1、阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中应用进展吕才模（ 解放军第474 医院心内科新疆乌鲁木齐830013）摘要：阿司匹林作为抗血小板聚集的药物广泛应用于动脉硬化性心血管疾病的预防和治疗，但在临床应用中尚存在着一些误区和争论。本文就阿司匹林应用在动脉硬化性心血管疾病中的作用及机理、用药方法、药理基础、主要副作用及阿司匹林抵抗等问题进行综述。关键词：阿司匹林；动脉硬化；预防；治疗中图分类号：R 541.4 文献标识码：A 文章编号：1673-6273（ 2008） 10-1959-04作者简介：吕才模（ 1953-） ，男，主任医师，主要从事心血管内科研究及临床工作.（ 收稿日期：2008-04-01
2、 接受日期：2008-05-20）1945 年Siger首先发现了阿司匹林能影响凝血过程1，至20 世纪80 年代， 充分的证据证明其具有抗血小板的聚集作用，可以降低心脑血管病的发病率。1985 年美国的FD A 正式批准阿司匹林用于冠心病的二级预防适应证。近年来有关阿司匹林在防治血栓方面的循证医学证据越来越多，许多国家的心血管病防治指南中均推荐使用阿司匹林。2006 年中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会共同推出了阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用： 中国专家共识（ 2005）2，所以目前阿司匹林已广泛应用于动脉硬化性心血管疾病的预防和治疗，被誉为是心血管疾病现代治疗
3、的“ 基石”。但是，在阿司匹林临床应用中尚存在着一些误区和不同观点，尤其在一级预防中的应用尚有争论，另外，对阿司匹林用药方法、能否预防脑卒中、不同性别应用阿司匹林的收益、阿司匹林抵抗等问题，也存在不同的看法。本文就有关问题进行综述。1 阿司匹林的作用及机理1.1 抗血栓作用阿司匹林的抗血栓作用主要是通过干扰血小板聚集而实现的。阿司匹林可选择性的乙酰化血小板环氧化酶多肽链中529 位点一个丝氨酸残基组上的羟基组， 使环氧化酶活性丧失，导致花四烯酸转化为PG G 2 减少，阻断PG H 2 和TX A 2 的生成，最终抑制血小板聚集和释放反应而阻止血栓形成1,3。1.2 抗炎症作用动脉粥样硬化斑块
4、的形成和发展与炎症反应密切相关4-6，因此抑制炎症有可能抑制斑块的进展。阿司匹林兼有抗血小板和抗炎双重效应，国外研究阿司匹林有抑制炎症所诱发的细胞增殖和高脂饮食所诱发的小鼠主动脉粥样硬化斑块进展的作用6-9。国内唐熠达等10研究结果显示C 反应蛋白（ C R P） 和单核细胞趋化因子（ M C P-1） 这两个炎症标志物在阿司匹林各剂量组的降低程度与斑块进展受抑制的程度相平行，提示阿司匹林抑制斑块进展的机制可能与其抗炎作用有关。在炎症和动脉粥样硬化和血栓形成过程中，作为炎症标记物的C R P 可升高，而这些C R P 升高的患者易患心肌梗塞和脑卒中，因此C R P 水平与炎症的出现及其严重程度
5、具有相关性，在损伤的6-8 h 内，血清C R P 迅速升高，对临床有一定的预报作用11。国外研究显示6,9炎症反应可能主要是通过C O X -2 途径促进斑块进展， 而阿司匹林通过抑制单核/巨噬细胞系统的C O X -2 产生抗炎作用，从而抑制斑块进展。其次可能与阿司匹林参与阻止炎症过程中的转录因子基因的活化有关1。1.3 抗动脉硬化和保护内皮功能“ 损伤反应学说” 认为冠心病主要危险因素最终都能损伤动脉内膜，而粥样斑块的形成是动脉对内膜损伤作出反应的结果12。而阿司匹林的抗炎作用通过减弱动脉内皮的损伤，从而阻止了粥样硬化的发展， 同时可能通过保护LD L-C 的氧化改变，改善动脉粥样硬化患
