1、药物化学教研室,叶连宝E-mail,重点药物,地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷他佐辛溴新斯的明 氯贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利多卡因普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多夫定利巴韦林 青蒿素甲磺丁脲 格列苯脲雌二醇 丙酸睾酮 氢化可的松维生素A 维生素C,第 八 章 抗
2、 生 素Antibiotics,抗生素是微生物的代谢产物或合成类似物，在体外能抑制生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。抗生素用途：治疗大多数感染性疾病、用于肿瘤的治疗、免疫抑制和刺激植物生长。抗生素的来源：生物合成(发酵)、化学全合成或半合成。,抗生素的来源,生物合成(发酵)化学全合成半合成方法,-内酰胺抗生素 四环素类 氨基糖苷抗生素 大环内酯类 氯霉素类抗生素,抗生素的分类：(化学结构特征),作用机理,抑制细菌细胞壁的合成：抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。(-内酰胺抗生素)与细胞膜相互作用：影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。(多粘菌素和短杆菌素)干扰
3、蛋白质的合成：使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素)抑制核酸的转录和复制(喹诺酮类),耐药机制,使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶点发生改变细胞特性的改变细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞,耐药性又称抗药性,一般是指病原体与药物多次接触后,对药物的敏感性下降甚至消失,致使药物对该病原体的疗效降低或无效。微生物.改变膜的通透性而阻滞药物进入、改变靶结构或改变原有代谢过程都是病原体产生耐药性的机制耐药性的药物较多，除了常用的抗生素类外，还可见于抗微生物、抗寄生虫、抗肿瘤 耐受性(Tolerance)指药物连续多次应用于人体,其效应逐渐减弱,必须不断地增加用量
4、才能达到原来的效应。耐受性是药物治疗中的一种常见现象,其发生的机理可因药物性质的不同而异。快速耐受性和交叉耐受性易产生耐受性的药物较少，常用的有：硝酸甘油、麻黄碱、巴比妥类、地西泮、氯丙嗪、吗啡、肼屈嗪等。耐受性是机体对药物的反应，耐药性是病原体对药物的反应。,1.-内酰胺抗生素-Lactam Antibiotics,分子中含的由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团,概 述,主要指青霉素类和头孢菌素类。1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G开始应用于临床。由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药
5、性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。,1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素用于临床。头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后出现第二代、第三代和第四代。具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到了大量的应用。头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的40%。,分类,青霉素类头孢菌素类非典型的-内酰胺抗生素类：碳青霉烯，青霉烯，氧青霉烷和单环的-内酰胺,结构类型和发展,1、青霉素类2、头孢菌素类3、单环的-内酰胺4、碳
6、青霉烯5、-内酰胺酶抑制剂,结构特征,都具有一个四元的-内酰胺环-内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二杂原子稠合(单环除外)与氮相邻的碳原子连有一个羧基-内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基(具有单环结构的诺卡菌素除外),立体结构,稠合环不共平面环上取代基的立体化学标位用和符号,手性碳:青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R头孢菌素类的绝对构型：6R、7R,1.青霉素类,分为：天然青霉素从天然发酵中得到半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶,1.天然青霉素从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。苄青霉素(青霉素
7、G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗生素，生物发酵得到。,青霉素G,青霉素X,青霉素V,青霉素N,青霉素K,青霉素F,双氢青霉素,1.青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐又名：苄青霉素、青霉素G第一个用于临床的天然的抗生素，不能口服，用其钠盐，增强水溶性，临床通常粉针,结构特征,由-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力比较大-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易
