1、甲磺酸培氟沙星实习报告第一章 绪言1.1实习信息1.1.1实习地点湖北宜昌天仁药业有限公司。1.1.2实习任务（1）了解专业药厂各部门的设置、新制剂的研制开发，到生产动作、质量检测、环境保护等概况以及相互作用。（2）了解生产岗位操作，主要生产设备的使用维护、企业生产技术管理，GMP管理要点。（3）了解实习产品的中英文名称、化学结构、质量标准、用途、包装规格等。（4） 了解各个工艺过程的原料、产品规格、性能及途径。（5） 熟悉车间主要设备、型号、性能、结构、材质及生产中的作用与操作方法。（6） 熟悉实习产品的生产工艺流程，设备的使用、质量监控措施。（7） 熟悉原料药和制剂的质量检验方法与程序。（
2、8）了解药品营销部门的工作内容、工作制度、岗位职责、药政管理和医药商品的条例、方法，应该具有的职业道德。（9）通过进厂实习，初步了解甲磺酸培氟沙星的制备工艺，同时掌握药物合成车间的主要设备的原理及使用方法，并能用适当的化工制图语言绘制生产流程图。1.1.3实习目的毕业实习是本科学生在大学学习阶段重要的实践性教学环节之一，通过实习，学生将进一步掌握和强化对本专业理论知识的理解，了解社会需求，增强专业责任感、使命感，使理论与实践相结合，为实际工作打下良好基础。1.1.4实习要求（1）遵守实习单位制度。服从实习单位的安排，未经允许不能随意操作任何设备。 （2）安全第一。实习阶段注意安全，在大型设备区
3、内要服从工作人员的指挥，不准随意走动，否则将酌情在实习成绩中做扣分处理。 （3）不准擅自离开实习地点，不准无故旷课，迟到早退，若有违纪行为，按学校规定处理，对不尊敬老师和现场秩序的学生，视情节严肃处理。(4)虚心向实习单位老师请教；注意精神文明建设，讲究文明礼貌。(5)实习结束后撰写实习总结。1.1.5实习时间2011.3.42011.3.171.1.6人员组成51名学生和2名指导老师1.2实习单位信息1.2.1实习公司简介宜昌天仁药业有限责任公司（以下简称公司）成立于2004年8月，公司前身是一家具有二十余年历史的原料药生产企业，主要经营化学原料药的生产和销售。公司目前拥有年产120吨固体原
4、料药与年产30吨液体原料药的产能力，公司产品甲磺酸培氟沙星因其生产工艺先进、质量优越在国内及国际市场都有较大的市场占有率。公司生产的苯丙醇原料药是国内唯一通过了GMP认证的产品，因该产品副作用小、疗效显著、市场前景广阔已被多家上市公司采购。公司自2004年起通过自主研发，成功的开发出了盐酸伐昔洛韦原料药、葡萄糖酸依诺沙星原料药、替米沙坦原料药等多个新产品。公司生产的盐酸伐昔洛韦原料药已通过多个国家的注册认证并已销售到多个国家和地区，得到了客户的一致认可。1.2.2厂家产品甲磺酸培氟沙星(主要实习产品)、苯丙醇、葡萄糖酸依诺沙星、替米沙坦、盐酸伐昔洛韦等。1.2.3实习产品生产原料诺氟沙星、甲酸
5、、甲醛、乙醇、活性炭、氨水、甲烷磺酸。1.2.4主要设备化工生产是原料通过一系列的化学.物理变化过程，最终经过纯化得到产品的过程，在此过程中需要相应的设备来提供相应的反应条件，同时也要根据工厂实际生产规模来确定对应的设备参数。因此，选择适当型号的设备、设计符合要求的设备，是完成生产任务、获得良好效益的重要前提。本次实习所涉及到的设备如下：200L搪玻璃反应釜、300L搪玻璃反应釜、玻璃盘管式换热器、列管式换热器、三足式离心机、回流罐、抽滤罐、水冲式真空泵、水环式真空泵、抽风机、氨水储罐、安全罐、计量罐等。1.2.5能源条件车间内采用夹套式反应罐，夹套中可通入高温水蒸气进行加热，也可通入冷凝水或
