1、临床医学疼痛书稿翻译第18章阿片类药物相关副作用的治疗JUAN-DIEGO HARRIS，MD，CCFP，AND FAYEZ KOTOB，MD过去20年用于治疗癌症疼痛的阿片类药物已有显著增加。这提高了疼痛控制的水平，改善了癌症患者的生活质量，但阿片类药物副作用的相关报道也有所提高（表181），尤其是在神经毒性方面。接受阿片类药物治疗癌症疼痛的患者中，有高达30的患者会出现不可耐受的副作用，疼痛控制不充分，或两者兼有。因此，使得人们不能相信阿片类药物相关副作用能得到有效控制。有些患者甚至因担心阿片类药物的潜在副作用而隐瞒疼痛。这一章对阿片类药物相关副反应的病因学做了简要回顾，但重点是阐述其预防
2、和治疗策略。治疗阿片类药物副作用的常规策略有许多方法可用来控制阿片类药物的相关副反应。基于对文献及临床经验的回顾，图表181对治疗阿片类类药物相关副作用提供了有意义的指导。仔细评估患者症状，排除导致副反应发生的其它原因非常重要。生化失衡如高钙血症，脱水，感染，脑转移，或使用其他药物如：三环类抗抑郁药，皮质激素，苯(并)二氮卓类等也会引起相似的副作用。下调阿片类药物剂量如果患者疼痛控制满意，但出现不可耐受的副作用时，按照25%-50%逐渐减少阿片药物剂量，可以减轻副作用并能够保持疼痛的充分控制。 如果疼痛控制不满意，选择合适的辅助止痛药或使用麻醉药物局部阻滞。除此之外，针对引起疼痛的原因的姑息放
3、、化疗及手术治疗也是可选策略。改变给药途径有证据表明，与口服给药比较，经胃肠外（肌肉注射或皮下注射）给予阿片类药物会减少有毒代谢产物蓄积。这样有助于减轻药物毒副作用，这种方法或许对于伴有进行性肝肾功能损害的患者（这些患者毒性代谢产物蓄积倾向更为严重）尤其重要。在没有其他阿片类药物可选择的情况下，这种方法更有吸引力。其他给药途径还包括经直肠，经皮肤和经粘膜给药等。硬膜外或鞘内注射的给药方式也有助于减少阿片类药物副作用。药物治疗阿片类副作用使用药物控制阿片相关副作用是临床常用方法。尽管如此，评估这些方法有效性的前瞻性研究还为数不多，并且没有资料证明长期使用这些药物是否会有潜在毒性。除此之外，多种药
4、物联合使用会使患者缺乏依从性，诱发药物反应，并且增加治疗费用。阿片类药物转换在过去十年中，由一种阿片类药物转换为另一种阿片类药物的频率逐渐增加。有些肿瘤治疗中心，接受阿片类药物治疗癌痛的患者中，至少要求过一次阿片类药物转换的超过40%。阿片类药物转换要考虑到该阿片的有毒代谢产物及其本身的清除率，以达到减少药物副作用并缓解疼痛的目的。这是一种很重要的减少阿片类药物副作用的方法。因为临床研究表明，不能耐受某一种阿片类药物副作用的患者，往往在转换其他阿片类药物治疗时，因副作用减少或（和）疼痛缓解而有较好的耐受性。这是因为每一种阿片类药物通过不同的受体起作用。除此之外，不同个体的受体数量和类型可能存在
5、变异性。近几年，美沙酮已经成为阿片类药物转换的一个很有吸引力的药物。因为它没有已知的神经刺激性代谢产物，口服和直肠给药生物利用度高，对神经病理性疼痛有潜在辅助治疗作用，很少经肾脏清除（因此肾衰患者不会引起药物蓄积），并且价格低廉。第16章将介绍如何完成阿片类药物转换的指导原则。阿片类药物特有副作用的治疗表18-1是本章讨论的阿片类药物副作用综合列表。重要的是要知道这些副作用的严重程度每个人都不尽相同。除此之外，任何阿片类药物都有可能发生（也就是说这些副作并不仅限于吗啡）。有些副作用与其他副作用比较更常见（如：恶心、呕吐、便秘和镇静）；有些副作用在阿片类药物治疗慢性疼痛时更常见（如：性腺机能减退
