1、美国肝病学会成人肝硬化腹水处理2009年美国肝病研究学会成人肝硬化腹水处理指南（全文） 丁香园深秋译自: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Practice Guidelines；Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis: An Update Hepatology, 2009 , 49（6）；20872107前言本指南由美国肝病研究学会（(AASLD）批准并代表了学会的观点，这些建议提供了一个有数据依据的方法。这些建议基于以下几点（
2、1）对全世界近期发表的此主题文献进行正式的回顾和分析（Medline检索）；（2）美国大学评估卫生操作和设计实践指南的医师手册1；（3）政策指南，包括AASLD对于发展和运用实践指南的政策以及美国胃肠病协会关于指南的政策声明2；和（4）作者20余年治疗肝硬化腹水患者的经验。这些建议的目的是给医师提供诊断，治疗和预防方面的首选方法。与标准的治疗原则相比，这些建议应根据每例患者具体情况灵活运用，具体的这些建议来自于相关发表资料。为了对这些建议的支持依据进行评级，美国肝病研究学会实践指南委员会给每项建议都提供了证据的评级（反映了利益与风险）和水平（评价其强度或可信度）（表1，选自美国心脏病学会和美国
3、心脏学会实践指南3）4。 这些指南用于指导有临床症状的成人腹水患者的治疗。虽然一般治疗方法可适用于儿童，但儿科的各项基本指标都比成人要小很多并且在成人与儿童之间可能有不能预料的差异。对于影像学检测出腹水而没有临床表现的患者也不适用，因为目前为止还没有相关资料发表。在Medline上检索1966到2007年之间的文献，搜索主题包括腹水，肝肾综合症，饮食治疗，药物治疗，放射治疗，外科手术和治疗。检索仅包括英文出版文献及人类资料。同时也手工检索相关作者档案以及近期摘要。共检索到2115篇文献（其中153篇是2002年为撰写前一篇有关腹水指南进行同样检索后发表的文献）序言根据2006年人口统计报告，2
4、004年统计数据显示在美国，肝硬化是导致死亡的第十二大病因5。腹水是肝硬化三大并发症中最常见的一种；另外两种并发症是肝性脑病和静脉曲张破裂出血6。约有50的代偿期肝硬化（未出现以上并发症）患者10年内会发生腹水6。腹水是导致患者住院最常见的肝硬化并发症7，腹水和肝肾综合症的病理生理在其它地方已经被回顾8，在慢性肝脏疾病自然病程中，肝硬化进展到液体潴留是一个重要标志：大约15的腹水患者在1年中死亡并且44%在5年中死亡9。多数出现腹水的患者建议进行肝移植。评估与诊断病史美国多数腹水患者（大约85%）有肝硬化（表2）10，有大约15的腹水患者，是由于非肝源性原因引起的体液潴留，对腹水患者的成功治疗
5、取决于准确的腹水病因的诊断；例如利尿剂治疗对腹膜恶性肿瘤没有效果。腹水患者应该询问引起肝脏疾病的危险因素，对于那些没有明显肝硬化病因的患者应询问平均体重。非酒精性脂肪性肝炎被认为是多数患者的病因11。既往肿瘤病史，心衰病史，肾脏疾病和结核病史也很重要，噬血细胞综合征可被误认为是肝硬化腹水12，在淋巴瘤或者白血病的时候，这些患者有发热，黄疸和肝脾肿大12。体格检查出现全腹膨胀则应叩诊两侧胁部，如果胁部浊音较正常有所增加（如在患者仰卧位时腹部后侧面叩诊音扣出气液平面高于正常情况），则应进行移动性浊音的检查。出现移动性浊音检查腹水的敏感性是83%，特异性为56% 13，检查出移动性浊音时大约已有15
