1、1,2023/8/20,生物信息学,主讲教师:万珊,2,2023/8/20,参考文献,1、生物信息学概论 罗静初 北京大学 北京大学出版社2、生物信息学 D.R.Westhead 科学出版社3、生物信息学基因和蛋白质分析的使用指南 李衍达 清华大学 清华大学出版社4、生物信息学中的计算机技术 孙超 中国电力出版社5、生物信息学手册 郝柏林 中科院物理所 上海科学技术出版社6、简明生物信息学 钟扬 复旦大学 高等教育出版社,3,2023/8/20,第一章绪论,2023/8/20,4,简介,生物信息学的概念及研究对象 生物信息学的发展历史 人类基因组计划和基因组信息学 生物信息学主要研究内容 生物
2、信息学的应用,2023/8/20,5,生命信息的组织、传递、表达,物理,化学,分子生物学,遗传学,信息技术,2023/8/20,6,1、生物信息学概念及研究对象,HGP生物数据的激增（每15个月翻一番）,生物学家,数学家,计算机科学家,生物信息学（bioinfomatics)的诞生,2023/8/20,7,概念（广义）,生物体系和过程中信息的存贮、传递和表达,细胞、组织、器官的生理、病理、药理过程的中各种生物信息,信息科学,生命科学中的信息科 学,2023/8/20,8,概念（狭义）,深层次生物学知识,分子生物信息学 Molecular Bioinformatics,挖掘,获取,生物分子信息的
3、获取、存贮、分析和利用,生物分子数据,2023/8/20,9,Bioinformatics,2023/8/20,10,高性能计算服务器，图形工作站,2023/8/20,11,高端的计算集群,2023/8/20,12,高度灵活的可扩展的计算集群,2023/8/20,13,2023/8/20,14,生物信息学主要研究两种信息载体DNA分子蛋白质分子,2023/8/20,15,生物分子至少携带着三种信息遗传信息与功能相关的结构信息进化信息,16,2023/8/20,(1)遗传信息的载体DNA,遗传信息的载体主要是DNA 控制生物体性状的基因是一系列DNA片段 生物体生长发育的本质就是遗传信息的传递和
4、表达,17,2023/8/20,DNA通过自我复制，在生物体的繁衍过程中传递遗传信息,基因通过转录和翻译，使遗传信息在生物个体中得以表达，并使后代表现出与亲代相似的生物性状。,基因控制着蛋白质的合成,DNA,RNA,蛋白质,转录,翻译,2023/8/20,18,基因的DNA序列,DNA,前体RNA,mRNA,多肽链,蛋白质序列,对应关系,遗传密码,2023/8/20,19,(2)蛋白质的结构决定其功能,蛋白质功能取决于蛋白质的空间结构 蛋白质结构决定于蛋白质的序列（这是目前基本共认的假设），蛋白质结构的信息隐含在蛋白质序列之中。,2023/8/20,20,生物分子信息,DNA序列数据,蛋白质序
5、列数据,生物分子结构数据,生物分子功能数据,最基本,直观,复杂,生物分子数据类型,2023/8/20,21,生物分子信息的特征,生物分子信息数据量大 生物分子信息复杂 生物分子信息之间存在着密切的联系,2023/8/20,22,生物信息学研究意义,认识生物本质了解生物分子信息的组织和结构，破译基因组信息，阐明生物信息之间的关系。改变生物学的研究方式 改变传统研究方式，引进现代信息学方法在医学上的重要意义为疾病的诊断和治疗提供依据为设计新药提供依据,生物信息学将是21世纪生物学的核心,2023/8/20,23,第二节 生物信息学的发展历史,生物信息学基本思想的产生,生物信息学 的迅速发展,二十世
6、纪50年代,二十世纪80-90年代,生物科学和技术的发展,人类基因组计划的推动,2023/8/20,24,20世纪50年代，生物信息学开始孕育20世纪60年代，生物分子信息在概念上将计算 生物学和计算机科学联系起来20世纪70年代，生物信息学的真正开端20世纪70年代到80年代初期，出现了一系列著 名的序列比较方法和生物信息分析方法 20世纪80年代以后，出现一批生物信息服务机 构和生物信息数据库20世纪90年代后，HGP促进生物信息学的迅速 发展,2023/8/20,25,生物信息学发展现状,PubMed中与生物信息学相关论文统计,9000,2%,2023/8/20,26,第三节 人类基因组
