1、第一章 绪论1、药物定义药物-人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。2、药物的命名按照中国新药审批办法的规定，药物的命名包括：（1）通用名（汉语拼音、国际非专有名， INN ）-国际非专利药品名称、指在全世界都可通用的名称、INN的作用新药开发者在新药申请时向政府主管部门提出申请并被批准的药物的正式名称。不能取得专利及行政保护，任何该产品的生产者都可以使用的名称。 文献、教材、资料中及药品的说明书中标明的有效成份的名称。复方制剂只能用它作为复方组分的使用名称。（2）化学名称（中文及英文）确定母核, 并编号(位次)；其余为取代基或官能团；按规定
2、的顺序注出取代基或官能团的位次：小的基团、原子在前, 大的在后。逐次比较、双键为连两个相同原子、参看书p10次序规则表英文化学名国际通用的名称化学名药物最准确的命名（3）商品名-生产厂家利用商品名来保护自己的品牌举例 对乙酰氨基酚 (Paracetamol) N-(4-羟基苯基)乙酰胺 儿童百服咛 、 日夜百服咛3熟悉：药物化学研究的内容、任务药物化学的研究内容发现和设计新药合成化学药物药物的化学结构特征、理化性质、稳定性 （化学）药物的药理作用、毒副作用、体内代谢 （生命科学）药物的构效关系、药物与靶点的作用药物化学的任务有效利用现有药物提供理论基础。 临床药物化学为生产化学药物提供经济合理
3、的方法和工艺。 化学制药工艺学不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新药。新药设计第 二 章 中枢神经系统药物一、镇静催眠药1 苯二氮类:母核: 一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合地西泮(Diazepam)（1）结构特征： 母核-内酰胺结构、 烯胺结构 5位苯环 7位吸电子基（Cl）（2）化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢- 2H- 1,4-苯并二氮杂-2-酮；又名：安定（3）合成氯酰化还原N-1位去甲基（氧化）P20-21（4）理化性质性状:白色或类白色的结晶性粉末,无臭,味微苦。易溶于丙酮、氯仿,溶于乙醇,几乎不溶于水解开环体内代谢葡萄糖醛酸结合物奥沙西泮替马西泮去甲地西
4、泮羟基化（氧化）去甲基临床用途 与中枢的苯二氮受体结合 产生安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥等作用 用于神经官能症（5）结构改造及构效关系 （P16)苯二氮分子中的七元亚胺内酰胺环为活性的必需。 在7位上引入吸电子基(NO2),能显著增加活性。 在2位上引入吸电子基(F),能显著增加活性。 1位N以长链烃基取代(如环丙甲基),可延长作用时间。 1,2位或4,5位骈入杂环可增加活性。（原因：水解开环）2、巴比妥类 巴比妥酸 (环丙二酰脲) 5-位双取代: 显活性（7）巴比妥类药物的构效关系1、5-位双取代才具活性 2、5-位双取代基的总碳数为4-8最好, lgP合适，具良好的镇静催眠作用。碳数
5、超过8，则易导致惊厥。3、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增加脂溶性，起效快。 若引入两个甲基惊厥。4、C2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快。. （1）异戊巴比妥的结构特点 5-异戊基、 5-乙基取代 内酰胺、内酰脲结构（丙二酰脲）1、酸性2、水解性3、鉴别反应 与金属离子反应异戊巴比妥(Amobarbital)（2）命名：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6（1H,3H,5H) 嘧啶三酮（3）理化性质性状: 白色结晶性粉末，无臭、味苦 在乙醚、乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中极微溶解弱酸性(互变异构) ： 内酰胺-内酰亚胺醇(烯醇) : 溶于强碱 在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，得钠
6、盐。异戊巴比妥钠理化性质 白色颗粒或粉末，无臭、味苦。 有引湿性。 水溶液显碱性。为注射用药。水解性:其钠盐的水溶液易水解 失活 (水解速度受温度及pH值的影响) 注射剂须制成粉针,临用时配制.丙二酰脲的特征反应(鉴别反应)： 机理: 与Cu2+发生络合反应双缩脲Na2CO3 + AgNO3 白色沉淀 本品 吡啶/硫酸铜 蓝紫色 硫喷妥钠 吡啶/硫酸铜 绿色（4）体内代谢 在肝脏代谢 5位取代基上氧化、环的水解 Amobarbital 侧链易氧化羟基化合物 与葡萄糖醛酸结合肾脏排泄 中等时效药物（5）临床用途 巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑
7、皮层兴奋性下降。 Amobarbital 用于镇静、催眠、抗惊厥。 Amobarbital 久用成瘾。（6） 巴比妥类药物为结构非特异性药物作用与其理化性质有关1、作用强弱和起效时间与药物的解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP）密切相关-药物通常以分子形式透过生物膜-以离子的形式（和靶点作用）发生作用PKa：药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异。弱酸类：Lgp：药物必须具有适当的脂水分配系数。药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲酯性才能透过血脑屏障，达到作用部位。 脂水分配系数： 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后 PCo/Cw2、作
8、用时间 与药物的体内代谢难易相关5-位取代基的氧化是代谢的主要途径当5-位取代基: 饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢长效支链烷烃，易氧化代谢中效不饱和烷烃，极易氧化代谢短效3、非苯二氮类酒石酸唑吡坦 吡啶并咪唑结构与苯二氮受体1亚型结合,但较小抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥作用。 催眠作用强,剂量小,作用时间短,在正常治疗周期内,极少产生耐受性和成瘾性。 欧美国家的主要镇静催眠药。(2)理化性质1、性状：白色粉末,无臭，味苦,微有引湿性。2、水溶液呈碱性反应, 在空气中渐渐吸收CO2 ,分解为苯妥英, 水溶液变混浊, 要密闭保存。3.鉴别反应: 碱水解反应: 与碱加热 分解 释放NH3 汞盐反应:
9、水溶液与二氯化汞白色沉淀 NH3中不溶巴比妥类药物发生的汞盐反应,产生的沉淀可溶于氨水。 络合反应: 水溶液与吡啶/硫酸铜 蓝色巴比妥类蓝紫色 硫喷妥钠绿色二、抗癫痫药1、苯妥英钠乙内酰胺类（1）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐(3)体内代谢 苯妥英钠的口服吸收较慢, 片剂的生物利用度为79%, 治疗指数较低,易产生毒性反应,个体差异大,须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量。 在肝脏被肝微粒体酶代谢, 氧化代谢物是:葡萄糖醛酸结合物 苯妥英钠为肝酶的强诱导剂, 可使合并应用的药物(如 氯霉素、青霉素、异烟肼)代谢加快,血药浓度降低。而本身氧化代谢却受到抑制,血药浓度增加。
10、 具“饱和代谢动力学”特点,在短期内反复使用或用量过大,可使代谢酶饱和,代谢速度将显著减慢,易产生毒性反应。 须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量(4)临床作用 癫痫大发作和局限性发作的首选药。 对小发作无效。（1）结构特点： 酰胺结构、 脲结构 共轭体系 二苯并氮杂类（2）化学名：5H-二苯并 b, f 氮杂-5-甲酰胺又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪2、卡马西平（3）理化性质性状:白色或类白色的结晶性粉末，具多晶型。易溶于二氯甲烷，略溶于乙醇，几乎不溶于水。稳定性:干燥和室温下稳定.片剂在潮湿中,药效降低 (生成二水合物,表面硬化,溶解和吸收困难).长时间光照,固体表面变橙色,部分生成二聚体
11、和10,11-环氧化物。需避光保存.鉴别:结构呈一个大共轭体系,乙醇溶液在235nm和285nm处有最大吸收.(4)体内代谢 水溶性差，口服吸收慢，不规则。 在肝脏代谢, 代谢物10,11-环氧卡马西平仍具活性。(5)临床用途 主要治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作。 作用机制类似苯妥英钠。三、.抗精神病药1、吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪 三环不在同一个平面 （1）化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 蒽环在同一个平面 又名：冬眠灵（2）结构特点 吩噻嗪母核 叔胺侧链（3）理化性质性状：白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦；有引湿性；溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不溶。酸性