6、冰盐水来进行冷却，同时利用了相应的换热设备进行回流控温以及蒸汽冷凝。1.2.6“三废“的防治及综合利用本生产工艺中产生的母液，主要含有甲酸铵、甲磺酸铵等氨盐类化合物，常压蒸馏浓缩出 90%水分后，室外堆放使其自然干燥，而后在燃料或助燃材料存在下，与压滤渣一起，在“三废”焚烧炉内，全部焚烧，完成无害化处理工作。而对于生产中释放出的甲醛等有害气体，采用的处理方法主要是由强制通风手段把含甲醛空气迅速排至室外吸收池内吸收，并通 过碱液处理以实现无害化处理。1.2.7GMP车间合成车间个仪器设备保持整洁，地面无堆积污物，设备清洁均采用经反渗透净化的纯化水。GMP车间已通过国家国家GMP认证符合固体制剂的
7、十万级要求。1.2.8安全生产管理制度（1）保证国家安全生产法规和企业规章制度贯彻执行，把安全生产列入议事日程，做到“五同时”。(2）安全生产负责人必须坚持“安全第一，预防为主”的原则。(3）综合部组织对新进厂员工进行三级安全教育，生产部及车间对职工进行经常性的安全思想、安全知识和安全技术教育；开展岗位技术练兵，并定期组织安全技术考核。(4）生产部、车间各设安全员一人，生产不安全员由生产部长兼任，车间安全员由车间设备员兼任。(5）生产部及车间经常进行组织安全检查，落实隐患整改，保证生产设备、安全装备、消防设施、防护器材和急救器具等处于完好状态，并教育职工加强维护，正确使用。(6）建立、健全安全
8、管理网络，充分发挥车间和班组安全人员的作用。(7）生产操作人员应认真学习所操作的机器设备的有关知识，按规定做好维护保养工作发现异常情况正确分析、判断、及时处理。(8)生产操作人员在操作中要集中精神。按岗位操作规程严格操作，不得违章操作，对违章指挥有权拒绝。(9)车间应做好劳动保护用品的计划采购工作。1.2.9消防安全管理制度(1)各部门、车间应遵守消防法律、法规和规章制度，坚持预防为主，防消结合的消防工作方针，履行消防安全职责，保障消防安全。(2)各部门、车间的负责人为消防安全负责人，对本部门、车间的消防工作全面负责。(3)各部门、车间应当逐级落实消防安全责任制和岗位消防安全责任制，明确岗位消
9、防安全责任，落实岗位消防安全责任人。(4)下列范围的部位是消防安全重点部位，应实行严格管理: 洁净区、一般生产区、锅炉房、液氨罐、中试间、车间维修房； 高压配电房； 仓库、危险品仓库； 化验室。(5)各部门、车间应当对动用明火实行实行严格的消防安全管理，禁止在有火灾、爆炸隐患的场所使用明火。（6) 各部门、车间在使用明火时，施工部门应采取措施，将施工区进行防火隔离。（7) 各部门、车间在发生火灾时应当立即实施灭火和应急疏散预案，务必做到及时报警，迅速扑救火灾，及时疏散人员。1.2.10工艺卫生与环境卫生（1）操作者要注意保持室内卫生、清扫要彻底（包括：设备、地面暖气管子、窗台）物料盘子要摆放整
10、齐，擦地时要先扫后擦，地面不得有杂物。 （2）交班前由带班长检查，如发现上班卫生打扫不彻底，应及时向班长反映进行处理。 第二章 实习产品概述甲磺酸培氟沙星是法国 Roger Bellon 公司开发的第三代氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌功能，自 1979 年上市以来世界上已经有 20 多个国家生产，我国于 1993 年开始生产，主要以片剂和注射剂、胶囊等供应市场。 本品及其代谢物主要经肾排泄，所以对泌尿系统感染效果较好。由于使用甲磺酸培氟沙星后组织内血药浓度多为血浆中的数倍，因而利于组织深部感染的治疗，如骨髓炎、骨和关节感染、心内膜炎、心肌炎等。其相关情况概述如下。2.1产品名称、化学结构、理化性