8、受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，进攻来源于细菌，产生药效，进攻来源于其它，则失效,稳定性,青霉素钠遇酸、碱、酶或氧化剂等迅速失效1、不耐酸：在强酸性或氯化高汞作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，生成青霉醛,在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环进攻，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸进一步分解生成青霉醛和青霉胺,2、不耐酶、碱 在碱性条件下，或在某些酶(如-内酰胺酶)的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸，加热时易失去CO2，生存青霉噻唑酸,3、遇到胺和醇时，生成青霉酰胺和
9、青霉酸酯4、生产和使用过程中，-内酰胺环开裂，发生分子间聚合反应，形成高分子聚合物，失去了抗菌活性，又引起严重的过敏反应。使用前新配制，皮试。,作用机理,抑制细菌细胞壁的合成。-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡细胞壁是细菌细胞所特有的，作用具有较高的选择性。G+的细胞壁粘肽含量比G-高，因此青霉素G对G+的活性比较高，也造成其抗菌谱比较窄的原因。,体内代谢,青霉素G的钠盐，不能口服，因为胃中强的胃酸会导致酰胺侧链水解和-内酰胺环开环而失去活性临床注射给药后，能够迅速吸收，同时也很快以游离酸的形式经肾排出,临床应用及特点
10、,临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。优点：副作用小。缺点:不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。(胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性)某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针)体内作用时间短，每天至少注射两次；肌注疼痛。耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如-内酰胺酶，产生耐药性。,延长作用时间的方法,与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染普鲁卡因青霉素、苄星西林；羧基酯化，延长作用时间醋甲西林。,普鲁
11、卡因青霉素 procaine benzylpenicillin,苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin,使用缺点及不良反应,对酸不稳定，只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄；产生耐药性；对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡；-内酰胺类抗生素之间常发生交叉过敏现象。,产生过敏的原因,-内酰胺类抗生素的过敏源有内源性和外源性两种 外源性过敏源主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质。内源性过敏源可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环的开环自身聚合，生成的高分子聚合物。,交叉过敏反应,1,7位开环，聚合-内酰胺类抗生素都 能形成相同结构的缺原决定簇
12、，因此产生强烈的交叉过敏反应。使用前皮试,青霉素V Penicillin V,在青霉素的发酵液中加入人工合成的前体苯氧乙酸而得到的天然的青霉素可口服侧链引入的电负性的氧原子，,阻止侧链的羰基电子向-内酰胺环转移，增加了对酸的稳定性。抗菌谱，抗菌作用、适应症、不良反应和青霉素G相同,半合成青霉素,自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素的衍生物以6-APA为原料，对青霉素改造，取得了重大进展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素广谱的青霉素,其缩合方法通常有三种。酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH 6.57.0）条件下进行；酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；
13、DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。,（1）耐酸,青霉素V,侧链具有吸电子基团,（2）耐酶苯唑西林钠 Oxacillin Sodium,具有较大空间位阻,结构特点,作用特点,是第一个耐酸，耐酶的青霉素可口服、注射用药主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染,奈夫西林Nafcillin,乙氧萘西林耐酸，耐酶,6引入甲氧基,替卡西林,替莫西林：耐酶抗菌谱窄，对G有活性是血浆半衰期最长的青霉素类药物,广谱青霉素,从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；其6位有D-氨基己二酸单酰