6、00ml的腹水13，如果没有移动性浊音，则患者有腹水的可能性小于1013，液波震颤和凹坑体征诊断价值低于移动性浊音13，酒精中毒性心肌病引起的腹水症状与酒精性肝硬化症状相似，前者会出现颈静脉扩张而后者不会出现，检查脑钠肽或前脑钠肽（probrain natriuretic peptide）的血浓度有助于鉴别心源性与肝源性腹水14，中位前脑钠肽浓度前者为6100pg/mL，后者仅为166pg/mL14.巨大囊肿或假性囊肿是可被误认为腹水的极少见原因，腹腔穿刺抽取的液体有其特异性，影像学可提供正确的诊断15. 对于肥胖病人进行腹水的体格检查有一定的困难。如存在腹水，应行腹部超声以确诊。在患者就医前
7、腹水通常存在时间不长，相反，肥胖则有几个月或数年的缓慢腹部增大。通过病史及体格检查疑诊的新发腹水常可以通过腹腔穿刺术和/或腹部超声确诊。腹水的病因要基于病史，体格检查和腹水分析的结果来诊断，一般来说，很少需要进行其他的检查。但是，通常进行肝脏超声以筛查肝细胞癌，门静脉血栓和肝静脉血栓形成。腹腔穿刺术腹腔穿刺术以及腹水分析可能是诊断腹水病因最快最有效的方法16，17，可以很容易的鉴别门静脉高压引起的腹水和其他原因引起的腹水10，此外，鉴于入院时常有较高的腹水感染发生率，进行入院检查可能会检测出意外的感染18。当用套针进行腹腔穿刺时，虽然既往发表的系列文献报道穿刺并发症有相对较高的发病率和死亡率，
8、但近期关于穿刺并发症的研究证实无穿刺相关的死亡或感染19，尽管71的患者有凝血酶原时间异常，但只有1的患者报道出现并发症（腹壁血肿）19，虽然有更严重的并发症（腹腔积血或者穿刺针刺入肠道）发生20，这却是极其罕见（2.5时使用24。预防性输血的风险与成本超过了其益处。对于凝血功能障碍，只有当临床出现明显的纤溶或弥散性血管内凝血时才不能进行腹腔穿刺术，优球蛋白血块溶解时间（euglobulin clot lysis time）缩短（120分钟）可证实有纤溶25，然而，该检验并不常规使用。6-氨基己酸通常被用于治疗纤溶，治疗后溶解时间恢复正常后可行腹腔穿刺26，需腹腔穿刺的患者出血发生不到1/10
9、00, 没有资料支持超过凝血参数界限值就不能进行腹腔穿刺19，在一项涉及1100例大量腹水的腹腔穿刺术，无出血并发症发生，尽管（1）无预防性输血，（2）血小板计数低于19,000个/mm3(19 x106/L)(54% 1.5和26.5% 2.0）22.在过去，常常将腹部正中线耻骨与肚脐中间定为穿刺点，现在，由于腹腔穿刺引流大量液体以及腹中部脂肪厚度增加，左下腹成为腹腔穿刺部位（表1），在左下腹部中线至髂前上棘连线上2指宽（3cm）与距髂前上棘2指宽，已经显示较中部脂肪少及腹水较多是治疗性腹腔穿刺好的首选部位27，在盲肠有扩张（由于果糖）或阑尾切除术后瘢痕时右下腹是次选的穿刺部位，应避开腹壁下
10、动脉，这些血管走行在耻骨与髂前上棘之间的中线然后在腹直肌中向上行走，腹壁可见的侧支循环亦应该避开，腹腔镜检查发现侧支循环可出现在中线并且在腹腔穿刺时有导致血管破裂的风险28.如果由于肥胖，腹水较难定位，可以适用腹部超声进行腹水定位并识别脾脏与其他器官以避开它们，腹腔穿刺的禁忌证较少，但应该在接受培训后才能进行该操作推荐意见1.住院或门诊有临床新出现明显腹水患者需要进行腹腔穿刺术获取腹水 (Class I, Level C)2.因为出血非常少见，所以不推荐在腹腔穿刺术之前常规预防性应用新鲜冰冻血浆或血小板(Class III, Level C)腹水分析在绝大多数标本中有些检查在大量检验项目中应优