6、者的血管内皮功能。1.4 抗氧化效应和抗自由基作用阿司匹林能对抗氧自由基， 同时又是羟自由基强清除剂，使用后可发挥对组织细胞的保护作用。2 阿司匹林的用药方法及药理学基础1959现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine 2008 Vol.8 No.10目前在动脉硬化性心血管疾病临床应用中主要以肠溶片为主。关于阿司匹林的使用方法，仍有不同看法，部分学者提倡“ 合理”应用，“ 中国专家共识”则主张在动脉硬化性心血管疾病防治中，应“ 规范”使用阿司匹林。其内涵是： 所有有适应证的人群应积极应用阿司匹林； 采用临床的最佳剂量与剂型； 坚持长期应用。2.1 阿司匹林
7、抗血栓作用的最佳剂量循证医学资料显示，阿司匹林75-150 m g.d-1 长期治疗有最大的抗血栓疗效13，这与阿司匹林药理学特点有关。阿司匹林吸收后30-40 m in 达血浆高峰浓度，60 m in 内达明显的血小板抑制， 其血浆半衰期为20 m in， 但抗血栓作用和剂量间期为24-48 h1。C O X -1 主要位于血小板内，而C O X -2 主要存在于内皮细胞。由于无核的血小板本身不能合成C O X -1，因此只待新生的血小板达到一定量时，血小板测定值才能恢复正常。实验研究发现，较低浓度的阿司匹林即可达抑制C O X -1 的作用，更高浓度和更长时间并不增加其作用，即无剂量相关作
8、用13。随机临床研究亦证实， 阿司匹林的充分抗血栓作用是在75-150m g.d-1 的剂量范围内， 该剂量足可以使人类血小板C O X -1 失活。所以“ 中国专家共识”和国外学者建议动脉硬化性心血管疾病防治中长期使用的最有效剂量为75-150 m g.d-1，这种剂量在减少高危患者心血管事件中疗效优于更高剂量的疗效，而被称之为“ 最适”或“ 最佳”剂量。同时亦符合所谓“ 疗效最大、毒性最小”的原则2。关于老年人的阿司匹林使用剂量国内有学者1建议一级预防和二级预防分别使用75 m g.d-1 和100 m g.d-1 为宜，同时推荐75 岁高龄老人剂量为50 m g.d-1。2.2 阿司匹林
9、用药时间及服用时限阿司匹林对血小板的抑制作用对血小板而言是终生性的，因血小板无细胞核，C O X -1 不能再生。人体内80 % 以上的血小板功能受抑制就可发挥预防心脑血管病的作用，人体每天约有1/10-1/14 的血小板是新生的，因此每天1 次服药只需抑制此前生成的有功能的血小板， 就能抑制90 % 以上血小板的功能14。因为上述原因，迄今为止，各国阿司匹林使用指南都推荐每天1 次服药。另外，对阿司匹林服用时间问题，以前多数学者认为每天睡前服用阿司匹林疗效最佳，其理由是因为心脑血管疾病高发时段为6-12 h，而18-24 h 是人体新生成血小板的主要时间段，夜间血浓度高，因此推荐睡前服用阿司
10、匹林。H erm ida 等14研究显示，对于轻度高血压患者，睡前服用阿司匹林具有轻度降压作用，而上午服用则无此作用，提示其服药时间有生物时效性。但近年研究发现如果睡前服用，第二天白天血清前列环素水平比前一天晚要高；如果早晨服用，则当天的血清前列环素水平比当晚要低，故目前主张以早餐后服用为宜1。另外，由于预防心脑血管事件是一个长期的过程，而阿司匹林长期应用具有明显的药效学优势。至于阿司匹林服用多长时间合适，至今仍无循证医学证据，也没有比较不同持续时间疗效的大型临床试验。有的提出要终生服用，有的主张短期服用。C aliff等15对确诊为冠心病的25000 例患者进行一次长达20 年的生存率调查，