14、胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。,在青霉素酰基位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。,阿莫西林 与氨苄西林具有相同的抗菌谱；口服吸收好，血药浓度高。,阿莫西林,氨苄西林,哌拉西林,羧苄西林,构效关系,阿莫西林(Amoxicillin):羟氨苄青霉素,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷,理化性质,1.性状：Amoxicillin是白色或类白色结晶性粉末,味微苦.微溶于水,不溶于乙醇.2.酸碱两性：羧基(酸性)、酚羟基(弱酸性)
15、氨基(碱性),3.稳定性：,水溶液pH6时比较稳定.Amoxicillin易发生聚合反应:侧链中含游离氨基,合成,Penicillin Acylase,体内代谢,Amoxicillin对胃酸稳定,口服吸收良好,半衰期为1.5小时.约有1250%的药量在肝内代谢经肾排出.24小时排出量约为给药量的2060%.,临床应用,对G+菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低,对G-菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强.主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染.使用后易产生耐药性.,氨苄西林(Ampicillin):,氨苄西林对流感杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌等有效.临
16、床用于心内膜炎、脑膜炎、败血症等.,哌拉西林(Piperacillin):,抗绿脓杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌等.作用强,耐酶.用于上述细菌引起的感染.,羧苄西林(Carbenicillin):,需注射给药,毒性较低,体内分布广.临床主要用于绿脓杆菌、大肠杆菌等引起的感染.用其消旋体的钠盐.,青霉素类药物的构效关系,头孢菌素类:,分为：天然头孢菌素 头孢菌素C、头菌素C半合成头孢菌素,分类,天然头孢菌素:头孢菌素C、头菌素C半合成头孢菌素:以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为基本母核,引入适当的侧链,(一).天然头孢菌素,头孢菌素C:对酸较稳定头霉素C:对酶稳定,头孢菌素C(Cephalospori
17、ns C):,对酸较稳定能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌,对革兰氏阴性菌亦有活性.,结构特征,具有一个四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成，“四元骈六元”环的张力比青霉素的环张力小2,3位双键可与N-1的未共用电子对共轭，因此头孢菌素比青霉素稳定C-3位乙酰氧基的存在是一个较好的离去基团,引起头孢菌素失活的原因头孢菌素进入体内后C-3位的乙酰氧基易被体内的酶水解，而代谢失活，形成内酯无游离的羧基存在，而无活性,过敏性,发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。侧链为主的抗原簇,结构改造,7-酰氨基部分：抗菌谱的决定性基团7-氢原子：能影响对-内酰胺酶的稳定性环中的硫原子：抗菌效力有影响 3-
18、位取代基：能影响抗生素效力和药物动力学的性质,第一代,第二代,第三代,第四代,对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。,对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。,对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。,3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。,半合成Cephalosporins衍生物分类,头孢氨苄 Cefalexin,又称为先锋霉素、头孢力新口服给药对革兰氏阳性菌效果好，对革兰氏阴性菌的效果较差，临床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位
19、感染的治疗,头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium,化学名：(6R,7R)-3-(乙酰氧基)甲基-7-(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠,结构特征,7-位的侧链酰胺位是顺式的甲氧肟基、2-氨基噻唑的基团。甲氧肟基对-内酰胺酶的高度稳定作用。2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。耐酶、广谱。,理化性质,稳定性：光照,合成,体内代谢,在肠道中不吸收，注射给药在肝中代谢为活性较低的代谢物，连同一些原型物由尿排出,临床应用,对革兰氏阴性菌活性增强，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用
20、。用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗,头孢乙腈 Cefacetrile,用钠盐，主要用于革兰氏阳性菌注射给药,头孢唑林 Cefazolin,先锋霉素对革兰氏阴性杆菌的作用较强，耐酸和耐酶，作用较长注射给药,头孢拉定 Cefradine,先锋霉素对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效，可口服或注射给药,头孢克洛 Cefaclor,又名头孢氯氨苄主要用于革兰氏阳性菌对胃酸稳定，口服给药,头孢呋辛 Cefuroxime,对革兰氏阴性菌活性较强，对-内酰胺酶稳定注射给药,头孢他啶 Ceftaxi
