患者中，73.7%的患者接受了经验性抗感染治疗，但仅约20%最终被证实存在感染；在未证实存在感染的患者中，59%接受了经验性抗感染治疗的时间超过4天。缩短抗生素治疗时间 法国
6、一项有关呼吸机相关性肺炎（VAP）的研究显示，若在开始时即接受正确的抗生素治疗，则定量培养分泌物中细菌显著减少的时间、患者白细胞计数明显下降的时间、患者氧合状况显著改善的时间均发生于抗生素治疗的第68天。若抗生素治疗68天即显著改善患者的病情，为何还要应用更长时间的抗菌药物？Kollef教授介绍，其所在医院对VAP制定了相应治疗方案。当怀疑患者存在VAP时，先留取合格标本进行微生物检查，尔后根据其ICU中细菌耐药监测情况选择联合或覆盖面较广的抗生素治疗；当微生物结果出来后，迅速进行降阶梯治疗。此外，方案中规定，此类患者的治疗时间应短于7天。经采用上述VAP治疗方案，其ICU中VAP患者得到正确
7、起始治疗率约达90%，抗生素治疗时间也由原来的平均15天降至平均78天，继发VAP的发生率亦显著降低（P=0.03）。由此可见，抗生素治疗时间长短是导致细菌耐药发生的重要因素。采用更有效的治疗 其他更有效的治疗方法包括联合治疗、延长某些时间依赖性抗菌药物的输注时间和使用新抗生素等。Kollef教授说，对其所在医院的资料分析显示，与单药治疗相比，头孢吡肟、亚胺培南或美罗培南、哌拉西林-他唑巴坦与环丙沙星或庆大霉素联用均可显著降低抗生素耐药的发生。发表于英国医学杂志（BMJ）的一项亚太地区拯救脓毒症研究也表明，联合治疗可使脓毒症休克患者获得更好预后。对泛耐药菌感染的抗生素联合治疗方案有碳青霉烯+氨
8、苄西林-舒巴坦、多西环素+阿米卡星、碳青霉烯+舒巴坦利福平等。台湾学者发表的一项研究显示，对多重耐药鲍曼不动杆菌菌血症患者，联合应用碳青霉烯类药物和舒巴坦可显著降低患者死亡率。在临床上，针对某种细菌，如果某些药物敏感但最低抑菌浓度（MIC）较高，可以通过延长药物输注时间的方法提高治疗效果。例如，若亚胺培南的MIC=4 mg/L，可使用每日3次，每次1 g/2h内静脉输注，使其血药浓度超过MIC水平的时间延长。此外，医师也需要依赖一些新抗菌药物，一些有创造力的公司一直致力于研发新药，但这些新药至少还需要35年才可进行临床应用。因此，这就要求我们做好临床工作，合理应用现有抗菌药物。院内革兰阴性菌耐
9、药现状对抗生素治疗的影响导致医院感染性肺炎的常见耐药菌为产ESBL肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。薛博仁教授说，抗生素的经验性起始治疗是否充分决定了患者预后，而抗生素的选择则需要结合各地区、各医院自己的流行病学和药敏数据。产ESBL肠杆菌科细菌感染的抗生素治疗薛教授讲道，亚太地区、我国大陆及台湾地区的数据均显示，肠杆菌科细菌是导致包括肺部、血液、腹腔和尿路等感染的主要致病菌。而上海华山医院汪复教授的研究表明，在2000-2009年间，从我国大陆地区医院所分离出的产ESBL大肠杆菌和肺炎克雷伯菌株均显著增加。针对产ESBL肠杆菌感染的国际治疗规范为，首选碳青霉烯类药物（社区感染为厄他培
10、南、医院感染为亚胺培南或美罗培南）。汪复教授的研究也证实，在2009年分离出的16750株肠杆菌中，大肠杆菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素的敏感率达96.7%以上，优于其他种类抗生素（图1）。图1，209年的CHINET药敏监测显示，肠杆菌科菌对碳青霉烯的敏感性仍然最好。美国一项研究显示，与氟喹诺酮类、头孢菌素类或内酰胺/内酰胺酶抑制剂类药物相比，碳青霉烯类药物可显著降低产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症所致14天死亡率（图2）。 薛教授的一项研究也表明，与非碳青霉烯类、头孢菌素类药物相比，使用碳青霉烯类药物可显著提高产ESBL大肠杆菌和肺炎克雷伯菌所致菌血症的30天累积生存率。（下转A15版）图
