1、阿米卡星在新生儿的应用,专 业：小儿用药学 员：蒙永超,背景,氨基糖苷类抗菌药物对阴性菌有很强的抗菌作用，但由于其耳毒性和肾毒性在儿童中的使用受到限制。为了了解阿米卡星新生儿使用的安全性，查阅文献。（什么情况下使用？给药方案？）,阿米卡星简介,阿米卡星是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素，对革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌均有较强的抗菌活性，其他革兰阳性球菌对其不敏感，链球菌属对其耐药。对肠道革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种钝化酶稳定，常作为治疗耐其他氨基糖苷类菌株所致感染的首选药物。与-内酰胺类可获得协同抗菌作用。其耳毒性主要表现为耳蜗神经损害，发生率较高。只在少数患者出现前庭功能损伤。,阿米卡
2、星的耳毒性与肾毒性机制,耳毒性机制：1、遗传因素：线粒体12SrRNA1555G发生突变有关，发生突变的家系对氨基糖苷类药物非常敏感，极易导致耳聋。2、内耳淋巴液中药物浓度较高、造成毛细胞损伤。3、过氧化损伤：诱导耳蜗组织产生过量的活性氧物质，活性氧物质的产生可能是诱发耳毒性级联反应从而最终导致听觉细胞死亡的起始环节。4、也与患者的肾功能有关。肾功能减退患者使用氨基糖苷类药物易发生耳毒性。肾毒性机制：可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质，故可引起肾毒性。,阿米卡星在新生儿中用于什么感染？,1、氨基糖苷类，特别是庆大霉素和阿米卡星常用于治疗由革兰氏阴性杆菌引起的新生儿败血症、急性肾盂肾炎、
3、心内膜炎、脑膜炎等严重感染，也可用于由铜绿假单胞菌引起的呼吸道感染。2、通常与通常与-内酰胺酶抑制剂复合剂抗生素（如阿莫西林-克拉维酸，哌拉西林-他唑巴坦等）扩大它们的抗菌谱并促进氨基糖苷进入细菌细胞。3、由革兰氏阴性引起的对庆大霉素耐药的细菌，阿米卡星可能是合适的选择。,What do I need to know about aminoglycoside antibiotics?Eva Germovsek,Charlotte I Barker，Education&Practice Online First,published on August 9,2016 as 10.,阿米卡星给药方案
4、,美国新生儿药物治疗手册剂量,阿米卡星给药方案,美国新生儿药物治疗手册剂量,脑膜炎,氨基糖苷类抗生素在新生儿中的药代动力学（PK）有显著的变异性。建议氨基糖苷类在新生儿中应用中确定给药方案时需要考虑胎龄及出生后年龄。在新生儿群体中使用延长的间隔给药方案来说明未成熟的肾功能，BNFC推荐的给药间隔为生后第一周的新生儿36小时，此后降至24小时。英国国家儿童药物局（BNFC）建议新生儿应根据血清浓度调整延长的间隔给药方案（即24或36小时的初始剂量间隔），应经常监测血药浓度。,What do I need to know about aminoglycoside antibiotics?Eva G
5、ermovsek,Charlotte I Barker，Education&Practice Online First,published on August 9,2016 as 10.,每日一次给药与每日多次给药比较,这项荟萃分析表明，在儿童中，氨基糖甙类药物的ODD表现出更好的疗效，并且与MDD相比，表现出类似的肾毒性和耳毒性低率。ODD方案的继发性肾毒性结果甚至显著改善。,xtended-Interval Aminoglycoside Administration for Children:A Meta-analysis.Despina G.Contopoulos-Ioannidis;P
6、EDIATRICS Vol.114 No.1 July 2004,每日一次给药与每日多次给药比较,1、肾毒性比较：在原发性肾毒性结果中，ODD和MDD之间没有显着差异。ODD的继发性肾毒性结果显着更好，ODD组中的继发性肾毒性发生率为4.4（69例中3例），MDD组中为69.9（15例中15例）。2、耳毒性：在主要耳毒性结果中，ODD和MDD之间没有显着差异。提供听觉测试结果的研究的合并耳毒性发生率在ODD组中为2.3（436例中10例），MDD组中为2.0（406例中8例）。在提供临床前庭功能测试结果的研究中，209名患者给予ODD和206名MDD给予患者无毒性记录。3、无论使用何种治疗方案
7、，临床失败在儿科试验中都不常见。如果有的话，ODD往往会出现更少的临床失败。此外，我们观察到细菌学失败率下降的趋势。,每日一次给药与每日多次给药比较,23项进行药代动力学分析的随机对照试验中有22项显示ODD与MDD相比，实现了更高的峰值和更低的谷值水平。根据现有的随机证据，我们得出结论认为ODD应该优于MDD，因为ODD可以最大限度地降低成本并简化管理，并具有可比较的甚至潜在改进的功效和安全性特征。xtended-Interval Aminoglycoside Administration for Children:A Meta-analysis.Despina G.Contopoulos-