11、 其结果显示坚持服用阿司匹林的患者和从未服用者比较，时间越长，生存率改善越显著。该报道证明了长期应用阿司匹林为提高冠心病患者远期生存率带来的益处。故“ 中国专家共识”支持阿司匹林“ 长期”治疗以预防中、高危患者和已有血管事件病史的患者发生严重血管事件2。3 阿司匹林在动脉硬化性心血管病防治中的应用3.1 在一级预防中的应用所谓一级预防就是对大于40 岁、绝经期妇女和有冠心病危险因素的成年人使用小剂量阿司匹林预防性治疗，能降低上述人群心血管疾病发生的危险性。国外血栓治疗试验协作组（ A TC） 对总数56000 例心血管疾病高危患者的前瞻性随机多中心临床研究资料的评价。它包括持续一年以上的5 个
12、临床试验，即美国男性医师健康研究（ PH S） 、高危男女一级预防方案（ PPP） 、高血压最佳治疗国际研究（ H O T） 、英国男性医生试验（ B M D ） 和高危男性血栓预防试验（ TPT） ，其评价结果表明：在无动脉硬化性心脏病史的患者中，阿司匹林治疗能使血管事件的总发生率下降；心肌梗塞和冠心病死亡的危险性总体降低2。R idker 等进行了阿司匹林在一级预防中的“ 妇女健康研究”（ W H S） ，该研究中近40000 例年龄45 岁的健康女性，接受了阿司匹林100 m g 隔日一次口服干预，10 年后结果显示： 阿司匹林降低女性首次卒中发生率，而出血性风险未增加2。65岁女性亚组
13、分析结果显示，阿司匹林显著减少主要血管事件和降低心肌梗塞发生率16。W H S 结果证明健康女性也能从阿司匹林一级预防中获益，同时也进一步奠定了阿司匹林在女性一级预防中的地位。临床循证医学证明：心血管病高危因素越多，未来冠心病风险就越大的人群，使用阿司匹林一级预防的获益就越大。而对于无明显心脑血管疾病危险因素的中老年健康者， 有学者1认为无需长期应用阿司匹林作一级预防，因此并不是每个中老年都要服阿司匹林来预防心脑血管事件。国外C V D 防治指南中均建议在10 年内冠心病风险6-10% 的人群应用阿司匹林进行预防。针对我国心血管疾病流行病学特点和冠心病发病危险因素的情况，“ 中国专家共识” 推
14、荐在10 年内冠心病风险10% 的人群中应用阿司匹林进行一级预防2。3.2 在二级预防中的应用所谓二级预防， 即对于已有心血管疾病临床表现的患者，在治疗或改变危险因素的前提下， 长期给予阿司匹林治疗，可预防心血管事件的发生，降低心血管事件死亡率，延长寿命17。1994-2002 年A TC 荟萃分析总结了54000 例有O M I、TIA 、U A 、SA 、A F 及卒中，血管重建、血管成形等病史的患者，应用阿司匹林治疗可减少其心血管事件25 % 1。“ 中国专家共识”中建议对SA 、O M I、冠状动脉旁路移植术后、冠状动脉支架置入术后，外周血管病、糖尿病合并C V D 患者，缺血性脑卒中
15、和TIA以及部分心房纤颤（ 需300 m g.d-1） 和部分瓣膜置换术后（ 75-150 m g.d-1，需与华法令或肝素合用） 的患者应长期应用阿司匹林作二级预防。3.3 在急性冠脉综合征中的治疗应用对于急性冠脉综合征（ A C S） ，不管是U A 、ST 段抬高的A -M I，还是非ST 段抬高A M I，目前一致意见是都应在发病后尽早应用阿司匹林， 初始剂量为150-300 m g.d-1，（ 如系肠溶片应嚼碎后吞服） ，7 天后100 m g.d-1 长期应用。对于A M I患者不论ST 是否抬高， 或是否行介入治疗，很多文献都支持阿司匹林加氯吡格雷同服，比单服阿司匹林效果1960