11、2，碳青霉烯类药物显著降低ESBL菌的死亡率。聚焦耐药菌感染和抗生素管理来源：中国医学论坛报 2011-07-21 A15专题（上接A14版）；铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的治疗国际上的治疗规范认为，针对铜绿假单胞菌肺炎应该使用2种敏感抗生素联合治疗；鲍曼不动杆菌感染一定要进行联合治疗，可使用一种碳青霉烯类（亚胺培南）+舒巴坦、粘菌素或替加环素。但目前国内粘菌素和替加环素的可及性低，因此可用的药物更少。薛教授说，虽然根据单纯药敏试验似乎有很多抗生素可被选用于治疗铜绿假单胞菌，但在实际临床工作中发现，无论药物的敏感性高低，若该抗生素的最低抑菌浓度（MIC）较高，则患者的死亡率较高。例如，当头孢吡肟
12、治疗铜绿假单胞菌时，若其MIC为8 g/ml，则患者28天死亡率为56.3%；若其MIC为4 g/ml，则患者28天死亡率为27.3%。因此在临床工作中，应结合细菌敏感性试验和MIC值选择治疗铜绿假单胞菌的合适抗生素。针对临床治疗较困难的鲍曼不动杆菌，汪复教授的研究显示，对该菌最敏感的2种抗生素为亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦。加纳乔-蒙特罗（Garnacho-Montero）等指出，若鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物敏感，则首选碳青霉烯类；若不敏感，则应选择以碳青霉烯类药物为基础的联合治疗。薛教授的研究则表明，碳青霉烯与舒巴坦联用可显著降低鲍曼不动杆菌菌血症患者死亡率。因此，二者联合是治疗鲍曼不动杆
13、菌感染的经典方法。国际上多项研究显示，在碳青霉烯类药物中，与美罗培南相比，亚胺培南对鲍曼不动杆菌的敏感性更高（图3）。图3，不动杆菌对亚胺培南与美罗培面的敏感性比较最后，薛教授说，虽然仿制药价格较低，但其内含物质常混有不明杂质（图4），可能对肾脏等脏器微循环造成损伤。因此，台湾地区的大医院严格限制仿制药的使用。图4，显微镜下可见亚胺培南原研产品（泰能）与其他品牌仿制药溶经滤纸过滤后杂质含量的差异。抗菌药物临床应用及管理面对细菌耐药的挑战、治疗选择的窘境，以及为执行卫生部办公厅关于2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案，临床医师应该怎么做？合理控制3代头孢菌素的使用马小军教授说，若想知道
14、该怎么做，首先要了解我国目前的耐药现状是如何产生的。根据汪复教授的研究可知，目前我国医疗机构内主要流行的致病菌是革兰阴性杆菌，其中前4位为大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。我国外科患者发生的院内感染较内科有更多的泛耐药或多重耐药的阴性杆菌出现，这其中可能的重要原因之一是普通3代头孢菌素已成为大多数手术科室的主要和重要的预防用药和治疗选择。为了阻断泛耐药或多重耐药菌的出现，必须从源头避免普通3代头孢菌素的大量使用，从某种意义上讲，普通3代头孢菌素的大量应用应成为历史。多重耐药菌感染的应对策略包括行政支持下的管理体系建立、培训、明智地使用抗菌药物、监测、感染控制措施、环境清洁等
15、。其中，明智地使用抗菌药物可通过专家评估、限制用于临床的抗菌药物品种及自动停药模式实现。马教授将合理使用抗生素的模式总结为3R+2D+2M，即应在正确的时机、选用正确的抗生素种类、用于正确的患者（3R），通过合适的剂量和治疗时间（2D），以达到最大化的临床效果、最小的耐药菌出现（2M）。不合理使用抗生素会导致菌群失调，诱发耐药和治疗失败。根据我国细菌感染的流行病学现状，在限制应用3代头孢菌素的同时，是否有其他药物可根据指南的推荐作为感染患者经验性治疗的选择呢？也许我们可以从国外应用第1类碳青霉烯类药物厄他培南的经验中得到借鉴。厄他培南在中重度社区获得性呼吸道感染中的应用马教授介绍，加拿大的一项