7、计划和基因组信息学,1、人类基因组计划简介 人类基因组计划准备用15年时间，投入30亿美元，完成人类全部24条染色体的3109脱氧核苷酸对(bp)的序列测定，主要任务包括作图(遗传图谱、物理图谱的建立及转录图谱的绘制)、测序和基因识别。其中还包括模型生物(如大肠杆菌、酵母、线虫、小鼠等)基因组的作图和测序，以及信息系统的建立。作图和测序是基本的任务，在此基础上解读和破译生物体生老病死以及和疾病相关的遗传信息,2023/8/20,27,模式生物,酵母,大肠杆菌,果蝇,线虫,老鼠,2023/8/20,28,曼哈顿原子弹计划（1942-46）,阿波罗登月计划(1961-69),人类基因组计划(199
8、0-2003),20世纪三大科学计划,2023/8/20,29,1961年，美国总统Kennedy提出两个科学计划：登月计划攻克肿瘤计划 人类遗传信息的复杂性,人类基因组计划(HGP，Human Genome Project)目标：整体上破解人类遗传信息的奥秘,“我们选择登月”(1962年Kennedy在Rice大学演讲),为什么提出HGP？,2023/8/20,30,1984.12 犹他州阿尔塔组织会议，初步研讨测定人类整个基 因组DNA序列的意义1986.3 杜尔贝科(Dulbecco)在Science撰文“肿瘤研 究的转折点:人类基因组的测序”美国能源部(DOE)提出“人类基因组计划”草
9、案1987 美国能源部和国家卫生研究院（NIH）联合为“人类 基因组计划”下拨启动经费约550万美元1989 美国成立“国家人类基因组研究中心”，Watson担任 第一任主任1990.10 经美国国会批准，人类基因组计划正式启动,James Watson,Walter Gilbert,HGP历史回顾,2023/8/20,31,HGP的最初目标通过国际合作，用15年时间(19902005)至少投入30亿美元，构建详细的人类基因组遗传图和物理图，确定人类DNA的全部核苷酸序列，定位约10万基因，并对其它生物进行类似研究。4张图：遗传图 物理图 序列图 基因图HGP的终极目标阐明人类基因组全部DNA
10、序列；识别基因；建立储存这些信息的数据库；开发数据分析工具；研究HGP实施所带来的伦理、法律和社会问题。,2023/8/20,32,1995 第一个自由生物体流感嗜血菌(H.inf)的全基因组测序完成1996 完成人类基因组计划的遗传作图 启动模型生物基因组计划,H.Inf 全基因组,Saccharomyces cerevisiae酿酒酵母,Caenorhabditis elegans秀丽线虫,2023/8/20,33,1997 大肠杆菌(E.coli)全基因组测序完成1998 完成人类基因组计划的物理作图 开始人类基因组的大规模测序 赛立拉（Celera）公司加入，与公共领域竞争 启动水稻基
11、因组计划1999.7 第5届国际公共领域人类基因组测序会议，加快测序速度,大肠杆菌及其全基因组,水稻基因组计划,2023/8/20,34,2000 Celera公司宣布完成果蝇基因组测序 国际公共领域宣布完成第一个植物基因组拟南芥全基 因组的测序工作2000.6.26 公共领域和Celera公司同时宣布完成人类基因组工作草图2001.2.15 Nature刊文发表国际公共领域结果2001.2.16 Science刊文发表Celera公司及其合作者结果,Drosophila melanogaster果蝇,Arabidopsis thaliana拟南芥,2023/8/20,35,2001年8月26