6、和性功能减退）；有些副作用常常在大剂量使用阿片类药时发生（如：痛觉过敏）；有些仅仅刚开始在文献中描述（如：骨质疏松和免疫抑制）。胃肠道反应恶心和呕吐超过50%的进展期恶性肿瘤患者在患病期间有恶心呕吐经历，并且在生命的最后几周发生频率逐渐增加。有高达40%的恶心呕吐发生在使用阿片类药物治疗之后。如果恶心呕吐得不到充分控制，会使患者生活质量下降，并导致住院时间延长。阿片类药物引起的恶心呕吐涉及不同作用机制。恶心是延髓呕吐中枢（CTZ），前庭感受器，胃肠道及大脑皮质受到刺激的结果。呕吐是这些部位受刺激后引起的一系列神经肌肉反射。这一过程由呕吐中枢配合共同完成。呕吐中枢（图18-2）是定位于延髓的接受
7、来自前述区域传入信号的细胞核。在中枢神经系统有多种致吐感受器：多巴胺能的，毒蕈碱的，胆碱能的，组胺和5-羟色胺能的。阻断这些感受器是抗呕吐药物发挥治疗作用的基础。表18-1 阿片类药物相关副作用神经学震颤性谵妄幻觉镇静肌肉痉挛痛觉过敏肌肉强直癫痫发作头痛心肺系统呼吸抑制非心源性肺水肿心动过缓低血压心律失常胃肠道系统恶心和呕吐便秘口腔干燥病胃食管返流疾病胆总管痉挛泌尿系统肾功能异常尿潴留体表水肿内分泌系统性腺机能减退和性功能减退骨质疏松皮肤瘙痒症多汗免疫学免疫抑制化学感受器触发区(延髓呕吐中枢CTZ)位于脑干后部，暴露于循环系统。阿片类药可通过直接刺激CTZ产生强烈的致吐作用。在前庭系统，阿片类
8、药物可以增加前庭对运动的敏感性。在胃肠道，阿片类药物减弱其推动和蠕动能力，引起胃排空延迟。这些都是通过刺激机械感受器和化学感受器，经迷走神经上传信号到呕吐中枢引发恶心呕吐。刺激大脑皮质也会导致恶心呕吐的发生。这种作用与其说是因为由明确神递质介导，不如说是一种条件反射。比如，患者对以往阿片类药物引起呕吐的记忆本身也是一种致吐刺激。一般情况下，使用阿片类药物几天后，患者会对这一副作用产生耐受。但有些患者会发展成为一种慢性疾病（口服吗啡的患者的发生率是15%-30%）。恶心呕吐的其他原因还包括阿片类药物代谢产物的蓄积（如M6G）,尤其是严重呕吐病例。没有得到充分控制的疼痛刺激也会引起呕吐。治疗在开始
9、制定抗呕吐治疗之前，排除肠梗阻和严重便秘或粪便嵌塞等原因是很重要的。能导致恶心呕吐的还有（胃肠道平滑肌的）自主运动衰竭，代谢紊乱，化疗，放疗，感染，恶病质及其它药物治疗等。如（表18-2）所列止吐药物的随机对照临床研究，局限于未接受化疗和放疗的癌症患者人群。因此，治疗决策主要根据是一些研究资料的推断，如对术后阿片类药物诱发恶心呕吐和放化疗引起的恶心呕吐处理的研究，以及专家建议等。为防止阿片类药物引起恶心呕吐，应该预防性给予止吐药物的说法尚无令人信服的证据。治疗指南建议如图18-3所述。多巴胺受体拮抗剂因其对CTZ（阿片受体高度集中的一个区域）有较强的作用而常作为一线药物使用。对于难治性恶心呕吐