16、国家监测试验比较了厄他培南及其他抗生素对肺炎链球菌分离株的活性，结果显示，厄他培南被证实为对肺炎链球菌活性最高的抗生素之一，其MIC90 值在0.031g/ml 范围内，平均值0.25g/ml；厄他培南对抗生素耐药型菌株高度有效，其中包括青霉素中介耐药型、青霉素耐药型、大环内酯类耐药型和环丙沙星耐药型分离株。利弗莫尔（Livermore）等研究发现，厄他培南对产ESBL克雷伯菌等肠杆菌极敏感；厄他培南对卡他莫拉菌及厌氧菌如脆弱拟杆菌、梭菌属等亦高度敏感，与亚胺培南相似。由上可知，厄他培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌大多都具有较高活性。因此，厄他培南被美国感染性疾病学会（IDSA）、中华医学
17、会呼吸病学分会推荐为中-重度社区获得性呼吸道感染的经验性治疗一线药物之一。厄他培南在腹腔感染中的应用在2002-2009年间进行的中国腹腔感染需氧和兼性需氧革兰阴性杆菌分离菌株抗生素敏感性监测（SMART）研究表明，肠杆菌科细菌是引起腹腔感染的最主要革兰阴性杆菌，且肠杆菌科细菌对3和4代头孢菌素的敏感性呈显著持续下降趋势，而无论是否产ESBL，肠杆菌科细菌对碳青霉烯类（厄他培南、亚胺培南）的敏感性高、稳定性好（图5）。因此，在对我国腹腔感染患者（尤其是重症患者）进行经验性治疗时，碳青霉烯类仍是可靠的选择。由于肠杆菌科细菌对厄他培南的高度敏感性，因此，亚洲国际化疗学会复杂腹腔感染治疗指南、200
18、9年的美国IDSA成人及儿童复杂性腹腔感染诊治指南及2010年的加拿大腹腔感染诊治指南均推荐，厄他培南可作为社区获得性轻-中度腹腔感染的经验性单药治疗方案一线选择之一。图5，2002-2009年SMART研究示，肠杆菌科细菌对碳青霉烯的敏感性始终保持最高。厄他培南可改善院内微生物环境 降低耐药发生两项国际性的随机对照研究（OASIS和）显示，与哌拉西林/他唑巴坦相比，厄他培南筛选肠道耐药革兰阴性杆菌的风险较低。对美国25家医院于2000-2009年间的厄他培南使用情况调查表明，9年间碳青霉烯类抗生素药物敏感性无显著差异；厄他培南的使用不会降低碳青霉烯类抗菌药物的敏感性。此外，由于厄他培南不覆盖
19、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等非发酵菌，美国一项回顾性研究发现，使用厄他培南可增加铜绿假单孢菌对亚胺培南、左氧氟沙星、头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦的敏感性。由此可见，厄他培南可以改善医院内的微生物环境。小结最后，钟南山院士总结道，对重症感染患者，治疗开始时应充分治疗，但在找到致病菌后，应给予降阶梯治疗。在进行降阶梯治疗时，应避免抗生素长程治疗（重症患者除外）、并选用合适剂量（足量）和根据药代及药效学的原则采取恰当给药方式（如使用碳青霉烯类亚胺培南时，可采用每日3次、每次23小时持续输注，增加疗效）。为预防细菌耐药性的产生既要选择合适的抗生素、又要避免使用不必要的抗生素。就选择合适的抗生素而言，不应单纯仅看细菌对某种抗生素是否敏感，还应看药物对细菌的MIC以及临床经验。就避免使用不必要的抗生素而言，某些抗生素的使用不仅可导致细菌对自身耐药性的产生，还可导致细菌对其他抗生素产生耐药（如3代头孢菌素与细菌产ESBL及碳青霉烯酶有关），因此应谨慎使用。最后，对社区获得性感染，厄他培南因具合适的抗菌谱、对其他药物的耐药状况无不良影响的特性而在细菌耐药越来越严重的中国有临床应用的独特价值。 （张眉 整理 马小军 教授 审阅）6311501
