1、食管癌术前新辅助治疗,李宝生2015-06-26,OUTLINE,新辅助放疗新辅助化疗新辅助放化疗需要关注的问题,OUTLINE,新辅助放疗新辅助化疗新辅助放化疗需要关注的问题,Pre-Op RT Prolongs OS in Operable EC:A Randomized,Multicenter Study of Pre-Op RT&CT,111例术前放疗35Gy/周术前放疗组年生存率明显高于单纯手术组World J.Surg.16,1104-1110,1992,食管癌术前放疗前瞻性临床研究,DT40 G y/20 次/4 周,间隔24周进行手术汪楣等.中华放射肿瘤学杂志,2001,10(
2、3):168-172,手术切除率和降期,术前放疗组（%）单一手术组（%）p 手术切除率 90.3 85.7 0.0857 术后LN（-）77.8 59.2 0.000 LN（+）22.2 40.8术后分期 11.8 0.4 0.000 a 46.2 26.9 b 11.3 4.9 30.3 66.8 0.5 0.9,结论：术前放射治疗起到 降期的作用,生存率,生存率 术前放疗组 单一手术组 P 1年 72.0 64.2 0.042 3年 47.6 40.0 5年 42.8 33.1,结 论,提高了手术切除率缩小肿瘤、降低术后病理淋巴结转移率降低局部及区域复发率治疗反应与生存正相关R+S组生存优
3、于S组,牛津大学荟萃分析(5个研究),Int J RadiatOncol Biol Phys,1998,41(3):579-583.,结 果,术前放疗组:2ys、5ys分别为 34%和 18%手术组:30%和 15%分别改善了 4%和 3%术前放射治疗是有益的,术前放疗组的死亡危险率下降 11%,差异无统计学意义。提出增加研究组病例数至 2000 例,可能会有统计学意义。,Preoperative RT and S vs S alone(6 RMT),BMC Medicine 2004,Preoperative radiotherapy does not improve survivalcom
4、pared with surgery alone.,剂量 放疗效应(%)5年生存率（Gy）轻度 中度 重度(%)1029 59.6(31/52)28.8(15/52)11.5(6/52)21(20/95)3039 28.6(18/32)42.8(27/63)28.6(18/63)25(20/80)4049 22.1(53/240)37.5(90/240)40.8(97/240)29.7(82/276)50 7.7(3/39)35.9(14/39)56.4(22/39)28.6(14/49),术前放疗剂量与放疗反应程度,5年生存 反应程度 例数%P 重度 12/24-51/97 50-52.6
5、0.001 中度 10/32-22/90 31-24.4 轻度 4/12-8/53 33-15.1,放疗效应程度与5年生存,提高手术切除率降低局部复发率不增加手术死亡率 不增加术后吻合口瘘的发生率 是否能提高远期生存率？需要高质量的 多中心随机对照试验进一步验证,术前放疗总结,选择适合的病例(重度反应)优化术前放射野 改进照射方法 确定合理放疗剂量 严格QA/QC控制,OUTLINE,新辅助放疗新辅助化疗新辅助放化疗需要关注的问题,RTOG 8911入组443例患者,分为新辅助化疗和单纯手术，其中鳞癌约占47，结果:3年生存率均为39。,新辅助化疗,图1 新辅助化疗并没有提高OS,图2 R0切
6、除患者生存时间明显延长,Boonstra等入组169例食管鳞癌，新辅助化疗方案为EP，结果:新辅助化疗提高了生存率(2年、5年生存率分别为42、30和26、17)和DFS（HR=0.72,P=0.02）。,新辅助化疗,图A 新辅助化疗与单纯手术OS对比,图B 新辅助化疗与单纯手术DFS对比,Boonstra J J,Kok T C,Wijnhoven B P L,et al.Chemotherapy followed by surgery versus surgery alone in patients with resectable oesophageal squamous cell car
7、cinoma:long-term results of a randomized controlled trialJ.BMC cancer,2011,11(1):181.,法国FNCLCC和FFCD:224例可切除胃食管腺癌，结果:新辅助化疗可明显提高OS(5年:38%vs24%)和DFS(5年:34%v 19%),新辅助化疗,图A 新辅助化疗与单纯手术OS对比,图B 新辅助化疗与单纯手术DFS对比,Ychou M,Boige V,Pignon J P,et al.Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resect
8、able gastroesophageal adenocarcinoma:an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trialJ.Journal of Clinical Oncology,2011,29(13):1715-1721.,材料与方法：新辅助化疗 vs 手术（9项，n=1981）新辅助放化疗 vs 手术（12项，n=1854）新辅助放化疗 vs 新辅助化疗（2项，n=194）评价指标：2年生存率,术前化疗显著改善了患者生存,Lancet Oncol.2011 Jul;12(7):681-92.Epub 2011 Jun 16.,生存获益主要来自