16、现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine 2008 Vol.8 No.10好，“ 中国专家共识” 亦建议治疗A M I时， 需加用氯吡格雷300 m g 负荷量，然后75 m g.d-1，至少服用一个月，对行介入治疗者，需服9-12 个月。4 阿司匹林主要副作用及预防措施4.1 主要副作用及机理长期服用阿司匹林其主要副作用为胃肠道刺激症状，另可诱发或加重溃疡和出血。其发生机制是由于胃肠粘膜中C ox-1能催化PG E2 合成，PG E2 在胃肠粘膜中有细胞保护作用，而阿司匹林抑制C ox-1 合成，继而干扰PG E2 的合成，最终导致胃肠粘膜损伤18。临床
17、资料证实阿司匹林副作用的发生率呈剂量依赖性，同时和患者的基础疾病及合并用药相关，如患者原有溃疡病、幽门螺杆菌感染、血液病、肝病、尿毒症或合用其他抗血栓药物及非甾醇类抗炎药时，其副作用的发生率显著增加。4.2 预防措施4.2.1 用药前认真评估抗血栓获益和出血的风险比阿司匹林的最终疗效取决于血栓危险和出血风险二者之间的评估，因此用药前均应认真评估血栓和出血获益风险比。国内普遍采用武阳丰等19的推算公式，根据性别、年龄、血压、血糖、血脂、吸烟等因素，在表格中查到相应的积分并算出总分，总分越大，风险就越高。“ 中国专家共识”强调只在10 年冠心病风险10 % ，且没有禁忌症的人群中才考虑选用阿司匹林
18、进行一级预防并长期应用。4.2.2 选用肠溶片剂， 必要时加服胃肠粘膜保护剂或H 2 受体拮抗剂阿司匹林肠溶片剂只能在碱性肠液中溶解释放并缓慢吸收，使血浆峰值水平延长到60 m in 以上，因此可以减轻胃、十二指肠的刺激症状。对原有溃疡出血史的患者，可同时使用胃肠粘膜保护剂（ 如硫糖铝、枸橼酸铋钾） 和H 2 受体拮抗剂（ 如雷尼替丁、法莫替丁） 可减少胃肠刺激症状和出血的危险。4.2.3 注意避免同服药物间的相互作用糖皮质激素有刺激胃酸分泌，降低胃及十二指肠粘膜对胃酸的屏蔽作用，若同服阿司匹林可增加胃肠出血的风险。碳酸氢钠可促进阿司匹林的排泄而降低其疗效，与非甾醇类抗炎药（ 如布洛芬） 合用
19、非但不能增强其疗效，而且会引起胃出血。与双香豆素、华法令、新抗凝等抗凝血药合用可增强其对血小板的抑制功能，增加出血的危险。与苯巴比妥合用可促使肝细胞内的药酶活性增高，加速阿司匹林的代谢，降低疗效。因此，在使用阿司匹林时应尽量注意同服药物间的相互作用，避免副作用的发生。5 阿司匹林抵抗及其相关问题5.1 阿司匹林抵抗的定义及诊断标准阿司匹林抵抗（ aspirin resistance， A R） 首先在1978 年由m etha 等提出20，但A R 尚缺乏公认的定义，通常是指阿司匹林治疗未能引起预期的实验室指标变化或未能预防动脉硬化血栓事件的现象13。但近年许多学者对“ _抵抗”的概念提出了质
20、疑21-23， 认为阿司匹林抵抗是与抗生素抵抗是完全不同的一种现象， 它是指不同的原因致使对阿司匹林的反应性出现差异，因此有的采用“ 治疗反应差异”或“ 治疗失败”来描述服用治疗剂量的阿司匹林后不能有效控制缺血性事件发生的现象。“ 中国专家共识”仍延用A R 的概念，G rotem eyer24和H elgason 等25曾报道在服阿司匹林后的卒中患者中分别有36 % 和8-48 % 的患者是A R 者。虽然我国规范使用阿司匹林治疗的人数较少，但A R 问题亦日益受到临床工作者的关注。涂昭辉等26研究一组209 例冠心病患者，结果A R 为3.8% ，阿司匹林半敏感(A SR )为25.8%