11、先检查（表3），如果怀疑是单纯的肝硬化腹水，只需对首次样本进行筛选检查（如细胞计数和细胞分类，白蛋白和总蛋白），如果这些检查的结果出人意料的发现异常，可以对另一个腹水样本进行进一步的检测，此外，许多实验室将部分腹水保存几天，这些腹水在妥善处理后可以进行检测，但是，因为大多数样本都是来自单纯肝硬化腹水，所以大部分病人不需要进行进一步检测。如果怀疑有腹水感染（发热，腹部疼痛，不明原因的肝性脑病，酸中毒，氮质血症，低血压或体温过低），应该用血培养瓶在病床旁进行腹水细菌培养。使用尿液试纸检测腹水液中的中性粒细胞只需要90秒到 2分钟29，30，然而，最大的尿液试纸研究（2123例腹腔穿刺）证实敏感性仅
12、有45% 31，相对于尿液试纸尚需要发展腹水特异性试纸。在一个研究中自动细胞计数显示是精确的，如能够得到进一步确认，自动细胞计数快速得到的结果将可以取代人工细胞计数31。根据临床评估在首次标本另检测如总蛋白，乳酸脱氢酶（LDH）和葡萄糖以协助鉴别自发性细菌性腹膜炎和继发性细菌性腹膜炎33，腹水癌胚抗原5ng/ml,或碱性磷酸酶240U/L可确诊为消化道穿孔形成腹水 34。前瞻性研究证实血清腹水白蛋白梯度（SAAG）在腹水分类上优于基于渗出液/漏出液概念的总蛋白以及修改后的胸水渗出液/漏出液标准 11，35，计算SAAG包括测量在同一天获取的血清与腹水白蛋白浓度并用血清白蛋白浓度减去腹水白蛋白浓
13、度，如SAAG 1.1g/dL(11g/L)，患者有门静脉高压，其准确性达97% 11，患有门静脉高压同时有引起腹水的其他病因SAAG同样 1.1g/dL。 在门诊接受系列治疗性腹腔穿刺的患者可能只需检测细胞计数和细胞分类 36，37（作者在2年的临床穿刺中已穿刺近400例，其中仅检测出8例自发性细菌性腹膜炎未发表的观察结果），在进行系列大量腹水穿刺的无症状患者不必行细菌培养。价格最高的检测是细胞学涂片以及分枝杆菌的培养；仅在考虑到有较高的可能性时才做以上的检测。仅在腹膜癌时腹水细胞学检查结果阳性 38。如果送检三个样本并均快速处理此时细胞学检查腹膜癌的敏感性为96.7；第一个样本82.8呈阳
14、性， 2个样本中至少有 1个阳性达93.338. 这个研究中，50ml新鲜腹水在室温下送往实验室立即进行测定。使用DNA流式细胞仪或磁珠富集法（magnetic enrichment）可以进一步改善细胞学敏感性 39，40.患有腹膜癌的患者通常都会有乳腺癌，结肠癌，胃癌或者胰腺原发性肿瘤，分枝杆菌涂片的敏感性几乎是0，分枝杆菌的腹水培养的敏感性大约50 41，仅在患者有高危结核性腹膜炎感染时（如近期来自于疫区的移民或者有获得性免疫缺陷综合征者）42在首次腹水样本检测时需进行分枝杆菌培养，腹腔镜下活检及结核分枝杆菌培养是最快速准确诊断结核性腹膜炎的方法。多篇前瞻性资料显示当中性粒细胞（PMN）计
15、数2 5 0 个/ m m 3 (0.25 x 109/L) 的腹水通过老式方法培养仅有大约50%病例有细菌生长，如用注射器或试管装取腹水至实验室；而抗生素治疗前用血培养瓶进行床边腹水培养则有80病例有细菌生长 43，44。鉴别诊断尽管大多数腹水都是因为肝硬化引起的，还有15是由于肝外疾病引起的，包括癌症，心脏衰竭，结核或肾病综合症（表3） 10。大约5的腹水患者有2个或者2个以上的致病因素，例如“混合性腹水”10，通常，这类患者有肝硬化再加上另一个可引起腹水的病因；如腹膜癌或者腹膜结核。许多患者腹水不可思议的甚至发现有2个或3个至病因素（如心脏衰竭，糖尿病性肾脏病变，以及非酒精性脂肪性肝炎导