8、Ioannidis;PEDIATRICS Vol.114 No.1 July 2004.,阿米卡星的耳毒性与浓度关系,目的：是了解庆大霉素和阿米卡星的血清浓度是否与新生儿败血症新生儿的耳蜗毒性相关。（队列研究）方法：使用液相色谱串联质谱法（LC-MSMS）定量庆大霉素和阿米卡星的血清水平。如果谷浓度血清浓度2微克/毫升，则认为是安全的；如果它在5和12微克/毫升之间则是有效的。对于阿米卡星，期望的谷浓度血清浓度10微克/毫升，峰值在20至30微克/毫升之间。人群：21名；男14，女7，体重：1,100至4,030g，妊娠期 28周到40周不等。通过畸变产物耳声发射（DPOAE）仪器评估听力功能
9、。,阿莫西林-克拉维酸（50mg/kgBW，每日重复2-3、都没有给予呋塞米。,Lack of a relationship between the serum concentration of aminoglycosides and ototoxicity in neonates.Rianto Setiabudy,Ronny Suwento.International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics,Vol.51 No.5/2013(401-406,阿米卡星的耳毒性与浓度的关系,结果：庆大霉素和阿米卡星的血清浓度与新生儿败血
10、症中耳蜗毒性的发展无关。讨论：我们推测延长氨基糖甙类药物给药间隔可能是缓解氨基糖苷类药物引起的耳毒性的重要措施。至少在我们的患者中，谷底血清浓度的使用似乎不是耳毒性的有用标志。Nestaas等对823例新生儿进行荟萃分析，表明新生儿氨基糖甙类药物的延长间隔给药是安全有效的，血药浓度超出治疗范围的风险降低。,Lack of a relationship between the serum concentration of aminoglycosides and ototoxicity in neonates.Rianto Setiabudy,Ronny Suwento.International
11、 Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics,Vol.51 No.5/2013(401-406,安全角度考虑，阿米卡星10微克/毫升，以使高浓度氨基糖苷在内淋巴中下降，从而让耳蜗的毛细胞存活。如果氨基糖苷的谷值水平保持在这个低浓度，则肾毒性也不太可能发生。在可行的情况下，应监测阿米卡星的血清浓度，以确保足够的水平，并避免潜在的毒性水平和长期峰浓度高于35微克/毫升。尽管新生儿肾功能不成熟，可能导致氨基糖苷类药物引起的中毒风险较高，但与成年人相比，该人群的毒性反应率似乎明显较低。,Pharmacokinetic Variability of
12、 Amikacin After Once-Dailyand Twice-Daily Dosing Regimen in Full-Term Neonates.,总结,1、阿米卡星在新生儿应用于治疗由革兰氏阴性杆菌引起的败血症、脑膜炎的重症感染。2、新生儿给药使用每日一次给药方式优于每日多次给药，新生儿心内炎可考虑一日多次给药。3、氨基糖苷类在新生儿中应用中确定给药方案时需要考虑胎龄及出生后年龄。可参考美国儿童新生儿药物治疗手册。4、推测延长氨基糖甙类药物给药间隔可能是缓解氨基糖苷类药物引起的耳毒性的重要措施。（例如第一周的新生儿36小时，此后降至24小时36小时）。5、有条件情况下可监测血药浓
13、度:长期峰浓度35ug/mL;谷浓度10ug/mL。,参考文献,1.Despina G.Contopoulos-Ioannidis,MD Extended-Interval Aminoglycoside Administration for Children:A Meta-analysis PEDIATRICS Vol.114 No.1 July 2004.2.Rianto Setiabudy,Ronny Suwento.Lack of a relationship between the serum concentration of aminoglycosides and ototoxici
14、ty in neonates.International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics,Vol.51 No.5/2013.3.Eva Germovsek,Charlotte I Barker，What do I need to know about aminoglycoside antibiotics?Arch Dis Child Educ Pract Ed 2016;0:15.4.Sinziana Cristea,a Anne Smits,b,c Aida Kulo,d.Amikacin Pharmacokinetics
15、To Optimize Dosing in Neonates with Perinatal Asphyxia Treated with Hypothermia.Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2017 Volume 61.5.Katarina Vuievi1,*,Zorica Rakonjac,Pharmacokinetic Variability of Amikacin After Once-Dailyand Twice-Daily Dosing Regimen in Full-Term Neonates J Pharmacol Sci 124,138 143(2014).,感谢聆听请各位老师批评指正！,