11、质2.1.1产品名称【通用名】甲磺酸培氟沙星【汉语拼音】JiahuangsuanPeifushaxing【英文名】pelfoxaein mesylate【化学名】1-乙基-6-氟-1,4-二氢-7-(N-4-甲基-哌嗪基)-4-氧-3-喹啉羧酸甲磺酸盐2.1.2化学结构和分子量：1.1 分子式：C17H22FN3O3CH4SO32H2O 分子量：465.462.1.3理化性质本品为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味苦，在乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶，在水中极易溶解，无须加入助溶剂，就可以制成高浓度的注射液。在强光照射下易降解。2.2 包装规格和贮藏要求2.2.1原料药成品的包装规格规格包装形式扎口
12、方式20Kg/桶双层塑料包装后，装入纸桶封口，封签2.2.2贮藏 贮藏方法贮藏温度遮光，密闭保存室温阴凉处保存2.3 临床用途与产品说明书2.3.1目前临床主要剂型和规格（按培氟沙星计），硬胶囊剂糖衣片剂软膏剂注射液(按C17H20FN3O3计算)0.2g/粒0.2g/片10g：75mg(1)2ml：0.2g(2)5ml：0.4g(3)55ml：0.4g2.3.2 制剂产品说明书主要内容【药理作用】 本品和其他氟喹诺酮类药物相似，其作用机理为抑制细菌DNA螺旋酶活性，从而抑制细菌DNA的复制。对革兰阴性及阳性菌具有广谱活性，对肠杆菌属细菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、志贺菌属、伤寒沙门菌
13、属等以及流感杆菌、奈瑟菌属等具有强大抗菌活性，对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌亦具有一定抗菌作用。对肺炎球菌、各组链球菌和肠球菌仅具轻度作用。【药代动力学】据资料介绍，本品0.4g静脉滴注后，原药血浓度为5.8mg/L，与人体血浆蛋白结合率为20%30%，半衰期(t1/2)较长，约1013小时，体内分布广泛，在支气管、肺、肝、肾、肌肉、前列腺等组织和胆汁、胸、腹腔液中均能达有效浓度。此外尚可通过炎症脑膜进入脑脊液中，脑脊液中浓度约为血药浓度的60%左右。主要在肝内进行代谢，主要代谢产物为N-去甲基物和N-氧化代谢物，其中N-去甲基物同培氟沙星具有同样的体外抗菌作用。本品及其代谢物主要经肾排泄，约
14、占给药剂量的58.9%。【适应证】 用于成人革兰阴性菌和葡萄球菌严重感染，如：败血症、心内膜炎、菌性脑膜炎、呼吸道、尿道、肾、耳鼻喉科感染、妇科疾病、腹部、肝胆、骨关节炎及皮肤感染等。【不良反应】 少数病人可出现：1.胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲减退、腹泻等。2.光敏反应、神经系统反应，如头昏、眩晕、头痛、震颤、失眠等。3.皮疹、血清天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶上升、白细胞减低等。4.偶见注射局部刺激症状。上述反应均属轻中度反应，停药后即可消失。【禁忌证】 15岁以下儿童、孕妇、哺乳期妇女及过敏者禁用，肝功能不好者慎用，对本品或其它喹诺酮类药物过敏者、6-磷酸葡萄糖脱氢酶不足者禁用