10、，常推荐作用于不同受体的多种抗呕吐药物联合使用。FIGURE18-1 阿片药物副作用治疗的一般原则多巴胺受体拮抗剂对于阿片类药物诱发的恶心呕吐，这些药物因直接作用于CTZ而常作为一线治疗。潜在的副作用包括口干，镇静和椎体外束综合症（静坐不能，张力障碍，类帕金森氏综合症，迟发性运动障碍）。这些药物进一步分为苯甲酰胺类，苯丙甲酮类和吩噻嗪类。常用于阿片类药物诱发的恶心呕吐治疗的多巴胺受体拮抗剂有甲氧氯普胺，氟哌啶醇和甲哌氯丙嗪。甲氧氯普胺 甲氧氯普胺是常用于癌症患者的一种苯甲酰胺药。是一种强D2受体拮抗剂和弱5-羟色胺受体拮抗剂，并且对外周和中枢受体均起作用。在外周，它提高食管下端括约肌张力并促进
11、胃肠运动，因而阻止阿片类药物引起的胃排空延迟。在中枢，它主要作用于CTZ。低剂量（10mg）下，很少引起副作用。氟哌啶醇 氟哌啶醇是姑息治疗中常用的一种苯丙甲酮类抗呕吐药物。在CTZ它具有很强的D2受体拮抗作用并且无胃肠道反应。其作用持续长达12小时。因胆碱能和多巴胺能神经元随年龄增长而减少，老年个体使用此药物更倾向于出现反副交感神经生理作用的和帕金森病氏的副作用。FIGURE18-2 阿片诱发恶心呕吐的机制及常用止吐药物的作用机制（根据姑息照护患者中阿片类药物诱发的胃肠道反应的治疗修订）表18-2 阿片诱发恶心呕吐的治疗药物名称剂量给药途径多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺10-20mg q4-6h
12、po/sc/iv氟哌啶醇0.5-2mg q6-12hpo/sc/iv/pr甲哌氯丙嗪10-20mg q6h25mg q6hPo/ivpr抗胆碱能类东莨菪碱1-3片 q72h0.1-0.4mg q4-6h经皮sc/iv抗组胺类苯海拉明氯茶碱（乘晕宁）50-100mg q4-6hpo/iv苯海拉明25-50mg q4-6hpo/iv安泰乐25-50mg q6hpo氯苯甲嗪25-50mg q6hpo苯二氮卓类劳拉西泮0.5-2mg q4-6hpo/sc/iv/pr5-羟色胺受体拮抗剂昂丹司琼4-8mg bid-tidpo/iv格拉司琼1mg daily-bidpo/iv多拉司琼100mg daily
13、po/iv肾上腺皮质类固醇地塞米松4-20mg/天 分2-4次po/iv大麻素类屈大麻酚2.5-5mg tidpo甲哌氯丙嗪 甲哌氯丙嗪是一种吩噻嗪类药物，在CTZ有直接的D2拮抗作用及中度的抗组胺和抗胆碱能作用。它们的多巴胺能拮抗作用较苯丙甲酮类药物弱，但因其很少发生锥体外束综合症而常被优先考虑，尽管其更容易引起镇静。甲哌氯丙嗪仅有轻度的抗晕动作用，并且对胃肠道不起作用。FIGURE18-3 阿片类药物诱发恶心呕吐的治疗原则抗胆碱能类抗胆碱能类药物（如 东莨菪碱）是中枢神经系统毒蕈碱和胆碱能致吐受体的强阻断剂。他们在前庭器官和呕吐中枢发挥抗呕吐作用。东莨菪碱是常用的且用之有效的抗胆碱能类药物