12、：水溶液显酸性反应稳定性 在空气中或日光中放置渐变红色。 制剂时需采用防氧化措施，如加连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素等抗氧剂。 具还原性，易被氧化。与氧化剂反应（鉴别反应）：本品硝酸红色本品三氯化铁稳定的红色光化毒反应盐酸氯丙嗪注射剂在日光下,易变质,pH下降;而且部分病人用药后在日光下会发生严重的光化毒反应(过敏反应)。（4）体内代谢主要代谢途径:N-氧化、硫原子氧化、苯环羟基化、侧链去N-甲基和侧链的氧化。氧化产物和葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。(5) 临床用途与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合。临床常用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量应用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠（6）副作用 口干、
13、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘。 避免阳光照射。吩噻嗪类药物的结构改造1、1、2位氯原子是活性的必需结构（苯环上2-位氯原子引起分子的不对称性）2、在2，10位上进行的改造奋乃静 氟奋乃静氟奋乃静庚酸酯3、10位N被C取代(噻吨类或硫杂蒽类), 并通过双键与侧链相连。4、吩噻嗪环的5位 SCC, C = C(二苯并七元环) 三环类抗抑郁药丙咪嗪2、噻吨类(硫杂蒽)： 3、 二苯并二氮杂类 氯普噻吨 氯氮平4、丁酰苯类及苯酰胺类 氟哌啶醇 舒必利N-(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮四、
14、抗抑郁药盐酸丙咪嗪 盐酸阿米替林（吩噻嗪环的10位 N C = 侧链相连）吩噻嗪5位 S -C-C- (乙撑基)N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并b,f氮杂5-丙胺盐酸盐 S异构体的活性较强，临床用外消旋体 又名：百忧解注：与卡马西平结构进行比较五、镇痛药 吗啡类（麻醉性）镇痛药-联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 ； 药品可刺激大脑皮层产生欣快感 及视、听、触等幻觉（易被滥用）； 用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性）； 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）。1、盐酸吗啡 吗啡喃（1）化学名：17-甲基-3-羟基-4,5-环氧-
15、7,8-二脱氢吗啡喃- 6-醇 盐酸盐三水合物（2）结构特点: 五环并合, 含部分氢化的菲环(A、B、C环), 哌啶环(D)，呋喃环(E),有固定的编号; 有5个手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性; 天然Morphine为左旋体,右旋体无镇痛作用; 5, 6, 14位的H与9, 13 位的乙胺链呈顺式,4, 5位的氧桥与乙胺链呈反式.（3）理化性质性状:Morphine Hydrocloride为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。 遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。酸碱性：为两性化合物：酚羟基(酸性)；叔胺基(碱性)；药用盐酸盐。还原性:光照
16、下被空气氧化，生成伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡，避光密闭保存。N-氧化吗啡伪吗啡水溶液在酸性下稳定，中性和碱性下易被氧化。配制注射剂应注意: 1.最适pH 35 2.充入N2 3.加抗氧剂脱水重排：Morphine 在酸性中加热，脱水重排阿扑吗啡(Apomorphine)邻醌化合物（红色）阿扑吗啡颜色鉴别反应 与中性FeCl3试液反应蓝色 与甲醛硫酸试液反应蓝紫色 与钼硫酸试液反应紫色蓝色绿色 限量检查: （4）体内代谢 口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生物利用度低，常皮下注射。 肝脏代谢:（5）临床用途 Morphine作用于阿片受体； 产生镇痛、镇咳、镇静的作用及抑制肠蠕动的作用；