9、腺癌而非鳞癌,Lancet Oncol.2011 Jul;12(7):681-92.Epub 2011 Jun 16.,新辅助化疗能为患者带来生存获益，尤其对食管腺癌的作用明显。无论食管鳞癌还是食管腺癌，对化疗有效的患者生存率明显改善。如何筛选出受益的患者，以及如何提高未受益患者的生存率仍需进一步研究。,新辅助化疗小结,OUTLINE,新辅助放疗新辅助化疗新辅助放化疗需要关注的问题,2003-Am J Surg：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低局部复发率，提高R0切除率；治疗相关死亡率无显著性差异,2003-Ann Surg Oncol:新辅助放化疗不提高2年总生存率，且增加治疗相关死亡率3
10、.4%,2004-GUT：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低肿瘤分期，但增加术后死亡率,2005-Surgery:新辅助放化疗对提高总生存无统计学意义,2007 Lancet Oncology meta分析：较2005年Surgery增加4个随机临床研究2006年CALGB研究对最终结果影响较大,2011 Lancet Oncology meta分析：较2007年Lancet Oncology增加3个随机临床研究新辅助治疗增加生存获益的证据力度更强、更清晰,2011 Lancet Oncology meta分析：鳞癌和腺癌均可从新辅助治疗中获益,材料与方法:33个随机研究，包括6710例局部晚
11、期食管癌患者，对比食管癌 术前放化疗、术前化疗、术前放疗的疗效分析。结果：N-CRT较N-CT改善食管癌的生存率，但无统计学差异；N-CRT显著优于N-CT方案及N-RT方案；N-CRT极有可能是食管癌的最佳治疗模式；对于术后围手术期并发症各治疗方案间无明显差异。结论:相对于N-CT及N-RT，N-CRT方案是治疗局部可切除食管癌的最 理想模式。,A Bayesian Multiple-treatment meta-analysis of neoadjuvant treatment for local Advanced resectable esophageal cancer,ASCO 201
12、4,对于可切除食管癌患者，术前加用放疗和(或)化疗可达到更高的R0切除率，从而获得更好的生存。NCCN指南:对于临床分期为T1bN+或T2T4a的非颈段食管癌患者，推荐进行新辅助治疗。,OUTLINE,新辅助放疗新辅助化疗新辅助放化疗需要关注的问题,治疗前分期的不确定性放疗剂量、分割不一致化疗方案差异较大放化疗有效与否的筛选早期或cT4患者是否获益?放化疗达CR者,后续治疗?新辅助 VS 根治性同步放化?生物靶向治疗是否获益?,食管癌术前分期的准确评估,食管癌术前分期的准确评估,结合肿瘤外侵范围和淋巴结转移状态临床分期 术前I期预测准确性 68%期为70%而预测 A B 准确性均50%总分期准
13、确性56%,新辅助放疗剂量分割,不同放疗剂量随机对照研究,FFCD 9102：444例，T3-4N0-1M0Group A：常规分割放疗46Gy/23F,4.5周（P-RT）Group B：总剂量30Gy（等效生物剂量32.5Gy），15Gy/5F 1周，间隔2周重复（SC-RT）,Bedenne L.JCO,2007,25:1160-1168,P-RT vs SC-RT临床缓解率：67%vs 68%，P=0.09pCR：27%vs 23%肉眼残留率：27%vs 50%，P=0.026；镜下残留率：40%vs 25%2年局部无复发生存：76.7%vs 56.8%，P=0.0022年总生存：37
14、.1%vs 30.5%，P=0.25结论 降低术前放疗剂量降低食管术后局部控制率,不同放疗剂量随机对照结果,食管癌指南推荐的全身治疗,筛选方法？,功能显像18F-FDG-PET生物学标记物lncRNAmiRNA,功能显像,77.8%,24.2%,Ann Surg 2006,pCRmicro：显微镜下肿瘤残留10%,77.8%,24.2%,Ann Surg 2006,P=0.005,18F-FDG-PET或可用于预测肿瘤对于放化疗的反应,Kaplan-Meier survival analysis of association between lncRNA LOC285194 expressio
15、n level and(A)DFS and(B)OS of 142 ESCC patients treated with CRT,Tong，J Transl Med.2014,miR-21与食管癌预后,异质性：I2=36.9%,P=0.134 采用固定效应模型合并合并HR(High/Low)=1.52(95%CI:1.17-1.98,P=0.002),miR-21高表达的食管癌患者预后较差,8个研究入选558例患者包括鳞癌与腺癌,Fu C,Dong W,Li BS,et al.(2014)The expression of miR-21 and miR-375 predict prognosi