14、。主要不良反应是反副交感神经生理改变引起的副作用（如：口干，镇静，视觉模糊，尿潴留及功能紊乱），正常剂量使用，这些副作用很少发生。抗组胺类抗组胺药物（如：苯海拉明氯茶碱（乘晕宁），苯海拉明，安泰乐，氯苯甲嗪）在前庭器官和呕吐中枢阻断乙酰胆碱和H1受体，对CTZ几乎不起作用。镇静是常常发生的剂量限制性副作用。其他副作用还包括口干，视觉模糊和尿潴留。苯二氮卓类苯二氮卓类（如：劳拉西泮，咪达唑仑，地西泮）并没有显示出与真正的致吐受体有密切关系，但可通过减少儿茶酚胺的产生缓解焦虑。因此，他们可能有利于阿片类药物诱导的预想式恶心的治疗。5-羟色胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂（如：昂丹司琼，格拉司琼，托
15、烷司琼，多拉司琼）对于控制阿片类药物诱导的恶心呕吐是有效的，并且没有如前讨论的传统止吐药物的副作用。一般情况下，患者对它们都有很好的 耐受性。头痛和眩晕是它们的主要副作用。它们一般不被推荐考虑作为一线治疗药物，是因为其价格昂贵并且与其它止吐药物比较快疗效并无明显优势。它们常被留作用于难治性呕吐病例，并且常常与其它止吐药物联合使用。5-HT3受体位于CTZ，呕吐中枢，和迷走神经终端周围。肾上腺皮质类固醇肾上腺皮质激素的止吐作用并不明了，但它有可能通过抗炎或抗前列腺素发挥止吐作用。它们治疗恶心呕吐的有效的辅助药物，并且常与胃复安和5羟色胺受体拮抗剂联合使用。由于类固醇特有的副作用，如果需要长期应用
16、，应尽可能使用最小有效剂量很重要。临床上常用地塞米松，其作用时间超过24小时。 大麻素类屈大麻酚是大麻植物的主要有效成份。在临床上是化疗诱导的恶心呕吐的指定用药。动物实验表明作用于CB1受体（被证明是大麻素受体的主要亚型）大麻素受体促效剂通过抑制呕吐中枢作用防止阿片类药物诱导呕吐。然而，目前尚无对照实验表明其有助于人类的阿片诱发的恶心呕吐的治疗。一项屈大麻酚临床实验可能对难治性病例有益。非药物治疗用带有串珠的弹力绷带点压或经皮电刺激（TEAS）腕部的P6（Nei-Kuan）点的指压疗法已经被有效用于术后恶心呕吐的治疗，并且其在阿片类药物诱导的恶心呕吐治疗中，可能也是传统抗呕吐治疗的另一种选择；
17、非药物治疗方法需要进一步研究。便秘便秘的定义是大便次数减少或排便困难。客观地讲，每周大便次数少于三次的患者即应该考虑便秘可能。便秘是长期使用阿片类药物的最常见副作用，据报道，由40%-90%的进展期癌症患者接受阿片药物治疗。尽管便秘如此常见，人们在使用阿片药物之初，对便秘的评估往往被忽略。一项充分的评估应该包括排便史（阿片类药物治疗之前和之后）和查体，包括直肠指检。如果诊断仍不明确，腹部X线摄影有助于明确诊断。便秘主要由胃肠道内的阿片药物对存在于胃肠道平滑肌内的阿片受体直接作用引起。除此之外，阿片药物直接作用于中枢神经系统也会影响肠道运动。这可导致胃蠕动减少；大肠和小肠的推动减少（导致腹胀，药
18、物吸收、滤过、排泄减少）;增加了无推进收缩（导致痉挛、疼痛及肠排空时间延长）；肛门括约肌紧张增强（引起排便困难）；减少胃肠道分泌（导致大便硬结），同时增加水分吸收也引起大便硬结。尽管在治疗的起始阶段，其他阿片相关副作用更为常见，并能够随治疗时间延长而逐渐消失，但便秘副作用的发生是具有阿片剂量相关性的，且大多数患者并不能逐渐耐受这一副作用，而需要规律使用缓泻剂。因此，预防是便秘治疗的关键。它可防止严重并发症如伴水样便的粪便嵌塞和肠梗阻。治疗对于阿片导致便秘的长期治疗，因缺乏严格的临床研究，在药物治疗（表18-3）的选择方面是颇有争议的。除此之外，缓泻剂可代表要服用大量的药物，而造成患者顺应困难。