15、。【用法用量】 2次/日，0.4g/次。【注意事项】 1.有中枢神经系统疾患者慎用。2.有严重肝脏、肾脏功能损害者剂量宜酌减或慎用。3.用药期间避免紫外光照射及日光曝晒。4.静滴时间不少于60分钟。5.有中枢神经系统疾患者慎用。6.有严重肝功能损害者剂量酌减。【药物相互作用】 1.避免同时服用茶碱、含镁或氢氧化铝抗酸剂。2.稀释液不能用氯化钠溶液或其它含氯离子的溶液。【贮藏】 遮光，密闭，在阴凉处保存。2.4合成方法与分析检验方法2.4.1合成方法以1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸为原料，经甲哌嗪化，甲磺酸成盐得甲磺酸培氟沙星，总收率为82.6%。2.4.2分析鉴
16、别【鉴别】（1）取本品约30mg，加氢氧化钠0.2g，加水数滴，溶解后置于酒精灯上小火蒸干至碳化，加水数滴与2mol/L盐酸溶液34ml，缓慢加热，即产生二氧化硫气体，用碘酸钾淀粉试纸显蓝色。（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。（3）本品的红外光吸收谱图应与对照的谱图一致。【检查】酸度 取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，测定PH值应为3.54.5。溶液的澄清度与颜色 取本品5份，各0.5g，分别加水5ml使之溶解，溶液应澄清无色，如显浑浊，与2号浊度标准液比较，不应比2号浊度标准液液更浓：如显颜色，与黄绿色5号标准比色液比较，
17、颜色不应比比色液更深。有关物质 取本品适量，用水溶解并制成每1ml中含甲磺酸培氟沙星0.2mg的溶液，作为供检查试品，精密量取1ml，置于100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20L注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20%-25%，精密量取供检查试样与对照溶液各20L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供检查试样色谱峰中如有杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积1.0%【含量测定】 取本品约1.5ml，精密称定，置于锥形瓶中，加水10ml、过氧化氢试液25ml与溴麝香草酚蓝指示液2
18、滴，滴加氢氧化钠溶液（1mol/L）至溶液显蓝色；再精密滴加25ml氢氧化钠溶液（1mol/L），瓶口置一玻璃小漏斗，水浴加热15分钟，同时振摇，待冷却后用水洗漏斗，加溴麝香草酚蓝指示液2滴，用盐酸滴定液（1mol/L）滴定至溶液显黄色，并将滴定的结果用空白实验校正。每1ml氢氧化钠滴定液（1mol/L）相当于30.03mg甲醛。甲磺酸培氟沙星是法国 Roger Bellon 公司开发的第三代氟喹诺酮类抗菌药，于1979年上市。由于使用甲磺酸培氟沙星后组织内血药浓度多为血浆中的数倍，因而利于组织深部感染的治疗，而我国在这领域上的起步较晚第三章 实习产品生产工艺3.1 生产工艺流程框图详见附录二
19、。3.2生产工艺操作过程3.2.1甲基化化学反应式及操作步骤原料名称规格含量（%）投料比备注诺氟沙星药用95.01重量甲酸工业85.01.5体积甲醛工业36.737.41体积乙醇工业80.51体积活性炭药用1/21重量操作步骤:依次向甲基化罐中加入诺氟沙星、甲酸、甲醛，加热至100，开始回流2小时；降温至80加入活性炭，再升温至100，回流半小时；降温至60，加入乙醇，搅拌5分钟，趁热压滤至中和罐，压滤渣送“三废”处理。3.2.2中和化学反应式及操作步骤原料名称规格含量（%）投料比备注甲基化反应液混合物1氨水自制13-15适量缓慢滴加操作步骤:接甲基化罐溶反应液，搅拌，冷却，加入氨水，保持反应