16、致的肝硬化），在这种情况下，可能单个的病因不会严重到形成过多腹水，但所有这些患病因素综合作用则会导致钠水潴留。必需提到的是癌抗原125 (CA125)，所有的患者包括任何原因引起的男性胸腹水有升高的CA125，当胸腹水被控制后CA125又有显著的下降 45，46，当间皮细胞在腹水的压力下该实验数值升高，非常没有特异性；当该检验结果异常，女性患者亦不需要转诊妇科手术即使卵巢在十余年前被切除者；在腹腔镜下肝硬化是经常发现的腹水形成的原因（因为其为最常见的病因）而不是卵巢癌，而且患者可以术后死亡，腹水患者并不需要检测CA125。推荐意见3.初步的腹水实验室检查应包括腹水细胞计数和分类、 腹水总蛋白和
17、血清腹水白蛋白梯度（血清腹水白蛋白梯度=血清白蛋白( g / L )一 腹水白蛋白( g / L ) ）(Class I, Level B)4.如果怀疑腹水感染，则于抗生素使用前应在床旁用血培养瓶进行腹水培养 (Class I, LevelB)。5.为排外可能存在的疾病，可进行其他检查（表3）(Class IIa, Level C)6.由于检测血清CA125无助于腹水的鉴别诊断，故不推荐用于任何类型的腹水患者 (Class III, Level B)腹水的治疗对腹水患者进行适当的治疗依赖于腹水潴留的病因，SAAG是诊断以及选择治疗方法的辅助手段，SAAG较低(100 mmol/L时有价值但位于
18、两者之间则无帮助，24小时尿钠排泄较随机尿更有价值，然而，全天尿量的收集是麻烦的，提供患者容器口头或书面用法说明，以及如何转送实验室以保证能够完整收集标本。通过测量尿肌酐可评估完整收集的24小时尿量，男性肝硬化患者尿肌酐排泄15mg/kg/d，女性肝硬化患者尿肌酐排泄10mg/kg/d，尿肌酐少表明尿量收集不完整。无腹泻的非发热肝硬化患者总的非尿钠排泄78mmol/d的患者只需单独饮食限钠（如无利尿剂），然而，如果允许的话，多数患者宁愿服用利尿剂并且有更多点的钠的摄入而不是不用药且更严格的钠的限制。一个随机“点”的尿钠浓度大于尿钾浓度是与24h尿钠排泄78mmol/d相一致的，其准确性大约为9
19、0% 51，尿钠/尿钾的比值可以取代繁琐的24h尿收集。治疗绝大多数肝硬化腹水限水是不必要的，在肝硬化腹水患者常见慢些低钠血症，其很少发病除非在手术室肝移植过程中快速的纠正它 52.一项涉及997例肝硬化腹水的研究证实仅1.2%的患者血钠120mmol/L，仅5.7%的患者血钠125mmol/L 53。尝试使用高渗盐水快速的纠正低钠血症较低钠血症本身导致更多的并发症 54，初步研究建议排水利尿药物（aquaretic drugs）可纠正低钠血症，在肝硬化患者静脉注射排水利尿药物血管加压素V1aV2双重受体拮抗剂考尼伐坦（conivaptan）被研究并批准用于治疗“住院的正常容量性低钠血症（eu