19、在开始缓泻剂治疗之前，排除肠梗阻、粪便嵌塞和除阿片之外常引起肿瘤患者便秘的其他原因是很重要的。这些原因包括生化异常（如：高钙血症，低钾血症），脱水，体力活动缺乏和其他药物治疗（如：抗组胺药，非甾体类抗炎药，吩噻嗪类，三环类抗抑郁药，抗惊厥药和利尿药）。Figure18-4是阿片类药物导致便秘的治疗指南。标准预防用药包括一种大便软化剂和一种肠道刺激性泻剂。如果便秘未得到控制，指南推荐在增加另外一种缓泻剂之前缓慢增加现用药物剂量。对于难治性病例，考虑改变阿片类药物的给药途径避免口服给药。阿片药物的转换也是控制便秘的一种药效方法。有文献报道，接受美沙酮和芬太尼治疗的患者与接受其他片药物治疗的患者比较
20、，对缓泻剂的需求相对较少。这两种药物都是亲脂性的，因此较吗啡更快到达中枢神经系统；它们与胃肠道内阿片受体的 亲和力较差；芬太尼贴剂经皮吸收途径直接越过胃肠道内的阿片受体。非药物治疗途径包括多饮水和增加体力活动，但这些方法对于进展期癌症患者或许并不总可能适用。Table 18-3 阿片类药物引起的便秘的治疗药 物 名 称给 药 剂 量给 药 途 径刺激性泻剂番泻叶比沙可啶洋李汁鼠李蒽酚2tabs睡前(1tab=8.6mg)至3tab，2/日1栓（30mg）/2-3天5mg睡前至15mg，2/日10mg栓/2-3天每天120ml至240ml，2/日2tabs睡前(1tab=8.6mg)至8tabs
21、，2/日口服经直肠口服经直肠口服口服大便软化剂多库酯钠100mg 3/日 至300mg 2/日口服渗透性泻剂乳果糖氧化镁乳剂氧化镁柠檬酸盐聚乙二醇每天15ml至30ml，4/日每天15ml至30ml，4/日125-250ml124小时内重复（急性短期治疗）1一茶匙量溶于240ml水中124小时内重复（急性短期治疗）口服口服口服口服润滑性缓泻剂矿物油甘油栓 每天15-45ml作为灌肠剂用量为120ml 1栓/2-3天口服经直肠经直肠灌肠剂各种制剂（参考文中）经直肠促（胃肠）运动剂甲氧氯普胺吗叮啉红霉素（参考文中）10-20mg q6h10-40mg 4/日口服/肌肉注射/iv口服阿片拮抗剂（参考
22、文中）容积性药物这些药物（比如：纤维素，车前子）一般不推荐用于阿片药物诱发的便秘的癌症患者。应用这些添加物即存在于食物中的膳食纤维，要求同时食用大量流质食物，这对于一个进展期的癌症患者，常常是不可能的。结果他们或许会使症状恶化，引起腹胀，胃胀气和腹痛。容积性产物也可能导致部分肠梗阻加重。刺激性泻剂这些药物是阿片类药物引起的便秘的最常用缓泻剂。他们通过对肠肌直接作用，增加肠蠕动，减少水分吸收。短期内使用是安全的。但长期使用并发症包括：肠肌损伤致对刺激性泻剂的依赖，也会导致患者脱水。其他副作用包括痛性痉挛和胃胀气。临床上最常使用的番泻叶和比沙可啶。它们通常在12-24小时内发挥作用。其它刺激性泻剂
23、还有鼠李蒽酚，药用鼠李皮，二羟蒽醌，酚酞和洋李汁。蓖麻油也是一种能快速其作用的刺激性泻剂，但长期使用会导致营养吸收不良，这限制了其在严重便秘治疗中的应用。大便软化剂它们作为一种表面活性剂发挥作用，它可使水分渗透入粪块中。临床最常用的是多库酯钠，且患者对其耐受性良好。它常被认为是一种大便软化剂而不是一种刺激性泻剂，但是其用量超过400mg/天时，会增加肠蠕动。尽管联合使用一种刺激性泻剂和一种大便软化剂已成为阿片药物引起的便秘的标准治疗，一项文献的系统回顾研究已经开始对其疗效产生质疑。除此之外，因其具有肝脏毒性人们已经开始对其安全性进行关注。渗透性泻剂这些药物高渗地将水分留于肠内，使其膨胀并引起肠