21、，且以老年女性患者为多。A R 的诊断目前亦没有公认的标准， M ueller 等27将A D P可诱发用药者血小板聚集即判定为A R 。G um 等28报道利用血小板聚集实验判断“ A R ”。Eikelboom 等29提出尿中11-脱氢-血栓素B 2 的水平可作为判定A R 的一个指标。5.2 阿司匹林抵抗形成的原因在用药者依从性良好的前提下，关于A R 形成的原因一些研究提示可能与年龄、性别、吸烟、血红蛋白水平、高脂血症及与阿司匹林剂量有关，但主要有以下几种学说：5.2.1 阿司匹林剂量不足由于阿司匹林剂量不足，导致TX B 2生成和血小板聚集不能被完全控制，产生A R 。C hrsit
22、iaents 等30提出，阿司匹林剂量的增加可使部分A R 者转为阿司匹林敏感者。5.2.2 C 0x-2 表达过量C ox-2 位于血管内皮细胞、平滑肌细胞和血小板中， 被阿司匹林的抑制程度仅为C ox -1 的1/170，有核细胞通过C ox-2 替代途径生成PG H 2。在炎症刺激下，C 0x-2表达能力可提高10-20 倍29，PG H 2 可使接受阿司匹林治疗的血小板活性恢复，产生TxA 2 刺激血小板聚集31。5.2.3 C 0x-1 基因多态性或突变C ox-1 基因潜在的多态性妨碍了阿司匹林对丝氨酸529 位点进行乙酰化，由有核细胞如巨噬细胞、血管由皮细胞C ox-1 再生、催
23、化PG H 2 生成，PG H 2 作用于血小板，使血小板在不存在C ox-1 的情况下生成TxA 229。5.2.4 红细胞表面具有的凝血和增加血小板细胞活性作用红细胞表面具有的凝血和增加血小板激活能力的作用，引起TxB 2 合成增加，5-H T 和A D P释放，最终引起血小板释放、聚集而致A R 。5.3 阿司匹林抵抗的实验室检测目前还没有一种精确定性和定量分析的实验室检测方法来测定A R 。常用的有下列同种方法： PFA -100（ Plateletfunction analyzer-100 监测） ， 是目前临床上评价血小板抑制作用较受欢送的检测方法32； 血小板聚集试验； 尿11-
24、 脱氢-血栓素B 2 的测定11 ；TEG -5000 型凝血监测系统。5.4 应对阿司匹林抵抗的对策 进一步规范阿司匹林的用法和用量产生A R 的原因之一是与阿司匹林使用剂量不足有关，Lee 等33研究认为服用低于常规剂量阿司匹林者容易出现A R 。临床医生应规范阿司匹林的用法用量； 重视A R 的临床相关危险因素的评估； 制定阿司匹林检测指标和有效标准； 合理联合应用其他抗血小板药物。6 小结随着循证医学的发展，实验和临床资料证明，阿司匹林是动脉硬化性心血管疾病防治有效的抗血小板药物，目前需要在有适应证的人群中尽早尽快“ 规范”、“ 合理”使用，克服“ 使用不足”的问题，同时亦需注意阿司匹
25、林的副作用，特别是服用阿司1961现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine 2008 Vol.8 No.10匹林的患者也有再发心血管事件的风险，部分患者可能是由于A R 所致， 对A R 目前尚缺乏明准诊断标准和公认有效的检测方法，需要对其进一步进行前瞻性研究，争取在不远的将来制定客观、快速的血小板功能检测方法，指导临床进行个体化的抗血小板治疗，从而提高临床治疗效果。参考文献（ R eferences）1 Zheng Q iu-pu.U sing aspirin to treatand prevention C ardiocerebrovascular d
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