17、 主要用于抑制剧烈疼痛，麻醉前给药。 副作用: 成瘾性、呼吸抑制、耐药性、便秘。 开链氨基酮类 （1）化学名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐药用外消旋体 (左旋体活性右旋体)6位碳为手性碳2、合成镇痛药盐酸美沙酮（2）合成缩合氯化环氧丙烷与二甲胺胺化反应（3）理化性质性状：无色结晶或白色结晶性粉末; 无臭，味苦。易溶于醇和氯仿，溶于水，不溶于醚和甘油。稳定性：水溶液光照易氧化: 溶液变成棕色，pH改变，旋光率降低；Methadone的有机溶液在30贮存时，形成 N-氧化物；羰基位阻大，因而化学活性显著降低，不能生成缩脲或腙；不能被钠汞齐或异丙醇铝还原；叔胺基团（生物碱）的鉴别
18、反应 本品水溶液苦味酸沉淀 本品水溶液甲基橙 黄色沉淀(1：1)，加入过量的NaOH液，析出游离的碱，可以测定其mp.（4）体内代谢（与氯丙嗪进行比较） 主要代谢途径: N-氧化、N-去甲基、苯环羟化、羰基氧化、羰基还原（5）临床用途临床上主要用于海洛因戒除的替代疗法.（以小毒攻大毒）未来镇痛药的发展方向 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸丙咪嗪、盐酸吗啡（结构类型）第 三 章 外周神经系统药物一、 拟胆碱药 乙酰胆碱 : 化学递质 运动（躯体）神经 交感神经节前神经元 全部副交感神经1、胆碱受体激动剂氯贝胆碱 ()-氯化 N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-
19、1-丙铵 S构型活性R构型（2为手性碳）2、乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明命名；溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基）甲酰基氧基苯铵结构特点 ：氨甲酸酯、芳环部分、季铵碱部分 31理化性质水解性:碱性下水解( 酯 )本品+NaOH酚钠盐+重氮苯磺酸偶氮化合物（红色）体内代谢口服剂量注射剂量 ( 口服被破坏) 代谢产物：酯水解溴化3-羟基苯基三甲铵作用机制（溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂）酶的复能需几分钟二、抗胆碱药 抗胆碱药胆碱受体拮抗剂用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用M胆碱受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的
20、M受体:抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌；散大瞳孔；加速心律；松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用1、硫酸阿托品（1）命名：-(羟甲基) 苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环 3.2.1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物（2）结构特点莨菪烷的骨架:莨菪烷(Tropane): 莨菪醇(托品Tropine):3-OH 莨菪醇、3-OH 伪莨菪醇、三个手性碳原子: C1 、 C3 、 C5、内消旋而无旋光性莨菪烷的构象:莨菪烷和莨菪醇都有椅式和船式两种稳定的构象；二者互为平衡；因船式能量稍高于椅式, 常写出椅式莨菪酸:即 -羟甲基苯乙酸；天然的莨菪酸为S-(-)-构型莨菪碱:S-(-)-莨菪酸与莨菪醇酯；称为S-(-
21、)-莨菪碱；亦称天仙子胺外消旋体抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但临床使用外消旋体（3）理化性质酸碱性： 水溶液呈中性反应阿托品碱性较强(叔胺):水溶液可使酚酞呈红色。稳定性：水解性(酯) pH 3.54.0最稳定, 弱酸性、中性时较稳定； 碱性时易水解 莨菪醇和消旋莨菪酸；特征反应：Vitali反应（莨菪酸）本品 水 莨菪酸 发烟硝酸 三硝基衍生物 KOH 深紫色 暗红色 颜色消失 氧化:本品 硫酸、加热 托品酸 氧化 本甲醛（苦杏仁气味） 叔胺: 显生物碱显色反应及沉淀反应2、莨菪类结构与中枢作用的关系氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用 影响大。 中枢作用由强至弱: 东莨菪碱 阿