24、蠕动。常常6小时内达到治疗目的。这不是生理学作用并应避免长期使用。长期使用会引起电解质紊乱，过度排气，痛性痉挛及脱水。心脏衰竭或肾脏衰竭患者尤其慎用。这些药物可进一步分为：（1）盐类，包括氧化镁柠檬酸盐，氧化镁乳剂和普罗比妥钠磷酸盐。（2）乳果糖和山梨醇，它们除渗透作用外，还可通过降解其糖分使肠内PH值降低进一步刺激肠蠕动。山梨醇并不常用，尽管其有相同的疗效，并且价格便宜，副作用少。（3）聚乙二醇，它不引起肠道内流体和电解质平衡的显著变化。FIGURE 18-4阿片类药物引起的便秘的治疗指南润滑性缓泻剂润滑性缓泻剂，如石蜡油和甘油栓，可润滑并软化粪便使其容易排出。除此之外，他们还可以刺激肠道，
25、增加肠蠕动。甘油栓还能使水分渗入直肠。润滑性缓泻剂适用于粪便嵌塞和急性暂时性便秘的治疗。长期使用会导致脂溶性维生素吸收不良和肛周激惹症。作用持续最长可达3天。促（胃肠）运动剂对大多数常规治疗无反应的便秘，可考虑选择使用促胃肠动力药。这些药物包括甲氧氯普胺，吗叮啉，红霉素和西沙比利。甲氧氯普胺通过作用于周围神经促进食管下端括约肌和胃肠运动。这已经在恶心和呕吐章节详细讨论过。吗叮啉在胃肠道内有多巴胺拮抗作用，这一作用可促进胃肠蠕动。它没有抗胆碱能作用，因此很少渗入中枢神经系统，较甲氧氯普胺引起潜在张力障碍和椎体外系反应少。吗叮啉在欧洲和加拿大常被使用，但因其与QT间期延长有关在许多国家包括美国已经
26、被替出市场。西沙必利在促进胃肠蠕动方面比甲氧氯普胺更强，因此有助于便秘的治疗，但因可引起致命的心律失常，其使用在美国已经受到限制。红霉素通过作用于存在胃、十二指肠平滑肌和肠道神经的蠕动素（蠕动素是十二指肠粘膜中的内分泌细胞分泌的一种激素）受体，刺激胃肠运动。这一作用可加速胃排空并缩短口-盲肠传导时间。灌肠剂灌肠剂对严重便秘治疗有效。它们通过增加粪便的水分软化大便，也可以使结肠膨胀，刺激肠蠕动。有多种灌肠剂可供使用。微型灌肠剂令患者不适感减轻。其他灌肠剂包括磷酸钠灌肠剂，肥皂水灌肠剂，含镁盐类灌肠剂和油类灌肠剂。灌肠剂的副作用是可能引起水电解质平衡紊乱。阿片拮抗剂纳络酮是一种竞争性阿片拮抗剂，可
27、逆转中枢和外周的阿片作用。因广泛首过代谢作用，如果经口服给药仅有2%可能达到中枢神经系统。即使其可逆转阿片药物引起的便秘，治疗窗显示非常狭窄并可能诱发阿片戒断症状。尚无推荐持续给药的文献。目前结果推荐低剂量起始（0.6-1mg，口服，3/日），根据需要滴定最高至5mg，口服，3/日。没有中枢作用的阿片拮抗剂，治疗癌症患者中因阿片导致的便秘有重要地位。这些药物包括甲基纳曲酮，一种四元的阿片受体拮抗剂，它不能通过血脑屏障；ADL8-2698(alvimopan), 一种周围限制性的受体拮抗剂，系统吸收率低且很少能进入中枢神经系统（与中枢神经比较，周围神经系统的受体要高出200多倍，因此药物大部分被