16、s of esophageal cancer.Biochem Biophys Res Commun 2014 Apr 18;446(4):1197-203.,miR-375与食管癌预后,miR-375低表达的食管癌患者预后较差,异质性：I2=0%,P=0.547。采用固定效应模型合并合并HR(High/Low)=0.53(95%CI:0.39-0.73,P 0.001),5个研究入选238例患者包括鳞癌与腺癌,Fu C,Dong W,Li BS,et al.(2014)The expression of miR-21 and miR-375 predict prognosis of esoph
17、ageal cancer.Biochem Biophys Res Commun 2014 Apr 18;446(4):1197-203.,195例期、期食管癌患者入组鳞状细胞癌：约70放疗方案:RT 45Gy/25f/5w化疗方案：5-FU+DDP2周期中位随访:93.6个月,早期食管癌新辅助放化疗?-FFCD9901,Mariette C,Dahan L,Mornex F,et al.Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for stage I and II esophageal cancer:final ana
18、lysis of randomized controlled phase III trial FFCD 9901J.Journal of Clinical Oncology,2014,32(23):2416-2422.,早期食管癌新辅助放化疗?,FFCD9901单纯手术组与新辅助放化疗组OS对比,提示:早期食管癌患者，由于其有较高的R0切除率，加用新辅助放化疗并未能提高生存率，反而有较高的术后死亡风险。,新辅助vs手术：术后死亡率分别为11.1和3.4(P=0.049),cT4患者新辅助放化疗,cT4患者放化疗后切除率：58-78%,J Surg Oncol 2005,90:209；J Sur
19、g Oncol 2007,95:261；Cancer Sci,2007,98:937,cT4患者放化疗后20-40%患者仍无法手术，术前放化疗须根据肿瘤侵犯部位及患者一般情况慎重选择,放化疗 vs.放化疗+手术德国研究,Stahl M.JCO,2005,23:2310-2317,病例资料,Stahl M.JCO,2005,23:2310-2317,亚组分析,Stahl M.JCO,2005,23:2310-2317,结果/结论,诱导放化疗后病灶缓解与否，是唯一的独立预测生存的因子(P=0.0001)治疗组别不是独立预测生存的因子(P0.05)应根据肿瘤对诱导放化疗的反应，选择个体化的根治性治疗
20、策略,Stahl M.JCO,2005,23:2310-2317,需要设计严谨的临床试验加以验证,Bedenne L.JCO,2007,25:1160-1168,444例T3-4N0-1M0胸段食管鳞癌/腺癌,46Gy/23次/4.6周 5-FU 0.8g/m2,d1-5,22-26DDP 75mg/m2,d2,23,115例放化疗无效70例因故退出,259例放化疗有效,手术组129例,放化疗组130例PFx3+20Gy/10次,FFCD 9102-治疗流程,总生存（intent to treat),Bedenne L.JCO,2007,25:1160-1168,FFCD 9102-研究结论,
21、对于局部晚期胸段食管癌，尤其是鳞癌，在放化疗达到缓解后进行手术，与继续完成放化疗相比，没有治疗获益准确判定肿瘤对诱导放化疗的反应是进行后续治疗选择的关键,Bedenne L.JCO,2007,25:1160-1168,新辅助 VS 根治性同步放化?,Cancer Treatment Reviews 2012 38 599-604,六项前瞻性研究共929例病人,JCO 2005;23:2310-7；J Clin Oncol 2007;25:1160-8JCO 2005;23(16S):4018.abstract;JCO 2008;26(20S):4530.abstractJGastrointes
22、tSurg 2005;9 794-802 ChinJOncol 2006;28:784-7JCO 2006;24(18S):4013.abstract；JClinOncol 2007;25(18S):4530.abstract.,结论：化放同步治疗安全，疗效不差于手术为基础多学科综合治疗，是食管癌治疗另一选择，特别是适合于含有夹杂病的食管癌鳞癌患者。,目的:比较手术参与（单纯手术、新辅助化疗、新辅助放化疗）与根治性CRT治疗的疗效结果：727 个病人，回归调整偏移后 521例纳入分析(手术：277，dCRT：244)，局部和远处复发率手术组分别为 101%和 220%，dCRT：262%和11
23、9%(P0001).中位OS、2年、5年生存率手术组/dCRT：分别为 27个月/28个月,538%/542%和 310%/319%(P=0918).结论:无差异,Propensity score analysis of EC treated with surgery or definitive CRT,Karran A，Br J Surg.2014,新辅助放化疗+/-靶向药物,组 别 pCR(%)降期(%)稳定(%)升级(%)放化疗（1）29.5 84.1 4.55 11.4 放化疗（2）27.0 83.8 12.2 4.1 放化疗+靶向 40.0 86.7 13.3 0.00,Courtesy by Wang JH,路漫漫兮，我们仍需不断努力！,Thanks for Your Attention,