21、dime,对革兰氏阴性菌的作用突出，对绿脓杆菌作用强，超过其它抗生素,头孢西丁 Cefoxitin,对革兰氏阳性菌的抗菌性能弱，对革兰氏阴性菌作用强。与多数头孢菌素的拮抗作用,构效关系,三.非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,非典型的-内酰胺抗生素类：碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环的-内酰胺抗生素 氨曲南 诺卡霉素-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸钾 舒巴坦,-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机制。-内酰胺酶抑制剂针对细菌对-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。-内酰胺酶抑制剂对-内酰胺
22、酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性,克拉维酸钾,又名：棒酸，第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂氧青霉烷酸的结构抗菌活性微弱，单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。,舒巴坦钠 Sulbqctam Sodium,又称青霉烷砜钠为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂用于治疗对氨苄青霉素耐药菌的感染,舒他西林 氨苄青霉素与舒巴坦以1：1的形式以次甲基形成双酯结构的前体药物口服迅速吸收，水解后，氨苄青霉素与舒巴坦在血清中有较高的浓度,碳青霉烯类抗生素 亚胺培南(Imipenem)Merck公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素。几乎能耐受所有主要类型的-内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性
23、，在体内分布广；临床上用于严重的和难治的G菌、G菌及厌氧菌的感染。,20世纪70年代中期Merck公司研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成抑制剂的过程中，从Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物即沙纳霉素（thienamycin），又称为硫霉素。,沙纳霉素,thienamycin与penicillins类抗生素在结构上的差别在于噻唑环上的硫原子被亚甲基取代，由于亚甲基的夹角比硫原子小，加之C2-C3间存在双键，使二氢吡咯环成一个平面结构，从而使得thienamycin不稳定。另外，3位侧链末端的氨基会进攻-内酰胺环的羰基，导致其开环失活。因此，thie
24、namycin未能在临床使用。thienamycin的6位氢原子处于构型，而penicillins的6位氢为构型。,通过对thienamycin进行结构改造，得到亚胺培南（imipenem），亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。临床上亚胺培南通常和肾肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）合并使用，以增加疗效，减少肾毒性。,亚胺培南,西司他丁,美罗培南（meropenem）是临床上第一个能单独使用的碳青霉烯类抗生素。对肾脱氢肽酶稳定，对革兰阳性菌和阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。美罗培南注射给药的体内分布广，能进入CSF和胆汁。比阿培南（biapenem）是第二
25、个带有4位甲基的碳青霉烯类抗生素，其肾毒性几乎为零，可以单独给药。本品抗菌谱广，抗菌活性强，抑制耐药铜绿假单胞菌的活性比美罗培南强48倍，可用于细菌性脑膜炎的治疗。,美罗培南(meropenem)比阿培南(biapenem),单环的-内酰胺抗生素诺卡霉素,对酸、碱都比较稳定，对各种-内酰胺酶都很稳定抗菌作用差，至今未用于临床,氨曲南,是第一个全合成的单环的-内酰胺抗生素，并用于临床。需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，副反应小。临床用于呼吸道感染。尿路感染。软组织感染。败血症等，疗效良好,2.四环素类抗生素Te
26、tracycline Antibiotics,四环素类广谱抗生素，具有氢化并四苯的结构土霉素、金霉素、四环素主要是5、7位取代基不同,土霉素5-OH，7-H,金霉素5-H，7-Cl,四环素5-H，7-H,四环素 Tetracycline,1.酸碱性：都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，临床上用其盐酸盐,2.稳定性：干燥条件下比较稳定，但遇光易变色。在酸性及碱性条件下不够稳定，易发生水解。酸性条件下：,pH26条件下，C-4二甲胺基很容易发生可逆的差向异构化，生成无效而毒性较大的差向异构体。某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根离子存在，可加速这种异构化反应的进行
27、,土霉素,C-5位羟基与C-4位二甲胺基形成氢键,金霉素,C-7氯原子的空间排斥作用，使位异构化反应比四环素更易发生眼膏或软膏,碱性条件下由于OH-的作用，C-6上的羧基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成具有内酯结构的异构体。,和金属离子的反应形成不溶性的螯合物。,作用机理,与细菌核蛋白体30S亚基结合，干扰细菌蛋白质生物合成与细菌细胞膜上Mg2+形成络合物，抑制蛋白质合成,临床应用,为广谱抗生素用于各种革兰氏阳性和革兰氏阴性引起的感染，对某些立克次体，滤过性病毒和原虫也有作用不良反应耐药现象比较严重，毒副作用比较多与钙离子形成络合物沉积在骨骼和牙齿上，四环
