1、抗结核治疗中的药物性肝损害青海省第四人民医院戴景涛,药物性肝损害定义 由于药物或其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应对肝脏造成损害，即为药物性肝损害。,引起肝损害的临床常用药物有抗生素和抗菌药物、解热镇痛和抗痛风药、抗癌药和免疫抑制剂、神经精神药物、循环和消化系统药物、中草药及其它药物。其中最常见是抗结核药物。,药物性肝损害的发生机制 药物的固有毒性引起，有剂量依赖性的，在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期 用药者的特异体质导致,与遗传素质密切相关，再次给药后立即复发；多伴随发热、皮疹和血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现。,药物性肝损害诊断标准：1、用药14周(或更长
2、时间)出现肝损害的表现;2、初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等;3、周围血象嗜酸粒细胞6%;4、巨噬细胞或淋巴细胞转化试验阳性;5、有肝内瘀胆或肝实质损害的病理和临床征象;6、HBsAg、抗-HBC、抗-HAVIgM、抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV均阴性;7、再次给药又发生肝损害。如有1加上27中的任何2条,即可诊断为药物性肝损害。对原有肝病病情稳定,但应用某些药物后肝损害加重,也考虑与药物有关。,肝损害的严重程度是根据血清转氨酶的最高值，按照 WHO 药物毒性反应分类标准判定：轻度肝毒性反应为 AST 或 ALT增高至正常上限值的 3-5 倍；中度为增高至正常上限值的 5-10 倍；重度为增
3、高至正常上限值的 10 倍以上。,抗结核药物所致肝损害定义为无症状或有食欲不振、恶心、呕吐或腹痛等肝炎症状，血清 AST或 ALT 高于正常上限值的 3 倍。,抗结核药物所致肝损害的危险因素有老年、既往肝病史、治疗前血清转氨酶升高、慢性酒精中毒、营养不良、并用其它药物、某些遗传因素或吸毒等。临床症状主要有乏力、纳差、恶心、呕吐、肝区不适、肝区疼痛、腹胀、皮肤、巩膜黄染、尿黄等。谷丙氨酸转移酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素(T-BIL)、间接胆红素(I-BIL)、直接胆红素(D-BIL)等肝功能指标高于正常,B超示肝脏弥漫性损伤。,异烟肼 异烟肼对肝脏的损伤
4、与患者的个体特异性有关，与用药剂量大小无关。一般在用异烟肼后 1-3月出现症状。利福平作为细胞色素 P450的诱导剂，可以增加异烟肼的毒性代谢产物而加重异烟肼的肝损害。,利福平 利福平在肝细胞内干扰胆红质和葡萄糖醛酸的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血清胆红素水平及转氨酶水平升高，引起肝损害要为肝细胞型和胆汁潴留的混合型肝炎改变。利福平还可引起多种类型的超敏反应导致肝损害。,吡嗪酰胺 经研究发现吡嗪酰胺所致肝损害随用药剂量增加而加重，主要为肝细胞毒型损伤。多在用药后 3个月内出现肝损害，症状的轻重因用药剂量、给药方法及个体敏感性不同而相差悬殊。每日用药肝毒性大于每周 2-3次间歇用药者。,对
5、氨基水杨酸 对氨基水杨酸所致肝损害多认为过敏反应所致。主要表现为胆汁淤积伴肝实质细胞损害。一般用药数天至数月后出现肝损害，半数病人在 15-35天之间发生。中毒症状轻重与对氨基水杨酸剂量不成比例。,乙硫异烟胺和丙硫异烟胺 乙硫异烟胺和丙硫异烟胺均系异烟肼衍生物，两者引起肝损害的机理尚不清楚，过敏反应可能性大。临床上发现伴有糖尿病的结核病人接受乙硫异烟胺或丙硫异烟胺治疗时肝损害发生率高，其原因不清楚。,喹诺酮类药物 可见有巩膜和皮肤黄染，偶见有肝炎、胆汁滞留或肝衰竭，血清转氨酶和碱性磷酸酶升高,停药后可逆转。已证明肝毒性与母环N1的二氟苯基有关。,乙胺丁醇 除对视神经损伤外，个别病人也可引起肝损
6、害，其发生率约为 0.1%。主要见于老年、酗酒及有慢性肝功能不全者。,临床常用保肝药物,一、维生素及辅酶类 促进能量代谢，保持代谢所需各种酶的正常活性，主要包括各种水溶性维生素，如维生素C、复合维生素B以及辅酶A等。,二、必需磷脂类 细胞膜的重要组分，促进肝细胞膜再生 明显改善营养物质和电解质的跨膜程，增加磷脂依赖性酶类的活性。与肝细胞膜或细胞器膜相结合，能为患病肝脏提供大量的能量。常用药物:多烯磷脂酰胆碱(易善复),三、解毒保肝药物 补充肝内谷胱甘肽,保护肝细胞,利于药物生物转化。抑制氧自由基和过氧化脂质形成,阻止肝细胞损伤 减少过敏介质形成,促进胆红素代谢 稳定肝细胞膜和线粒体膜 常用药物