20、volemic hyponatremia）和高容量性低钠血症（hypervolemic hyponatremia）” 55.在使用这种药物治疗肝硬化时生产商告知应谨慎；口服药物托伐普坦（tolvaptan）可增加治疗前130mmol/L血钠患者的水平 56，然而，是否这些药物能有效而没有副作用的用于更需要纠正的低钠血症（血钠120mmol/L）的一组肝硬化患者尚不清楚。成本效益亦需调查；遗憾地是许多理论上允许治疗腹水的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂，显示加重低血压而无临床使用价值，肝硬化腹水重度的低钠血症应限水，然而，没有资料支持开始限水的明确的界点，血钠120-125mmol/L是合理的界限
21、，肝硬化低钠血症除非血钠110mmol/L或血钠快速的下降通常是无症状的。尽管传统上推荐卧床休息（基于来自心衰的推断），但这是不现实的并且无对照资料支持这一做法，肝硬化腹水患者直立姿势会加剧血浆肾素的升高，理论上讲可增加钠储留，但在提倡卧床休息之前尚需将这种理论概念转化为临床有价值的结果。通常利尿剂治疗为上午一次口服安体舒通与速尿，起始剂量为安体舒通100mg和速尿40mg 16，17，以前推荐安体舒通单独治疗，但高钾血症和该药的半衰期长使的仅在很少量的腹水情况下作为单药使用 57，单独使用速尿在一项随机对照资料中显示较安体舒通疗效差 58，在肝硬化患者中口服速尿生物利用度较好，静脉速尿伴有肾
22、小球滤过率的急性下降亦支持口服途径治疗 59，60。一项随机资料声称证实应该单独使用安体舒通，仅在难治的患者加用速尿 61，在单独安体舒通组利尿较缓慢并且较少需要剂量调整，这样对门诊患者有益 61. 然而，另一项随机资料表明初始联合治疗缩短中度腹水的动员时间 62，最终多数患者需要联合治疗，起始联合治疗的最大的研究曾经实施（包括3860例肝硬化腹水患者） 63，起始联合治疗在快速钠排泄和维持血钾正常上是首选的治疗方法，替代的方法是安体舒通单独治疗，特别是在门诊。如体重下降和尿钠排泄不充分，两种口服利尿剂每3-5天同步增加（100mg:40mg）。一般而言，这种比例能够维持血钾正常，通常最大剂量
23、安体舒通400 mg/d, 速尿160 mg/d 16，17，低血钾患者可暂时性停用速尿，这在酒精性肝炎是非常常见。器质性肾脏疾病患者（如糖尿病肾病或免疫球蛋白A肾病或行肝移植患者）因为高钾血症允许较常用量少的安体舒通，单一上午服用最大耐受量。男性乳房发育症患者阿米洛利(10-40mg/d)能够替代安体舒通，然而，在一项随机对照资料显示阿米洛利非常昂贵并且疗效次于安体舒通活性代谢物 64，氨苯喋啶，美托拉宗和氢氯噻嗪亦用于腹水的治疗 65-67，当在安体舒通与速尿联合使用的基础上加用氢氯噻嗪亦可快速导致低钠血症 67.，新一代选择性醛固酮拮抗剂依普利酮(eplerenone)已经在心衰中使用
24、68，但还没有在肝硬化腹水中使用的报道。在新型袢利尿剂的费用合乎情理之前必需先证实其优于现在的药物。虽然肝硬化腹水患者静脉注射80mg 速尿能够引起肾灌注的急性下降及随后的氮质血症，在一项研究中一样的剂量亦显示区分利尿剂抵抗（8h内尿钠50mmol）69.另一项研究证实了上述观察70.静脉速尿“实验”可以快速的检查出利尿剂抵抗的患者以便它们更快捷的接受二线治疗69.然而，静脉速尿可引起氮质血症（见下），其重复使用应该减到最少直到其安全性及有效性被随机资料证实。一项最大的，多中心，随机对照资料在腹水患者中饮食限钠并且联合使用安体舒通和速尿，显示超过90%的患者有效的减少腹水至可接受的水平 63.