28、素牙,3.氨基糖甙类抗生素,氨基糖甙类抗生素用于临床的有链霉素，新霉素，巴龙霉素，庆大霉素，沙加霉素，核糖霉素和卡那霉素等结构：碱性多元环已醇为甙元与氨基糖缩合而成的甙,临床通常用其硫酸盐或盐酸盐为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，因而口服给药时，很难被吸收，注射给药。绝大多数在体内不代谢失活，经原药形式经肾小球滤过排出，对肾产生毒性。,1.链霉素:Streptomycin,是第一个发现的氨基糖甙类抗生素，临床用其硫酸盐对结核杆菌作用强，临床上用于治疗各种结核病,2.卡那霉素:Kanamycin,有三个组分（A、B、C），临床用A组分主的硫酸盐广谱抗生素，临床主要用于败血病、心内膜炎、呼吸道
29、感染、肠炎、菌痢和尿路感染等,3.阿米卡星:Amikacin,又称丁胺卡那霉素对卡那霉素敏感菌有效，对卡那霉素有耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄菌均有显著作用,4.庆大霉素:Gentamicin,广谱的抗生素尤其对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌有良好的效果临床主要用于绿脓杆菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症，尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等,作用机制,干扰遗传基因的识别而干扰细菌蛋白质的合成,不良反应,肾毒性损害第八对脑神经，引起不可逆耳聋，尤其对儿童神经肌肉阻断作用，对神经肌肉传导阻滞，发生肌肉麻痹，甚至呼吸暂停。可用钙剂或新斯的明等胆碱酯酶抑制剂治疗细菌产生钝化酶，
30、产生耐药性,4.大环内酯类抗生素Macrolide Antibiotics,一类弱碱性的抗生素，因结构中含有一个内酯结构的大环而得名结构：十四元大环 红霉素及其衍生物 十五元大环 阿齐霉素 十六元大环 麦迪霉素白霉素交沙霉素 螺旋霉素,1.红霉素 Erythromycin,1.结构特征14元大环，无双键，偶数碳原子上共有6个甲基，9位上有一个羰基，3、5、6、11、12位上共有5个羟基，3位通过氧原子与克拉定糖相连，5位通过氧原子与去氧氨基糖相连,2.结构不稳定性,多个羟基及9位羰基在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合降解过程,3.红霉素衍生物,红霉素缺点：水溶性小，只能口服，对酸不稳定
31、，口服后生物利用度差，半衰期1 2h生成的脱水环合产物具有胃肠刺激性抗菌谱窄(对G+及部分G-菌有很强的抗菌作用，对大多数肠道G-杆菌无活性),A.成盐或酯类前药增加水溶性和稳定性,与乳糖醛酸成盐得到红霉素乳糖醛酸盐，可注射使用将5位的氨基糖2氧原子上制成各种酯的衍生物，增加稳定性,依托红霉素,红霉素碳酸乙酯,琥乙红霉素无味红霉素,乳糖醛酸,B.半合成红霉素衍生物,罗红霉素,C-9位肟羟基取代生物利用度提高，抗菌活性强，毒性较低，组织分布广，特别在肺组织浓度高，适于儿科使用,克拉霉素、氟红霉素酸稳定性增加，血药浓度高，活性强，毒性小，对需氧菌、厌氧菌、支原体和衣原体等都有良好作用,克拉霉素,第
32、一个环内含氮的15元环的红霉素衍生物碱性强，对G-阴性杆菌具有较强活性，独特的药代动力学特性，组织浓度高，半衰期长,阿奇霉素,泰利霉素-酮内酯类,C-3位为酮羰基，在C-11，C-12 成环状的氨基甲酸酯,第三代大环内酯类，对耐青霉素和耐大环内酯类菌株有很好活性，对酸稳定。C-3位克拉定糖是引起细菌对大环内酯类耐药的原因之一将C-3位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基，有微弱的活性，但无诱导耐药性，发现酮内酯。,5.螺旋霉素 Spiramycin,6.麦迪霉素:,作用机制,与敏感细菌的50S核蛋白体亚基可逆性的结合，而抑制细菌蛋白质合成,临床应用和不良反应,对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强
33、的作用与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性但对同类药物仍可产生耐药性毒性较低，无严重不良反应。口服大剂量或静注可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻。,5.氯霉素类抗生素Chloramphenicol Antibiotics,氯霉素类抗生素：氯霉素 甲砜霉素,氯霉素(Chloramphenicol):,D-苏式-(-)-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺,理化性质,性状：白色或微黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦溶解性：甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶,旋光性：两个手性碳，有四个旋光异构体，1R，2R(-)或D-(-)苏阿糖型有抗菌活性。在无水乙醇中呈右旋性，在乙酸乙酯中呈左旋性.临床使用的合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。,稳定性：1.本品性质稳定，能耐热，在干燥状态下保持抗菌活性5年以上，水溶液可冷藏几个月，煮沸5小时对抗菌活性亦无影响