28、阻断于外周神经）。不论静脉给药还是口服给药，这两种药物均可有效逆转阿片药物引起的便秘症状，且不影响止痛效果，也不产生阿片戒断症状。口腔干燥阿片类药物是引起癌症患者口干症状常用药物之一。其他药物还包括细胞毒药物（如顺铂，环磷酰胺, 氨甲喋呤）,抗组胺药，抗呕吐药，抗焦虑药和抗抑郁药。如果任何两种药物联合使用 ，这一常见副作用就会加重。引起这种状况的其他原因还包括头颈部的放疗，粘膜炎和脱水。庆幸的是，如果引起口干的原因解除，这一症状就会缓解或消除。尽管口干并不是一种很严重的副作用，但它会造成咀嚼、吞咽和谈话困难而影响患者的生存质量。除此之外，我们知道口腔干燥还会使药物经口腔粘膜吸收减少和阻断（如硝
29、酸甘油和芬太尼）。治疗对症治疗包括使用无酒精漱口水或盐水溶液，频繁啜饮水，进食小口的酸而滋润的食物，咀嚼无糖胶质，吮吸无糖蜜饯或冰块，向口中喷射细微喷雾等。酒精；香烟；产酸的，咸味的，香辣的，干的，硬的食物；以及甘油药签等均应避免使用，因为它们可产生干燥效果。使用滋润唇膏可阻止或缓解唇部干燥皲裂。如果患者有口干主诉，应避免使用经口腔粘膜吸收的芬太尼来控制疼痛，而建议转换为另一种短效阿片药物。如果经口腔粘膜吸收的芬太尼在治疗中起关键作用，同步使用方法来改善预成或已经出现的口腔干燥症状是非常重要的。口干严重的病例使用副交感神经药有效，如口服毛果芸香碱（盐酸毛果芸香碱片剂）,5mg，4/日；或西维美
30、林(是一种M1受体激动剂) 30mg，3/日。在头颈部放疗期间口服匹罗卡品和静脉注射氨磷汀有助于阻止放射线引起的口腔干燥。氨甲酰甲胆碱(乌拉胆碱)是一种拟副交感神经药,适用于尿潴留和胃食管返流症的治疗。然而，实验证明，使用25mg，3/日可成功治疗药物和放射线引起的口干症状，并且还观察到与其它拟副交感神经药比较副作用较少。针灸治疗顽固性的口腔干燥症效果乐观。胃食管返流症胃食管返流症(GERD)被描述为是阿片引起的肠功能紊乱致诸多胃肠道副作用的一方面。人们认为是阿片引起的食管下端括约肌及胃蠕动减慢和胃排空延迟结果。如前所述促运动剂，或使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂可充分缓解此症状。胆总管梗阻阿
31、片类药物可增加胆总管和Oddi括约肌压力，但在临床上后果并不太严重。如果怀疑使用阿片药物后续发腹部或上腹部疼痛，建议阿片药物转换。超声研究表明，虽然吗啡可导致胆总管直径显著减小，但芬太尼和舒芬太尼对胆总管无显著影响。神经系统副作用阿片诱发神经系统副作用经常发生，因为如下一种或几种原因：低剂量下，它们可能表现一种特异的高度敏感反应，尽管这种状况相对少见；它们也可以因阿片毒性代谢产物蓄积而续发；最后大剂量使用阿片类药物本身会导致神经毒性。对阿片受体和代谢产物的药理学认识是理解阿片药物神经毒性产生机理的关键。（参考第17章）阿片类药物转换在特殊情况下占重要地位。（参考第16章）表18-4描述了阿片代谢物神经毒性的常见症状，表18-5总结了阿片常见中枢神经系统副作用的药物治疗。Table 18-4 阿片毒性代谢产物引起的症状阿片类药物已知的活性代谢物代谢产物毒性吗啡吗啡-6-葡萄糖醛酸（M6G）吗啡-3-葡萄糖醛酸（M3G）去甲吗啡困倦，恶心和呕吐，呼吸抑制谵妄，幻觉，肌阵挛，癫痫发作，痛觉过敏与M3G相似的神经毒性