12、日 人类基因组“中国卷”的绘制工作宣告完成。2002年 水稻、小鼠、疟原虫等基因组测序完成2003年4月14日 中、美、日、德、法、英等6国科学家宣布人类基因组序列图绘制成功，人类基因组计划的所有目标全部实现。2004年10月人类基因组完成图公布。,2023/8/20,36,（http:/www.ebi.ac.uk/genomes/，2007年2月）,已完成测序的3,000多个基因组,2023/8/20,37,1、大协作研究：以学科为中心,以问题为中心，多学科合作,2、研究的计划性和有序性：各方共同参与，制定更科学、更全面的研究计划,4、政府与国家的作用：美：领导与推动 英：始于1989年2月
13、，贡献为1/3左右 法：始于1990年6月，贡献为3左右 日：始于1990年，贡献为7左右 德：始于1995年，贡献为7左右 中：始于1999年9月，贡献为1左右,3、商业竞争促进基础研究：1998年Celera公司的加入,HGP的研究特色,2023/8/20,38,人类基因组计划的实现对医学事 业的影响,对致病基因的克隆也是人类基因组计划的内容。疾病与基因直接或间接相关，通过生物学、医学等技术对相关基因进行抑制或调控，即可达到治疗某一疾病的效果。如果掌握了与某种疾病相关的基因及突变，则可以对该疾病进行预测、诊断，甚至治疗。,2023/8/20,39,人类基因组计划的实施意义,人类基因组计划为
14、我们研究生物信息的组织、结构、遗传、表达带来了极大的方便，使人类对自身有一个根本的了解。人类是最高级、最复杂、最重要的生物，如果搞清楚人类基因组，那么再研究其它的生物就容易得多。研究多种模式生物基因组将有助于研究地球生物的进化史。,2023/8/20,40,又一次成功！水稻基因研究,2023/8/20,41,第四节 生物信息学主要研究内容,1、序列比对2、基因预测 3、药物（配体）设计 4、蛋白质结构预测 5、基因调控网络的预测6、蛋白质相互作用预测7、分子进化分析,2023/8/20,42,1、数据库搜索及序列比较,搜索同源序列在一定程度上就是通过序列比较寻找相似序列 序列比较的一个基本操作
15、就是比对（Alignment），即将两个序列的各个字符（代表核苷酸或者氨基酸残基）按照对应等同或者置换关系进行对比排列，其结果是两个序列共有的排列顺序，这是序列相似程度的一种定性描述多重序列比对研究的是多个序列的共性。序列的多重比对可用来搜索基因组序列的功能区域，也可用于研究一组蛋白质之间的进化关系。,2023/8/20,43,发现同源分子,2023/8/20,44,2、基因预测,遗传语言分析基因组结构分析基因识别基因功能注释,2023/8/20,45,3、药物设计,46,2023/8/20,生物信息学与新药研制,未来的药物研究过程将是基于生物信息知识挖掘的过程,数据处理和关联分析,发现药物作
16、用对象,确定靶目标分子,针对靶目标进行合理的药物设计,2023/8/20,47,4、蛋白质结构预测,蛋白质的生物功能由蛋白质的结构所决定，蛋白质结构预测成为了解蛋白质功能的重要途径。蛋白质结构预测分为:二级结构预测空间结构预测,蛋白质折叠,2023/8/20,48,二级结构预测,在一定程度上二级结构的预测可以归结为模式识别问题 在二级结构预测方面主要方法有：立体化学方法图论方法统计方法最邻近决策方法基于规则的专家系统方法分子动力学方法人工神经网络方法 预测准确率超过70%的第一个软件是基于神经网络的PHD系统,2023/8/20,49,空间结构预测,在空间结构预测方面，比较成功的理论方法是同源
17、模型法 该方法的依据是：相似序列的蛋白质倾向于折叠成相似的三维空间结构 运用同源模型方法可以完成所有蛋白质10-30%的空间结构预测工作,2023/8/20,50,5、基因调控网络的预测,基于保守基元的方法基于比较基因组学的方法,2023/8/20,51,6、蛋白质相互作用预测,生物实验方法和计算预测方法,2023/8/20,52,7、分子进化分析,主要用于研究生物体在分子水平的进化方式、方向、速率以及各种分子机制对基因和基因组的机构和功能的影响通过比较来自于不同种属的同源蛋白质，即直系同源蛋白质，可以分析蛋白质甚至种属之间的系统发生关系，推测它们共同的祖先蛋白质。,2023/8/20,53,第五节、生物信息学的应用,广泛应用于生物学、医学、生物制药、农业及军事领域,