25、一项非双盲随机对照资料在新发腹水患者证实每周25g白蛋白输注持续1年随后每2周输注较单独利尿剂有助于改善生存率 71.然而，在提倡这一极其昂贵的治疗之前在美国需进一步分析成本效益比。最初可尝试门诊治疗，然而，一些肝硬化腹水患者也有胃肠道出血，肝性脑病，细菌感染，和/或肝癌，并且许多需要住院明确诊断及治疗其肝脏疾病与处理其腹水潴留，经常需要集中教育以使患者理解饮食和利尿剂是非常有效并值得努力的。重度水肿患者减轻体重没有限制，一但水肿解决，每天最大不超过0.5kg可能是合理的 72.未控制或复发的肝性脑病，尽管限水血钠仍2.0mg/dL(180umol/L)应该终止利尿剂，评估现状，并考虑二线治疗
26、方案。在过去，腹水患者常常因为诊断和治疗的不确定以及医源性问题延长了住院时间，尽管腹部无临床可查的腹水是合理的最终目标，但这并不是出院的先决条件，以腹水为主要问题的稳定的患者在查明他们对治疗药物的应答后可以获准离开到门诊部，然而，为了患者早期出院，他们应该及时的至门诊就诊，理想地是在出院1周内。张力性腹水的治疗首次大量腹水液的抽放即可改善张力性腹水，一项前瞻性研究证实利尿剂抵抗的张力性腹水患者在单次放腹水5 L是安全的 ，在腹腔穿刺术后可不必输注胶体73.。随静脉白蛋白（8g/L腹水）使用大量放腹水是安全的74，然而，大量放腹水无关于改善腹水形成的根本原因，如钠潴留。大量放腹水可以预见的减少腹
27、水较利尿剂（数天至数周）更为迅速（数分钟）75，单次大量放腹水随后饮食及利尿剂治疗是张力性腹水患者恰当的治疗 73，75。在利尿剂敏感的患者，通过利尿剂可减少腹水故连续腹腔穿刺放腹水似乎并不恰当。为了防止再发腹水，钠盐摄入量应该减少并且使用利尿剂增加尿钠排泄。每个病人都应选择最佳的利尿剂剂量，每35天逐步增加利尿剂的剂量直到尿钠排泄和体重减少达到预期标准，这需要一定的时间。而静脉速尿“试验”则可以缩短这个时间；然而，该试验应该遵循随机试验的原则69. 尽管有对照资料已经证实对于肝硬化张力性腹水腹腔穿刺大量放液较利尿剂治疗是较快的治疗方法，但并不应该将其作为所有腹水患者的一线治疗方法75.在门诊
28、中，应检测体重、体位性症状以及血电解质，尿素，肌酐。如果体重减少量不够，则应检测随机尿钠/钾或者24小时尿钠。对于体重未减少而且尿钠/钾比值1或者24小时尿钠78mmol/d的患者是由于每天饮食钠超过88mmol/d应建议更严格的限钠饮食。这些患者不应轻易判断为对利尿剂耐药，不应该选择二线的治疗方法除非确认他们确实按要求进行了饮食控制。对于体重不降低而每天尿钠排泄78mmol/d的患者应该增加利尿剂的剂量。随访的频率应该根据治疗效果和病情是否稳定而决定，一些病人需要每24周检查一次直到治疗有效果并且没有出现恶化。此后，每几个月复诊一次比较合适。对严重的门诊患者的治疗，尤其是限制饮食的辅导教育可能会避免以后入院治疗。作为肝硬化的一种并发症，腹水的发生常意味着预后较差9. 这些患者应该考虑进行肝移植。推荐意见7.如果腹水患者的肝损害与酒精因素有关，应戒酒 (Class I, Level B)8.肝硬化腹水患者的一线治疗包括限制钠的摄人( 8 8 m m o l / d 或2 0 0 0 m g / d )和利尿 (口服螺内酯和/或呋塞米) (Class IIa, Level A)9.除非血钠低于120-125 mmol/L，限水并不是必须的 (Class III, LevelC)10.对张力性腹水患者， 可先进行治疗性腹腔穿刺