22、托品 樟柳碱 山莨菪碱(6,7-环氧) (无6,7-环氧 (6,7-环氧 (6-OH) 无6-OH ) -OH)季铵化无 CNS作用 用作解痉药 ( 丁溴东莨菪碱 )三、拟肾上腺素药全部交感神经的节后纤维都属于去甲肾上腺素能神经，简称为“肾上腺素能神经”肾上腺素能神经系统药物： 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药肾上腺素受体的分类-受体的亚型 1-受体: 收缩平滑肌;增强心肌收缩力;增加自主活动 2-受体: 抑制心血管活动;抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放;减少去甲肾上腺素的更新;使血小板聚集，也收缩平滑肌 -受体的亚型1 -受体:增强心肌收缩力;扩张冠状动脉和松弛肠肌2 -受体:扩张血管和支
23、气管;并使子宫肌松弛1、肾上腺素化学名：（R）- 4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2- 苯二酚 又名：副肾碱(Epinephrine)R（）结构特点：临苯二酚、1碳具光学活性（左旋体）且具有羟基、苯乙胺生物合成（内源性的活性物质）P109理化性质:1、白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。在水中极微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶2、酸碱性: * 在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶 * 在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶 * 在中性和碱性水溶液中不稳定 * 饱和水溶液显弱碱性反应3、还原性易氧化邻二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，日光、热及微量金属离子均能加速其氧化变质，生成红色的肾上腺素
24、红，继而聚合成棕色多聚体。水溶液露置空气及日光中更易氧化变色可加入抗氧化剂, 避光密闭保存4、消旋化:R构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体12倍，消旋体活性为左旋体的1/2左旋Adrenaline 水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而使活性降低消旋化速度与pH有关，pH4以下，速度加快，故：注射剂应注意控制pH 体内代谢:* 不可口服: 被胃酸分解。注射剂：盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素 * 儿茶酚胺: 被 COMT 甲基化 * 仲胺: 被MAO氧化 醛 醇(AR还原) 临床用途 同时兴奋-受体和 -受体 用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救, 制止鼻粘膜和牙龈出血 与局麻药
25、合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血 制剂：注射剂（盐酸或酒石酸肾上腺素注）易被消化液分解，不宜口服去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 2、盐酸麻黄碱化学名：(1R, 2S) -2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐结构特点: (与肾上腺素对比) 苯环上不带有酚羟基: 不受COMT的影响，作用时间延长；化合物极性降低，易进入中枢，产生兴奋作用（特殊管制的药物） -碳上带有一个甲基: 不易受MAO的氧化，作用时间延长，但中枢毒性增加光学异构体：2个手性中心，4个异构体四、组胺H1受体拮抗剂H1受体拮抗剂代表药物:1. 乙二胺类：曲吡那敏2. 哌嗪类：盐酸西替利嗪3. 氨基醚类：苯海拉明4. 丙胺类: 马
26、来酸氯苯那敏5. 哌啶类: 阿司咪唑6. 三环类: 盐酸赛庚啶丙胺类：马来酸氯苯那敏(Chlorphenamine Maleate) 化学名：N,N-二甲基 - (4-氯苯基) 2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 又名：扑尔敏理化性质:1、白色结晶性粉末，无臭，味苦。 有升华性。在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶。其1%水溶液pH为4.05.0 。 2. 鉴别反应:Chlorphenamine Maleate与枸橼酸醋酐试液水浴加热显红紫色（此为叔胺类反应:脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此反应）Chlorphenamine Maleate与高锰酸钾的稀硫酸试液反应红色消失（高锰酸钾与马来酸反应,高锰酸钾的红色褪色,马来酸生产二羟基丁二酸）光学异构体 含一个手性碳, 一对光学异构体 S-(+)活性 为