20、温度不超过45。当反应液pH值在7.0-7.5时，停止加氨水，静置1小时，离心，用去离子水洗滤饼pH值在6.06.5，继续离心3小时，检验，得甲基化物，理论收率99%（以诺氟沙星计），母液送“三废”处理。3.2.3成盐化学反应式及操作步骤原料名称规格含量（%）投料比备注甲基化物自制971摩尔甲烷磺酸工业99.01.05摩尔乙醇工业82.54.65重量乙醇工业951/27.8重量活性炭药用1/27.8重量操作步骤:在成盐罐中加入甲基化物（含水量约7.9%），乙醇（82.5%），然后加入甲烷磺酸，升温至78，回流1小时；降温至60，加入活性炭，升温至78，回流1小时后，压滤至结晶罐；降温-10使之
21、冷却结晶，离心分离，用95%的乙醇洗涤滤饼，检验，得成盐物，理论收率91.29%（以诺氟沙星计），压滤渣送“三废”处理，母液泵入粗品母液贮槽。3.2.4 精制操作步骤原料名称规格含量（%）投料比备注成盐物自制981重量乙醇工业864.65重量乙醇工业951/27.8重量活性炭药用1/11重量操作步骤:在精制罐中加入乙醇（86%）、成盐物，升温至45，使成盐物溶解后，再加入活性炭，升温至78，回流30分钟，压滤至结晶罐，降温-10使之冷却结晶，离心分离，用乙醇（95%）洗涤滤饼，母液回收至精母蒸馏岗位，滤饼自然风干，检验，得产品，理论收率88.24%（以诺氟沙星计），压滤渣送“三废”处理，母液泵
22、入精品母液贮槽。3.2.5粗品母液分馏操作步骤将粗品母液贮槽中母液泵入分馏罐，常压分馏收集7780的馏分，当内温升至90时，停止分馏，乙醇回收率为79.94%（以95%浓度计），残液趁热放入甲基物回收结晶罐中，冷却后，用适量氨水中和至pH7.0-7.5时，停止加氨水，静置1小时，离心，用去离子水洗滤饼pH值在6.06.5，继续离心3小时，检验，得甲基物，回收率为2.0%（以甲基物投料量计），母液送“三废”处理。3.2.6精品母液分馏操作步骤将粗品母液贮槽中母液泵入分馏罐，常压分馏收集7780的馏分，当内温升至90时，停止分馏，乙醇回收率为80.65%（以95%浓度计），残液趁热放入甲基物回收结
23、晶罐中，冷却后，用适量氨水中和至pH7.0-7.5时，停止加氨水，静置1小时，离心，用去离子水洗滤饼pH值在6.06.5，继续离心3小时，检验，得甲基物，回收率为3.0%（以甲基物投料量计），母液送“三废”处理。3.3“三废”处理及综合利用本生产工艺中产生的母液，主要含有甲酸铵、甲磺酸铵等氨盐类化合物，常压蒸馏浓缩出90%水分后，在燃料或助燃材料存在下，与压滤渣一起，在“三废”焚烧炉内，全部焚烧，完成无害化处理工作。3.4原料及中间体的质量标准3.4.1原料的各项标准名称性状检测项目质量标准诺氟沙星类白色或淡黄色结晶粉末氟（%）5.4（干品）干燥失重（%）5.0有关物质（%）1.0含量测定（%
24、）95.0（干品）熔点（OC）218224甲酸无色透明无悬浮物液体色度（Pt-Co）20号含量（%）85.0氯化物（%，以Cl计）0.020硫酸盐（%，以SO42-计）0.05铁（%，以Fe计）0.001甲醛无色澄清液体含量（%）36.737.4Fe含量（ppm）10甲烷磺酸无色或浅黄色粘稠透明液体含量（%）99.0Fe（ppm）10Cl（ppm）500SO42-（ppm）250色度100号3.4.2 中间体的质量控制标准名称项目标准检验方法备注中间体培氟沙星外观淡黄色结晶性粉末含量%97.0非水滴定法水分25.0%（正批）干燥失重法30.0%（回收）甲磺酸培氟沙星粗品外观类白色或淡黄色结晶性