7、:谷胱甘肽（泰特、阿拓莫兰）葡醛内酯（甘荣康）硫普罗宁（凯西来）水飞蓟素(西利宾胺)硫酸锌,四、抗炎保肝药物 肾上腺皮质激素样作用；促进胆色素代谢，有退黄和解毒作用；抑制肥大细胞释放组织胺，有抗过敏作用 抑制自由基和过氧化脂的产生和形成，对肝细胞有保护作用，阻止胶联形成和减少胶原纤维沉积，有抗纤维化作用；调节钙离子通道，保护溶酶体膜及线粒体，减轻肝细胞的损伤坏死；常用药物:甘草酸单铵(甘利欣 强力宁 甘多新),五、利胆保肝药物 常用药物：腺苷蛋氨酸（思美泰）熊去氧 胆酸,六、降酶药物 合成五味子丙素时的中间体，对细胞色素P450 酶活性有明显诱导作用，从而加强对四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。
8、降低ALT作用肯定而对AST作用不明显，有学者认为降酶为中和血清中ALT，无保肝作用。常用药物：联苯双脂 五酯,七、中草药物 茵栀黄 黄芪注射液 丹参注射液等:调节体液免疫和促进细胞免疫趋于正常,从而消除变态反应性肝损害。还具有清除体内氧自由基的作用,使氧自由基的清除酶超氧化物歧化酶活力提高,过氧化脂质含量降低,从而减轻氧自由基对肝细胞的损伤。丹柴保肝汤等。,药物性肝损害的治疗 病因治疗:去除引起肝损害的病因,停止一切可导致肝损害的药物。加速肝细胞的解毒,促进肝细胞恢复和再生,促进黄疸消退。对症处理卧床休息,给予高蛋白、高糖、低脂肪饮食,补足液体量、热量、必要的电解质及维生素(特别是B族)。其
9、他处理 如因变态反应致病,且病情较重者,可短期给予肾上腺皮质激素治疗，如有出血倾向和肾功能衰竭及肝性脑病时予以相应处理。,药物性肝损害的治疗关键是确诊后立即停用相关药物,保肝药应尽量简单化,避免再度加重肝脏负担。选择有效药物，胆汁淤积时加用利胆药,重症患者可用促肝细胞生长素、白蛋白、血浆,但如出现爆发性肝衰竭或临床症状明显恶化时,可考虑肝移植。,抗结核药物性肝损害的监测、停药及恢复用药,美国：所有病人每月进行临床检查，危险因素暴露病人行血象及生化学检查，但未指定检查的频度。西班牙：所有病人定期行临床检查，至少在开始治疗 15-30 天及第 2 月末、4 月末进行实验室检查，具有特殊危险因素的病
10、人增加复查的次数。英国：对危险因素暴露病人在开始治疗的 2 周每周进行临床及实验室检查，在开始治疗的前 2 月每 2 周进行检查。法国：所有接受 HRZ 治疗的病人在开始治疗的前 2 个月期间每周复查转氨酶。,建议 治疗前肝功能正常、无肝损害的危险因素：每月监测肝功。治疗前轻度肝功能异常或有肝损害的危险因素：半月复查肝功。治疗中肝功能异常但不到停药标准：开始 二 周每周查一次肝功能，以后每 二周查一次肝功，直到肝功能恢复正常。治疗中肝功能异常，达到停药标准：3-5天监测肝功，如有必要，可每天复查肝功。,停药及恢复用药,单项转氨酶升高上限的3倍,可以不停药;转氨酶升高伴有症状和黄疸者,应该立即停
11、药;肝功能异常伴有发热、皮疹、关节炎等变态反应者,应立即停药;无黄疸者,仅有肝功能异常,转氨酶升高为上限的3倍、碱性磷酸酶为正常的1.25倍或总胆红素为正常的1.5倍以上,应该在1周内复查肝功能,如果仍然超过上值,应该停药;转氨酶升高为正常上限的5倍,碱性磷酸酶为正常的1.5倍或总胆红素为正常的2倍时,不管临床是否有无黄疸,必须立即停药.,肝功恢复正常后，HRZ可恢复使用，但要从小剂量开始使用，先用 INH，再用 RFP，最后加PZA。每天要监测临床情况及注意复查肝功能。为了防止产生耐药性，在恢复使用HRZ过程中，应加用其他两种抗结核药。,注意的问题：药物造成肝损害,无需严格区分肝损害发生的机制,其对治疗无任何帮助。尽可能选用同类药物中毒性和副反应较少或较轻的药物,用药过程中应每15天或 1月复查血像和肝功等;对有肝肾疾病、营养不良、药物过敏或过敏性体质患者,在药物的使用和剂量上应慎重考虑;对有药物性肝损害病史的患者,应避免再度给予相同或化学结构类似的药物;,中草药物所致的肝损害应引起足够的重视。每个患者在药物物治疗期间,特别是用新药时,注意监视各种毒副反应,一旦出现肝功能异常或黄疸应立即停药。INH、RFP与乙酰氨基酚(扑热息痛)合用是引起肝损害加重的潜在原因 在抗痨治疗同时,使用麻醉药或镇静药物,也会增加肝脏负担。注意抗生素引起的肝损害。,谢 谢！,