25、粉末含量98.0%中和法湿度10.0%（正批）自然干燥失重法20.0%（回收）水分8.5%干燥失重法3.5产品的质量标准品名：甲磺酸培氟沙星规格：20Kg/桶批准文号：（95）卫药准字X-277号检验依据：WS-375（X-322）-95和95版中国药典相关规定3.5.1产品质量的各项具体标准项目名称优等品标准法定标准厂控标准性状白色或类白色结晶粉末白色或微黄色结晶粉末白色或微黄色结晶粉末鉴别应呈正反应应呈正反应应呈正反应酸度（pH）3.5-4.53.5-4.53.5-4.5氯（%）4.0（干）3.5-4.13.5-4.1有关物质（%）0.51.01.0干燥失重（%）8.28.58.2炽灼残渣
26、（%）0.10.10.1重金属（%）0.00100.00200.0020含量测定（%）99.299.099.0溶液澄清度与颜色黄绿色4号标准，溶液澄清黄绿色4号标准，溶液澄清黄绿色4号标准，溶液澄清铁盐（%）0.0030.0030.003第四章 实习产品的主要生产设备分段描述主要生产设备的结构、尺寸和性能及工作原理（附结构示意图）。4.1搪玻璃反应釜 K200-500L管口方位K1000-6300L管口方位（1）设计压力：罐体=0.2MPa 0.4MPa 0.6MPa 1.0Mpa；夹套=0.6Mpa（2）搅拌器：参照搪玻璃搅拌器参数（3）减速机：立式摆线减速机、涡轮蜗杆减速机（4）轴封：填料
27、密封 ( 0.2MPa )，单端面机械密封（0.4Mpa），双端面机械密封 （0.6MPa 1.0MPa)（5）耐腐蚀性：对于各种浓度的无机酸、有机酸、有机溶剂及弱碱等介质均有极强的抗腐性。但对于强碱、氢氟酸及含氟离子介质以及温度大于180，浓度大于30%的磷酸等不适用。（6）耐冲击性：耐机械冲击指标为220-10-3J，使用时避免硬物冲击。（7）绝缘性：瓷面经过20KV高电压试验的严格检验。（8）耐温性：耐温急变，冷冲击110，热冲击120。型号规格K-500k-1000公称容积（L）5001000计算容积（L）5881250换热面积（m2）2.644.54主要尺寸mm11541154传动装
28、置型号BLD-2BLD-3搅拌转速r/min锚63/85框式63/85搪玻璃管口100100夹套管进（出）口3-323-32参考重量kg121319094.2 三足式离心机SS800型离心机三足式上部人工卸料间歇操作的离心机，SS800型离心机具有结构简单，性能可靠，操作维修方便，过滤时间可随意掌握，滤渣能充分洗涤，固相颗不易破坏等优点。而且能适用于纤维物质纺织品印染洗涤后的脱水，其广泛用于化工、制药、食品、印染、纺织、环保等行业。 SS800型离心机分为有基础跟无基础之分，按材质分为不锈钢：304不锈钢、316不锈钢、321不锈钢离心机、钛材离心机、衬塑离心机、衬四氟离心机。 SS800型离
29、心机技术参数：转鼓直径为800MM，转鼓容积为100L，装料限量为135KG，转鼓转速为1500转，分离因素为1006，电机功率为7.5，机器重量为1500KG。4.3列管式换热器（1）设备结构及工作原理列管式换热器是以封闭在壳体中管束的壁面作为传热面的间壁式换热器。这种换热器结构较简单，操作可靠，可用各种结构材料（主要是金属材料）制造，能在高温、高压下使用，是目前应用最广的类型。由壳体、传热管束、管板、折流板（挡板）和管箱等部件组成。壳体多为圆筒形，内部装有管束，管束两端固定在管板上。进行换热的冷热两种流体，一种在管内流动，称为管程流体；另一种在管外流动，称为壳程流体。为提高管外流体的传热分系数，通常在壳体内安装若干挡板。挡板可提高壳程流体速度，迫使流体按规定路程多次横向通过管束，增强流体湍流程度。换热管在管板上可按等边三角形或正方形排列。等边三角形排列较紧凑，管外流体湍动程度高，传热分系数大；正方形排列则管外清洗方便，适用于易结垢的
